Китруда

Китруда – иммуноонкологический противоопухолевый препарат; гуманизированное моноклональное антитело.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – концентрат для приготовления раствора для инфузий, бесцветный или бледно-желтого цвета, прозрачный/опалесцирующий (по 4 мл во флаконе бесцветного стекла, 1 флакон в поддоне, в пачке картонной 1 флакон или 1 поддон с флаконом и инструкция по применению Китруды).

Состав 1 мл концентрата:

• активное вещество: пембролизумаб – 25 мг;
• дополнительные компоненты: полисорбат 80, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, L-гистидин, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пембролизумаб является гуманизированным моноклональным антителом, селективно блокирующим взаимодействие между мембранным белком надсемейства иммуноглобулинов (Ig) PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Он относится к Ig изотипа IgG4k с молекулярной массой ≈ 149 кДа.

Механизм действия пембролизумаба основан на высокой аффинности к PD-1 рецептору, ограничивающему в периферических тканях активность Т-лимфоцитов. Сигнальный путь PD-1 может использоваться раковыми клетками для подавления Т-клеточного иммунного надзора. При ингибировании PD-1 рецептора происходит двойная блокада его сигнального пути, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на раковых или антигенпрезентирующих клетках. Блокирование взаимодействия рецептора PD-1 с его лигандами приводит к реактивации опухоль-специфичных цитотоксических T-лимфоцитов в микроокружении опухоли, вследствие чего обеспечивается реактивация противоопухолевого иммунитета.

При получении Китруды в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг 1 раз в 2–3 недели, в периферической крови больных отмечалось возрастание процентного уровня активированных CD4+ и CD8+ T-клеток, общее число циркулирующих T-лимфоцитов при этом не увеличивалось.

Фармакокинетика

Фармакокинетика действующего вещества изучалась в ходе исследований, включающих 2993 участника с различными видами злокачественных новообразований, использующих Китруду в дозировках 1–10 мг/кг каждые 2 недели, 2–10 мг/кг или 200 мг каждые 3 недели. Значимых различий фармакокинетических показателей пембролизумаба среди полученных результатов выявлено не было.

Поскольку Китруда вводится в/в, пембролизумаб полностью сразу же становится биодоступным. В результате ограниченного внесосудистого распределения в равновесном состоянии объем распределения (V_ss) пембролизумаба составляет в среднем 6 л при коэффициенте вариации (CV) – 20%; специфичным путем с белками плазмы не связывается.

Метаболическому распаду пембролизумаб подвергается неспецифичными путями, на его клиренс биотрансформация не оказывает влияние. После достижения наибольшего изменения в равновесном состоянии, клиренс вещества приблизительно на 23% ниже [среднее геометрическое 195 мл/сут (CV – 40%)] при сравнении с первой дозой [252 мл/сут (CV – 37%)], данное понижение с течением времени становится незначимым. Для конечного периода полувыведения (Т_1/2) среднее геометрическое значение – 22 дня (CV – 32%). При повторном вливании Китруды каждые 3 недели стационарная концентрация (C_ss) пембролизумаба фиксировалась к 16-й неделе, системное накопление при этом было в 2,1 раза больше. Перед получением следующей дозы концентрации пембролизумаба в плазме: максимальная – C_max и минимальная – C_min, а также величина площади под кривой «концентрация – время» в равновесном состоянии – AUC_ss, увеличивались пропорционально вводимым каждые 3 недели дозам, при условии их вхождения в диапазон 2–10 мг/кг.

Показания к применению

• меланома неоперабельная/метастатическая; меланома с поражением лимфатических узлов: после хирургического лечения в качестве адъювантной терапии;
• мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) метастатический/местнораспространенный: в случае предшествующего получения 2 или более линий терапии;
• немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): в комплексе с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины в качестве терапии 1-й линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ, если отсутствуют мутации в генах киназы анапластической лимфомы (ALK) или эпидермального фактора роста (EGFR); в комбинации с паклитакселом и карбоплатином или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом, Китруду назначают как препарат 1-й линии терапии метастатического плоскоклеточного НМРЛ; в качестве препарата монотерапии 1-й линии метастатического/местнораспространенного НМРЛ, при уровне экспрессии PD-L1 ≥ 1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, без мутаций в генах ALK или EGFR; в режиме монотерапии на фоне распространенного НМРЛ при экспрессии PD-L1 ≥ 1% опухолевыми клетками, после предшествующего лечения с препаратов платины; если имеются мутации в генах ALK или EGFR, до назначения Китруды необходимо проведение соответствующей специфической терапии;
• плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) метастатический/рецидивирующий: как средство монотерапии или в комплексе с химиотерапией, включающей 5-фторурацил (5-ФУ) и препарат платины, в качестве терапии 1-й линии; ПРГШ с усугублением заболевания во время или после завершения химиотерапии на основе препаратов платины;
• уротелиальный рак метастатический/местнораспространенный: в случае невозможности проведения химиотерапии, включающей цисплатин, при уровне экспрессии PD-L1 [комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥ 10] по данным валидированного теста, а также при невозможности проведения химиотерапии любыми препаратами платины, вне зависимости от экспрессии PD-L1; метастатическая/местнораспространенная уротелиальная карцинома: Китруду назначают в случае ранее проводимой химиотерапии с препаратами платины;
• классическая лимфома Ходжкина (КЛХ), рефрактерная форма, или с рецидивом после ≥ 3 линий предыдущей терапии – у взрослых и детей старше 2 лет;
• аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода, метастатическая или рецидивирующая местнораспространенная с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) по результатам валидированного теста (если в архивном образце опухолевой ткани желудка экспрессия PD-L1 не выявлена, для тестирования можно использовать биоптат опухоли): при прогрессировании поражения в ходе/после проведения ≥ 2 линий предшествующего лечения, включающего препараты платины и фторпиримидины, а также таргетную терапию анти-НЕR2/neu средствами;
• гепатоцеллюлярный рак (ГЦР): после осуществляемой ранее антиангиогенной терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК);
• злокачественные новообразования с микросателлитной нестабильностью высокого уровня (MSI-H), в т. ч. с нарушениями системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), при проводимой ранее терапии;
• распространенный почечно-клеточный рак (ПКР): Китруду применяют в сочетании с акситинибом, в качестве терапии 1-й линии;
• распространенный рак эндометрия (при отсутствии MSI-H/dMMR) с прогрессированием поражения после предыдущего системного лечения, если не показано хирургическое вмешательство или лучевая терапия (в сочетании с ленватинибом);
• рак шейки матки метастатический/рецидивирующий с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) по данным валидированного теста, если на фоне или после химиотерапии зарегистрировано прогрессирование заболевания.

Противопоказания

• нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени;
• нарушения почечной функции тяжелой степени;
• возраст до 18 лет (при терапии КЛХ – до 2 лет);
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому компоненту Китруды.

Китруда, инструкция по применению: способ и дозировка

Полученный из концентрата Китруда раствор вводят в/в в виде инфузии. Назначать противоопухолевую терапию и контролировать ее проведение должны опытные и квалифицированные специалисты.

При лечении уротелиального рака, НМРЛ, рака шейки матки или рака желудка Китруду назначают в режиме монотерапии пациентам, у которых при помощи набора реагентов «PD-L1 IHC 22C3 pharmDX» либо подобного, определено наличие положительной экспрессии PD-L1.

Приготовленный из концентрата раствор вливают в/в на протяжении 30 мин каждые 3 недели, взрослым в дозе 200 мг, детям с КЛХ – в дозе 2 мг/кг, но не более 200 мг.

Если показана комбинированная в/в химиотерапии, Китруда в качестве ее составляющей должна быть введена первой. При назначении комбинированного лечения необходимо ознакомиться с инструкциями по применению совместно используемых лекарственных средств.

В процессе лечения ПКР, начальную дозу применяемого в комбинации с пембролизумабом акситиниба, составляющую 5 мг, допускается повышать с интервалами ≥ 6 недель.

При терапии рака эндометрия пембролизумаб используют в сочетании с ленватинибом, принимаемым перорально 1 раз/сут по 20 мг.

Лечение препаратом Китруда продолжают до возникновения признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При терапии были зафиксированы атипичные ответы – первоначальное непродолжительное увеличение новообразования или новые очаги небольшого размера на протяжении первых нескольких месяцев курса, с уменьшением опухоли в дальнейшем. В случае появления начальных симптомов прогрессирования болезни у клинически стабильных больных рекомендуется продолжать проведение терапии до подтверждения усугубления патологии.

Адъювантное лечение меланомы осуществляют в течение 12 месяцев или до развития рецидива / недопустимой токсичности.

Рекомендации по временной либо полной отмене Китруды при развитии следующих иммуноопосредованных побочных эффектов [нежелательная реакция: степень тяжести токсичности (умеренная – 2, тяжелая – 3, жизнеугрожающая – 4) – временное прерывание лечения с последующим возобновлением при ослаблении нежелательных явлений до 0–1 степени тяжести, или отмена терапии]:

• пневмонит: 2-я степень – курс прерывают; рецидивирующая 2-я, или 3, 4-я степени – отменяют;
• колит: 2, 3-я степени – курс прерывают; рецидивирующая 3, 4-я степени – отменяют;
• нефрит: 2-я степень – курс прерывают; 3, 4-я степени – отменяют;
• эндокринопатии: 3, 4-я степени – курс прерывают, при снижении токсичности до ≤ 2-ой степени и контроле с помощью заместительной гормонотерапии, возможно возобновление лечения;
• иммуноопосредованный гепатит (не ГЦК): возрастание активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), и содержания общего билирубина (ОБ), превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) соответственно в 3–5 и 1,5–3 раза – лечение прерывают; увеличение активности ACT и АЛТ, и уровня ОБ выше ВГН соответственно в 5 раз и в 3 раза – отменяют; при метастазах в печени, а также исходном повышенном уровне ACT и АЛТ 2-й степени, в случае возрастания активности этих ферментов ≥ 50% по сравнению с начальными значениями на протяжении ≥ 1 недели – лечение отменяют;
• иммуноопосредованный гепатит, ГЦК: начальная активность ACT и АЛТ превышает ВГН менее чем в 2 раза и затем достигает уровня ВГН ≥ 5 раз; исходная активность ACT и АЛТ выше ВГН ≥ 2 раза и повышение уровня в 3 раз от начального, либо активность ACT/АЛТ > 500 Ед./л, независимо от исходного уровня; исходное содержание ОБ < 1,5 мг/дл либо ≥ 1,5 мг/дл и его последующее повышение до > 2 мг/дл и до ≥ 2 раз от исходной величины соответственно; или уровень ОБ > 3 мг/дл, независимо от начальной концентрации – временно прерывают лечение во всех случаях; нарушения ≥ 9 баллов по шкале Чайлда – Пью; уровень АЛТ превышает ВГН > 20 раз; асцит/энцефалопатия; гастроинтестинальное кровотечение, свидетельствующее о портальной гипертензии – лечение отменяют;
• кожные реакции, или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Стивенса – Джонсона (ССД): 3-я степень или подозреваемый ТЭН/ССД – терапию прерывают; 4-я степень или установленный ТЭН/ССД – отменяют;
• другие побочные реакции: 2, 3-й степени с учетом типа реакции – лечение прерывают; 3, 4-я степени миокардита, энцефалита или синдрома Гийена – Баре; 4-я или рецидивирующая 3-я степень; инфузионные реакции 3 и 4-й степени – терапию отменяют.

На фоне КЛХ у больных с гематологической токсичностью 4-й степени лечение необходимо временно отменить до ослабления токсичности.

Если во время прерывания терапии препаратом Китруда невозможно уменьшение дозы кортикостероидов (КС) (преднизона или аналогов) ≤ 10 мг/сут на протяжении 12 недель, после вливания последней дозы, либо если в этот же период токсичность, обусловленная лечением, не понижается до 0–1-й степени, необходимо отменить терапию.

При использовании Китруды в комбинации с акситинибом для лечения ПКР, в случае, когда активность АЛТ/ACT выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН < 10 раз, а уровень ОБ превышает ВГН < 2 раза, необходимо временно отменить оба препарата с возможным введением КС. После разрешения этих неблагоприятных реакций, можно возобновить комбинированное лечение с использованием акситиниба в более низких дозах. Если же в ходе терапии уровень АЛТ/ACT выше ВГН ≥ 10 раз, или превышает ВГН > 3 раза при содержании ОБ выше ВГН ≥ 2 раза – терапию отменяют.

Нет достаточных данных по эффективности и безопасности назначения препарата для терапии меланомы глаз.

Подробная информация по приготовлению раствора для инфузий из концентрата Китруда и технике его введения дана в инструкции производителя.

Побочные действия

Нежелательные реакции, отмеченные у пациентов, получавших Китруду (монотерапия – I / комбинация с химиотерапией – II / комбинация с акситинибом – III):

• инфекционные и паразитарные поражения: часто – пневмония (I, II, III);
• кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия (I, II); тромбоцитопения, нейтропения (II); часто – лимфопения (I, II); тромбоцитопения (I, III); лейкопения, фебрильная нейтропения (II); нейтропения, анемия, лейкопения (III); нечасто – эозинофилия, нейтропения, лейкопения (I); эозинофилия, лимфопения (III); редко – гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, истинная эритроцитарная аплазия (I); эозинофилия (II);
• иммунная система: часто – инфузионная реакция (I, II, III); нечасто – саркоидоз (I); частота неизвестна – отторжение трансплантата солидного органа (I);
• эндокринная система: очень часто – гипотиреоз (I, III), гипертиреоз (III); часто – гипертиреоз (I, II), гипотиреоз (II); тиреоидит, гипофизит, недостаточность функции надпочечников (III); нечасто (I, II) – гипофизит, недостаточность функции надпочечников, тиреоидит;
• обмен веществ: очень часто – снижение аппетита при всех видах терапии Китрудой (I, II, III), гипокалиемия (II); часто – гипокальциемия, гипонатриемия (I, II, III); гипокалиемия (I, III); нечасто (I, II, III) – сахарный диабет 1-го типа, включая случаи диабетического кетоацидоза;
• нарушения психики (I, II, III): часто – бессонница;
• нервная система: очень часто – головная боль (I, II, III), дисгевзия (II, III); головокружение, периферическая нейропатия (II); часто – вялость (I, II, III), головокружение и периферическая нейропатия (I, III), дисгевзия (II); нечасто – эпилепсия (I, II), миастенический синдром (III); редко (I) – асептический менингит, синдром Гийена – Баре, миастенический синдром, энцефалит;            
• орган зрения: часто (I, II, III) – сухость глаз; нечасто (I, III) – увеит; редко (I) – увеоменингеальный синдром (Фогта – Коянаги – Харада);
• сердечно-сосудистая система: часто (I, II, III) – повышение АД, нарушение сердечного ритма; нечасто – перикардиальный выпот, перикардит (I, II), миокардит (III); редко – миокардит (I, II), перикардит (II);
• дыхательная система: очень часто – одышка, кашель (I, II, III); часто – пневмонит; дисфония (III);
• пищеварительная система (I, II, III): очень часто – тошнота, диарея, рвота, боль в животе, запор; часто – сухость во рту, колит; нечасто – панкреатит, гепатит; редко (I) – перфорация тонкого кишечника;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь и зуд (I, II, III), алопеция (II), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (III); часто (I, II, III) – сухость кожи, акнеформный дерматит, тяжелые кожные реакции, эритема; алопеция и экзема (I, III), витилиго (I), дерматит (III); нечасто – псориаз и дерматит(I, II); изменение цвета волос, папула, лихеноидный кератоз (I, III); витилиго (II); редко – узловатая эритема, ССД, ТЭН (I); изменение цвета волос, папулы, лихеноидный кератоз (II);
• костно-мышечная система и соединительная ткань: очень часто – скелетно-мышечная боль, артралгия (I, II, III); боль в конечности (III); часто – миозит, артрит (I, II, III); боль в конечности (I, II); нечасто – теносиновит (I, II, III);
• мочевыделительная система: часто (II, III) – нефрит, острое повреждение почек; нечасто (I) – нефрит;
• общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – усталость, астения, повышение температуры тела (I, II, III); отек (I, II); часто – озноб, гриппоподобное заболевание (I, II, III); отек (III);
• лабораторные и инструментальные данные: очень часто – возрастание содержания креатинина в крови (I, II, III); усиление активности АЛТ, АСТ (III); часто – гиперкальциемия, повышение уровня ЩФ в крови (I, II, III) и уровня билирубина (I, III); усиление активности АЛТ, АСТ (I, II); возрастание уровня креатинина в крови (I); нечасто – увеличение содержания амилазы (I, II, III) и билирубина (II).

Передозировка

Сведений о передозировке пембролизумаба не имеется. Максимально переносимая доза Китруды не определена.

Во время исследований у пациентов, применявших средство в дозе < 10 мг/кг, профиль безопасности был сравним с таковым у лиц, использующих препарат в дозе 2 мг/кг. При подозрении на передозировку необходим тщательный контроль в отношении симптомов и признаков нежелательных явлений и проведение соответствующего лечения.

Особые указания

Иммуноопосредованные побочные эффекты (в т. ч. с летальным исходом), фиксировались как в период лечения, так и после его завершения. Большая часть таких нарушений, возникавших на фоне применения Китруды в процессе исследований, была обратимой и могла контролироваться путем временной отмены терапии, использования КС и/или проведения симптоматического лечения. При подозрении на развитие подобных реакций необходимо провести тщательную оценку для подтверждения этиологии или исключения иных возможных причин их появления. Учитывая степень тяжести побочных явлений, необходимо временно приостановить терапию и решить вопрос о применении КС. С момента снижения выраженности реакции и до ≤ 1 степени ее тяжести следует постепенно уменьшать дозы КС и продолжать их убавлять в течение не менее 1 месяца. После снижения токсичности нарушений до ≤ 1 степени возможно возобновление в/в вливаний Китруды.

Основываясь на ограниченных данных исследований, при развитии нежелательных реакций, не поддающихся контролю терапией КС, могут использоваться другие системные иммуносупрессоры.

КС назначают на фоне развития нежелательных эффектов ≥ 2 степени тяжести, обычно начальная доза преднизона или аналога составляет 1–2 мг/кг/сут, с дальнейшим постепенным снижением. При возникновении гепатита 2-й степени тяжести начальная доза КС составляет 0,5–1 мг/кг/сут, при 3-й степени – 1–2 мг/кг/сут, с последующим поэтапным понижением.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Поскольку после в/в инфузий Китруды отмечались случаи развития усталости, она может в незначительной степени влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать со сложным оборудованием.

Применение при беременности и лактации

Беременным и кормящим ребенка грудью женщинам терапию Китрудой не назначают.

Применение в детском возрасте

Для терапии КЛХ препарат не применяют у детей младше 2 лет.

Использование Китруды по остальным показаниям противопоказано пациентам младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

• тяжелая степень почечной недостаточности: применение Китруды противопоказано;
• легкая/умеренная степени почечной недостаточности: коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени

• умеренная/тяжелая степень нарушения функции печени: назначение Китруды противопоказано;
• легкая степень нарушения функции печени: коррекция дозы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Изменять режим дозирования при лечении больных в возрасте 65 лет и старше нет необходимости.

Лекарственное взаимодействие

Специальные исследования фармакокинетического взаимодействия Китруды с другими лекарственными веществами/препаратами не проводились. Ввиду того, что пембролизумаб из системы кровообращения выводится в результате катаболизма, метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются.

Принимая во внимание возможное влияние системных КС или иммуносупрессантов на фармакодинамические показатели и эффективность пембролизумаба, следует избегать назначения Китруды после лечения этими средствами, однако последние могут быть использованы для терапии иммуноопосредованных побочных явлений после начала курса лечения пембролизумабом.

Если препарат применяют в комплексе с химиотерапией, допускается назначение КС в качестве премедикации в целях предупреждения развития рвоты и/или облегчения вызванных химиотерапией нежелательных явлений.

Аналоги

Информация об аналогах Китруды отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и недоступном для детей, при температуре 2–8 °C, не замораживая (не встряхивать).

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Китруде

В редких отзывах о Китруде пациенты отмечают позитивную динамику после приема противоопухолевого средства. Лечение способствует активизации иммунной системы и убыванию раковых клеток.

К недостаткам препарата причисляют развитие побочных реакций и его очень высокую стоимость.

Цена на Китруду в аптеках

Цена Китруды, концентрата для приготовления раствора для инфузий (25мг/мл), за 1 флакон, содержащий 4 мл, составляет 130 000–150 000 руб.