Бонвива

Бонвива – препарат, относящийся к группе ингибиторов костной резорбции, применяемый при остеопорозе у женщин в период постменопаузы.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Бонвивы:

• Таблетки, покрытые оболочкой: овальные, слегка двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, на одной стороне — гравировка «I T», на другой — «L 3» (в блистерах по 14 шт., в пачке картонной 2 блистера);
• Таблетки, покрытые оболочкой/пленочной оболочкой:  продолговатые, белого или почти белого цвета, на одной стороне — гравировка «BNVA», на другой — «150» (в блистерах по 1 или 3 шт., в пачке картонной 1 блистер);
• Раствор для внутривенного введения: прозрачная бесцветная жидкость (по 3 мл в шприц-тюбиках в комплекте с иглой, в картонной пачке 3 комплекта).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Бонвивы.

Действующим веществом является ибандроновая кислота:

• Таблетки, покрытые оболочкой, – 2,5 мг;
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, – 150 мг;
• Раствор для внутривенного введения – 3 мг

Таблетки в качестве вспомогательных компонентов содержат:

• Лактозы моногидрат;
• Кросповидон;
• Повидон К-25;
• Кремния диоксид коллоидный (безводный);
• Микрокристаллическую целлюлозу;
• Стеариновую кислоту.

В состав оболочки таблеток входят:

• Макрогол 6000;
• Смесь для нанесения оболочки (титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, тальк);
• Допускается использование готовой смеси Opadry 00A28646.

Вспомогательными веществами раствора Бонвива являются:

• Кислота уксусная ледяная;
• Натрия ацетата тригидрат;
• Хлорид натрия;
• Вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Бонвивы – ибандроновая кислота является высокоактивным азотсодержащим бисфосфонатом, ингибитором костной резорбции и активности остеокластов. Препарат in vivo предотвращает костную деструкцию вследствие опухолей и экстрактов опухолей, ретиноидов, а также блокады функции половых желез.

Торможение эндогенной резорбции у молодых (быстрорастущих) крыс проявляется более высокой костной массой, чем у интактных животных.

Бонвива не нарушает минерализацию костей даже при применении в дозах, в 5000 раз и более превышающих используемые для лечения остеопороза. Не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Избирательное действие ибандроновой кислоты на костную ткань объясняется ее высоким сродством к гидроксиапатиту, который составляет минеральный матрикс кости.

Препарат дозозависимо препятствует костной резорбции, не оказывая прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в период менопаузы Бонвива уменьшает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня, свойственного репродуктивному возрасту, вследствие чего отмечается общее прогрессирование увеличения костной массы, снижение показателей расщепления костного коллагена в сыворотке крови и моче, уменьшение частоты переломов и увеличение минеральной плотности костей (МПК).

Благодаря высокой активности и терапевтическому диапазону ибандроновую кислоту можно применять в различных дозах, а также назначать в течение длительного периода с перерывами (интермиттирующая терапия) и в сравнительно низких дозах.

Эффективность покрытых оболочкой таблеток по 2,5 мг

При постоянном и интермиттирующем (один перерыв продолжительностью 9–10 недель в квартал) длительном применении Бонвивы у женщин в менопаузе отмечается дозозависимое торможение кострой резорбции, включая увеличение МПК, уменьшение показателей расщепления костного коллагена в моче и сыворотке, снижение частоты переломов.

После отмены терапии скорость костной резорбции возвращается к исходному показателю, который наблюдался при постменопаузальном остеопорозе до начала приема Бонвивы.

Согласно данным гистологического анализа образцов костной ткани, полученных у женщин в менопаузе через 2 и 3 года лечения, костная ткань обладает нормальными характеристиками, признаки нарушения минерализации отсутствуют.

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MF4411 Бонвиву по 2,5 мг принимали ежедневно в течение 3 лет. В результате установлено статистически достоверное снижение на 62% частоты морфометрически и рентгенографически подтвержденных переломов тел позвонков, на 49% – клинически подтвержденных переломов тел позвонков. Снижение потери костной массы при этом сопровождается менее выраженным уменьшением роста у женщин в менопаузе по сравнению с группой плацебо. Профилактика переломов сохранялась во время всего периода исследования, признаки снижения эффекта со временем отмечены не были.

Также подтверждено уменьшение на 69% относительного риска возникновения невертебральных переломов у пациенток из группы повышенного риска (Т коэффициент МПК для шейки бедра менее -3 SD). Эти результаты согласуются с данными клинических исследований применения других бисфосфонатов.

Ежедневный прием Бонвивы в течение 3 лет способствует увеличению МПК поясничных позвонков на 6,5% по сравнению с исходным уровнем.

Эффективность покрытых оболочкой таблеток по 150 мг и раствора для внутривенного (в/в) введения

При приеме таблеток Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц в течение одного года увеличивается средняя МПК поясничных позвонков, шейки бедра, бедра и вертела соответственно на 4,9; 2,2; 3,1 и 4,6%. При в/в введении раствора Бонвива в дозе 4 мг один раз в 3 месяца в течение одного года увеличивается средняя МПК шейки бедра, бедра и вертела соответственно на 2,3; 2,4 и 3,8%.

Вне зависимости от продолжительности менопаузы и степени исходной потери костной массы, Бонвива достоверно способствует более выраженному изменению МПК, чем плацебо. Эффект терапии в течение года (т. е. увеличение МПК) наблюдается у 83,9% пациенток, получающих таблетки по 150 мг, и у 92,1% пациенток, которым препарат вводят в/в.

Биохимические маркеры костной резорбции

• Покрытые оболочкой таблетки по 2,5 мг: отмечается снижение биохимических маркеров костной резорбции [концентрации С-концевого пептида проколлагена I типа в моче (CTX) и остеокальцина в сыворотке крови] до уровня, соответствующего репродуктивному возрасту. Максимальные показатели снижения наблюдаются через 3–6 месяцев приема Бонвивы. Уже через месяц после начала приема препарата по 2,5 мг ежедневно и по 20 мг в интермиттирующем режиме достигается клинически значимое снижение биохимических маркеров костной резорбции соответственно на 50% и 78%, при этом определенные результаты отмечаются уже спустя неделю терапии. В соответствии с данными исследования MF4499, при ежедневном приеме Бонвивы по 2,5 мг с целью профилактики постменопаузального остеопороза средняя МПК поясничных позвонков увеличивается на 1,9% по сравнению с исходным уровнем. Эффект терапии (т. е. увеличение МПК по сравнению с исходным уровнем) наблюдается у 70% пациенток;
• Покрытые оболочкой таблетки по 150 мг и раствор для в/в введения: уже через 24 ч после первого перорального приема Бонвивы в дозе 150 мг отмечается уменьшение сывороточной концентрации CTX на 28%, максимальный показатель наблюдается через 6 дней и составляет 68%. После 3-го и 4-го приемов Бонвивы максимальное снижение сывороточной концентрации CTX отмечается через 6 суток и составляет 74%. Спустя 28 дней после приема 4-й дозы уровень понижения супрессии биохимических маркеров костной резорбции может достигать 56%. Клинически значимое уменьшение сывороточного CTX получено через 3, 6 и 12 месяцев лечения. Спустя год приема таблеток в дозе 150 мг снижение этого показателя по сравнению с исходным значением составляет 76%, через год в/в введения препарата в дозе 3 мг – 58,6%. Уменьшение CTX более чем на 50% отмечено у 83,5% женщин, которые принимали таблетки по 150 мг один раз в 28 дней.

Фармакокинетика

Прямая зависимость эффекта от концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови не выявлена. Плазменный уровень вещества дозозависимо увеличивается при повышении дозы раствора для в/в введения от 0,5 мг до 6 мг. Схожая эффективность Бонвивы подтверждена при ежедневном и интермиттирующем применении при условии, что общая доза, введенная за весь период лечения, будет одинаковой.

После приема внутрь ибандроновая кислота быстро абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Плазменная концентрация дозозависимо повышается при увеличении дозы. Максимальный уровень вещества в крови отмечается в течение 0,5–2 ч после приема Бонвивы натощак. Абсолютная биологическая доступность составляет 0,6%. В случае одновременного приема пищи или употребления напитков (за исключением чистой воды) нарушается всасывание и на 90% снижается биодоступность. При приеме препарата за 1 ч до еды не отмечается значимого уменьшения биодоступности. Прием пищи/жидкости меньше чем через 60 минут после приема Бонвивы снижает биодоступность ибандроновой кислоты и, как следствие, вызываемое ею увеличение МПК.

Попадая в системный кровоток, ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Примерно 40–50% циркулирующего в крови препарата хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней.

Связь с белками плазмы: при приеме внутрь – 85%, при в/в введении – 85–87%. Кажущийся конечный объем распределения составляет 90 л.

Нет данных, подтверждающих, что ибандроновая кислота подвергается метаболизму. Бонвива не ингибирует ферменты системы цитохрома P450 (1A2, 2C9, 2D6, 2C19, 2A6, 2E1, 3A4).

40–50% дозы, которая попала в системный кровоток после перорального или в/в применения препарата, связывается в костях, оставшаяся часть в неизмененном виде выводится почками. Часть препарата, которая не абсорбировалась в кровоток, выводится в неизмененном виде с калом.

Терминальный период полувыведения после приема таблеток 2,5 мг – 10–60 ч, приема таблеток 150 мг и введения раствора – 10–72 ч. Плазменная концентрация препарата быстро снижается и составляет не более 10% от максимальной через 3 ч после введения раствора Бонвива и 8 ч после приема таблеток.

Общий клиренс ибандроновой кислоты составляет 84–160 мл/мин. Почечный клиренс зависит от клиренса креатинина (КК) и составляет 50–60% общего клиренса. Разница между общим и почечным клиренсом отображает захват вещества в костной ткани.

Особые группы пациентов:

• Пол: у женщин и мужчин нет существенных отличий в фармакокинетических параметрах ибандроновой кислоты;
• Возраст: данные о применении Бонвивы у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Пожилой возраст не влияет на изученные фармакокинетические параметры ибандроновой кислоты, однако следует учитывать возможное возрастное снижение функции почек;
• Расовая принадлежность: не было выявлено клинически значимых различий распределения препарата у пациентов азиатской и южно-европейской рас. Относительно лиц негроидной расы данных недостаточно;
• Больные с нарушением функции почек: почечный клиренс препарата линейно зависит от КК. При легкой и средней степени нарушения почечной функции (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы Бонвивы не требуется. При тяжелых заболеваниях почек снижаются общий, почечный и внепочечный клиренсы ибандроновой кислоты, увеличивается ее концентрация в плазме крови. Тем не менее переносимость препарата не ухудшается;
• Больные с нарушением функции печени: ибандроновая кислота не метаболизируется и выводится через почки, поэтому печень не играет значимой роли в клиренсе препарата, соответственно коррекция дозы Бонвивы не требуется.

Показания к применению

Препарат Бонвива назначается при постменопаузальном остеопорозе с целью предупреждения переломов.

Противопоказания

Для всех лекарственных форм Бонвивы:

• Гипокальциемия;
• Повышенная чувствительность пациента к компонентам препарата.

Для раствора и таблеток по 2,5 мг:

• Период беременности и лактации.

Дополнительно для раствора:

• Тяжелые нарушения функции почек.

Дополнительно для таблеток по 2,5 мг:

• Возраст менее 18 лет.

Таблетки по 2,5 мг и 150 мг при тяжелых нарушениях функции почек следует принимать с осторожностью.

Бонвива, инструкция по применению: способ и дозировка

Принимать таблетки Бонвива рекомендуется, не нарушая целостности (рассасывание и разжевывание таблетки может привести к развитию язв пищевода) и запивая 200-250 мл чистой воды (нельзя использовать минеральную воду, содержащую большое количество кальция), в положении стоя или сидя. В течение 1 часа после приема таблетки не следует ложиться.

Применение таблеток Бонвива 2,5 мг

1 таблетку следует принимать 1 раз в сутки за час до первого приема пищи, других лекарственных средств и пищевых добавок, жидкости (кроме воды).

Применение таблеток Бонвива 150 мг

1 таблетку 1 раз в месяц за час до первого приема пищи, других лекарственных средств или пищевых добавок, жидкости (кроме воды). Прием Бонвивы желательно осуществлять в один и тот же день каждого месяца.

В случае пропуска плановой дозы препарата:

• Если до планового приема остается более 7 дней, необходимо принять 1 таблетку Бонвива, а затем принимать препарат в соответствии с установленным графиком;
• Если до планового приема остается менее 7 дней, рекомендуется ждать до установленной даты и продолжать терапию в соответствии с графиком;
• Не рекомендуется принимать более 1 таблетки в неделю.

Применение препарата в форме раствора

Раствор Бонвива предназначен только для внутривенного введения.

Препарат может вводиться только специалистом. Необходимо избегать попадания лекарства в окружающие ткани и его внутриартериального введения.

Не применять раствор изменивший окраску или содержащий примеси.

Шприц-тюбик может использоваться только 1 раз. Для введения лекарства следует применять входящие в комплект иглы.

3 мг раствора Бонвива вводится внутривенно болюсно (в течение 15-30 секунд) 1 раз в 3 месяца.

В процессе терапии пациентке рекомендуется дополнительно принимать витамин D и кальций.

Если очередная инъекция Бонвивы была пропущена, следует провести инъекцию при первой возможности. Далее препарат вводится по истечению 3 месяцев с последней инъекции.

Не следует назначать препарат чаще 1 раза в 3 месяца.

Побочные действия

Для всех лекарственных форм Бонвивы:

• Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия;
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, диспепсия, гастрит;
• Со стороны нервной системы: головокружения и головные боли;
• Со стороны кожи и ее придатков: сыпь;
• Организм в целом: гриппоподобный синдром;
• Реакции гиперчувствительности: крапивница, ангионевротический отек.

Очень редко применение препарата может вызывать остеонекроз челюсти.

Для таблеток по 2,5 и 150 мг:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: стриктура или язва пищевода, эзофагит, дуоденит.

Дополнительно для таблеток по 2,5 мг:

• Организм в целом: боли в спине, слабость;
• Лабораторные показатели: снижение активности щелочной фосфатазы.

Дополнительно для таблеток по 150 мг:

• Со стороны костно-мышечной системы: мышечный спазм, мышечная скованность;
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, метеоризм, тошнота и рвота, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Дополнительно для раствора:

• Со стороны психической сферы и нервной системы: депрессия, бессонница;
• Со стороны костно-мышечной системы: остеоартрит, боли в костях и конечностях;
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроэнтерит, запор;
• Организм в целом: реакции в месте введения, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевыводящего тракта, цистит, увеит, тромбофлебит, флебит, гиперхолестеринемия, склерит, артериальная гипертензия.

Передозировка

Покрытые оболочкой таблетки

Симптомы: изжога, диспепсия, гастрит, эзофагит, язва, гипофосфатемия, гипокальциемия.

Информация о специфическом лечении отсутствует. Не рекомендуется вызывать рвоту, что обусловлено риском раздражения пищевода. Пациенту следует оставаться в вертикальном положении (стоя). Для связывания ибандроновой кислоты принимают молоко или антацидные средства.

Раствор для в/в введения

Симптомы: гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия.

Информация о специфическом лечении отсутствует. Клинически значимые нарушения электролитного баланса можно откорректировать внутривенным введением глюконата кальция, калия/натрия фосфата или сульфата магния.

Особые указания

При назначении Бонвивы в форме таблеток по 2,5 мг в профилактических целях большое значение имеет анализ факторов риска развития постменопаузального остеопороза и переломов, к которым относятся:

• Перенесенные переломы костей;
• Активный метаболизм костной ткани;
• Низкая минеральная плотность кости;
• Принадлежность пациентки к южно-европейской и азиатской расе;
• Наследственный анамнез;
• Ранняя менопауза;
• Хрупкое телосложение;
• Курение.

Остеопороз может быть диагностирован при:

• Выявлении низкой минеральной плотности кости;
• Наличие остеопорозного перелома (в том числе в анамнезе).

Перед терапией препаратом Бонвива рекомендуется скорригировать нарушения метаболизма костной ткани (включая гипокальциемию) и электролитного баланса. Пациенткам необходимо принимать витамин D и кальций, если с пищей этих веществ поступает недостаточно, рекомендуется дополнительный их прием в виде пищевых добавок.

При приеме внутрь побочные действия Бонвивы выражены слабо или умеренно. Преходящий гриппоподобный синдром может проявиться после приема первой дозы и проходит самостоятельно, коррекции терапии не требуется.
Рекомендуется соблюдать условия приема таблеток Бонвива (необходимо находиться в положении стоя или сидя в течение часа после приема), так как применение пероральных бисфосфонатов может сопровождаться эзофагитом, образованием язв желудка и пищевода, нарушением глотания.

При появлении признаков поражения пищевода (боль при глотании, нарушение глотания, изжога, болевые ощущения за грудиной) необходимо прекратить приема препарата и немедленно обратиться к врачу.

Перед каждой инъекцией Бонвивы необходимо определять кератин сыворотки крови.

При назначении бисфосфонатов может проявляться остеонекроз челюсти, к основным факторам развития которого относятся:

• Наличие онкозаболеваний;
• Сопутствующая терапия (лучевая терапия, химиотерапия, кортикостероиды);
• Другие нарушения (коагулопатия, инфекция, заболевания десен, анемия).

Большинство случаев развития остеонекроза челюсти отмечено при внутривенном введении бисфосфонатов, но отдельные случаи зафиксированы и при приеме препаратов внутрь.

Проявления остеонекроза челюсти могут усиливаться при хирургическом стоматологическом вмешательстве на фоне приема бисфосфонатов.

Решение о необходимости терапии должно приниматься индивидуально для каждого пациента после адекватного соотнесения возможной пользы и потенциального риска.

Применение при беременности и лактации

При проведении доклинических исследований не были выявлены признаки прямого тератогенного и эмбриотоксического действия. В экспериментах на крысах при применении доз, превышающих рекомендуемые для человека минимум в 35 раз, не обнаружено негативное влияние на развитие потомства. Отрицательные эффекты ибандроновой кислоты в исследованиях репродуктивной токсичности у животных сопоставимы с таковыми у других бисфосфонатов: уменьшение количества эмбрионов, увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента), нарушение процесса родов. Опыт клинического применения Бонвивы у людей во время беременности отсутствует.

В исследованиях на животных установлено, что ибандроновая кислота проникает в грудное молоко. Через 24 ч после приема препарата концентрация вещества в плазме крови и молоке одинакова и составляет 5% от максимального уровня. Выводится ли препарат с грудным молоком у женщин, неизвестно.

Применение в детском возрасте

Бонвива не предназначена к применению в детском возрасте, поскольку используется только для лечения постменопаузального остеопороза.

При нарушениях функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек раствор для в/в введения назначать противопоказано, таблетки Бонвива следует применять с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Коррекция дозы Бонвивы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

В пожилом возрасте нет необходимости уменьшать дозу препарата. Однако следует учитывать вероятность возрастного снижения функции почек, что требует коррекции режима дозирования.

Лекарственное взаимодействие

Основные фармакологические свойства ибандроновой кислоты, определяющие ее взаимодействие с другими лекарственными средствами/веществами:

1. Не оказывает влияния на активность основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).
2. Применяемая в терапевтических концентрациях слабо связывается с белками плазмы, поэтому потенциальная возможность вытеснения других лекарственных средств из участков связывания с белками незначительна.
3. Экскретируется только почками, не метаболизируется, вероятно использует путь выведения, не включающий какие-либо транспортные системы, задействованные в выведении других препаратов.

Возможное лекарственное взаимодействие при приеме таблеток Бонвива:

• Вещества и продукты, содержащие кальций, а также другие поливалентные катионы (магний, алюминий, железо), включая молоко и твердую пищу: способны нарушать абсорбцию Бонвивы, поэтому их следует употреблять не ранее чем спустя час после приема таблеток;
• Бисфосфонаты и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): могут негативно влиять на желудочно-кишечный тракт, вызывая раздражение его слизистой оболочки. Требуется соблюдение особой осторожности при их совместном применении с препаратом Бонвива. Частота побочных реакций со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или НПВС с ибандроновой кислотой в течение одного года была одинаковой;
• Ранитидин (при в/в введении): на 20% повышает биодоступность ибандроновой кислоты;
• Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, другие препараты, увеличивающие рН в желудке: при одновременном применении с Бонвивой коррекции ее дозы не требуется.

Раствор для в/в введения Бонвива несовместим с растворами, содержащими кальций, и другими растворами для в/в введения.

Аналоги

Аналогами Бонвивы являются Бондронат, Виванат Ромфарм, Ибандроновая кислота Сандоз, Остеогенон, Осталон, Теванат, Фороза, Альфа Д3-Тева, Акласта, Остеохин, Вепрена, Остеохин, Бивалос, Форстео, Актонель, Пролиа, Резокластин ФС и др.

Сроки и условия хранения

Срок годности – 2 года. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Бонвиве

Отзывы о Бонвиве преимущественно положительные. Пациентки отмечают значительное улучшение течения остеопороза на фоне применения препарата. В качестве наиболее удобной лекарственной формы выделяют таблетки по 150 мг, поскольку их нужно принимать 1 раз в месяц. Недостатком считают высокую стоимость.

Цена на Бонвиву в аптеках

Примерные цены на Бонвиву: 1 таблетка, покрытая оболочкой, 150 мг – 1461–1800 руб., 1 шприц-тюбик с раствором для в/в введения 3 мл – 4973–5529 руб.