Мидазолам

Мидазолам – лекарственное средство снотворного и седативного действия, применяемое для премедикации и вводного наркоза.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарат – раствор для в/в (внутривенного) и в/м (внутримышечного) введения: прозрачный, бесцветный (по 1 или 3 мл в ампулах, в упаковке контурной ячейковой по 5 ампул, в пачке картонной инструкция по применению Мидазолама и 1, 2 или 5 упаковок с ампульным ножом/скарификатором; для стационара – в коробке/ящике по 20, 50 или 100 упаковок).

Состав на 1 мл раствора:

• активное вещество: мидазолам – 5 мг;
• вспомогательные компоненты: хлорид натрия, хлористоводородная кислота, 1M раствор гидроксид натрия, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мидазолам – бензодиазепин короткого действия из группы имидобензодиазепинов, соединений, стимулирующих в мембранах нейронов ЦНС (центральной нервной системы) бензодиазепиновые рецепторы, аллостерически взаимодействующие с рецепторами ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов к ГАМК (важнейшему тормозному нейромедиатору ЦНС). Возбуждение ГАМК_А-рецепторов открывает хлоридные каналы, и поскольку ионы Cl⁻ присутствуют в нервных клетках, это обеспечивает гиперполяризацию клеточной мембраны. Под влиянием бензодиазепинов повышается частота открытия Cl-каналов, благодаря чему в ЦНС усиливаются процессы торможения.

Фармакологическое действие бензодиазепинов: анксиолитическое (устранение чувства страха, тревоги, напряжения), седативное, снотворное, миорелаксирующее, противосудорожное, амнестическое (бензодиазепины в высоких дозах вызывают антероградную амнезию, продолжающуюся около 6 ч, что облегчает премедикацию перед хирургическими операциями).

Быстрая деградация мидазолама обуславливает короткую продолжительность действия препарата. Он за короткое время (20 мин.) вызывает засыпание, на структуру сна влияет незначительно, эффектом последействия практически не обладает.

Начало действия Мидазолама:

• седация: при в/м введении – 15 мин.; при в/в введении – 1,5–5 мин.;
• вводная общая анестезия (в/в введение): без премедикации наркотическими лекарственными средствами – 1,5–3 мин.; с премедикацией – 0,75–1,5 мин.

Длительность амнестического эффекта напрямую зависит от введенной дозы. Среднее время выхода из общей анестезии – 2 ч. После в/м или в/в применения отмечена непродолжительная антероградная амнезия.

Фармакокинетика

• всасывание: после в/м введения мидазолам из мышечной ткани абсорбируется быстро и полностью. T_Cmax (время достижения максимальной концентрации) в плазме составляет 30 мин. Абсолютная биодоступность > 90%;
• распределение: для мидазолама характерна линейность фармакокинетического профиля; распределение после в/в введения носит двухфазный характер. Равновесный V_d (объем распределения) варьирует от 0,7 до 1,2 л/кг. С белками плазмы (главным образом с альбумином) связывается на 96–98%; проникает сквозь гистогематические барьеры, в т. ч. гематоэнцефалический и плацентарный, а также экскретируется с грудным молоком, в цереброспинальной жидкости обнаруживается в небольших концентрациях;
• метаболизм: мидазолам практически полностью биотрансформируется посредством гидроксилирования изоферментом CYP3A4 до α-гидроксимидазолама (основного метаболита в плазме и моче), от исходного вещества плазменная концентрация α-гидроксимидазолама составляет 12%, фармакологическая активность – 10%;
• экскреция: T_1/2 (период полувыведения) у здоровых добровольцев составляет 1,5–2,5 ч. Cl (плазменный клиренс) – 300–500 мл/мин. Почками элиминируется от 60 до 80% введенной дозы, главным образом в виде глюкуронида α-гидроксимидазолама (T_1/2 < 1 ч). В неизмененном виде с мочой выводится менее 1%.

Показания к применению

Взрослым пациентам Мидазолам назначают для седации с сохранением сознания перед лечебными/диагностическими процедурами (под местной анестезией или без) и во время их проведения, премедикации перед вводным наркозом, вводного наркоза, продолжительной седации в интенсивной терапии, а также при комбинированной анестезии – в качестве седативного компонента.

В педиатрии Мидазолам используют для седации с сохранением сознания перед лечебными/диагностическими процедурами (под местной анестезией или без) и во время их проведения, премедикации перед вводным наркозом, продолжительной седации в интенсивной терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

• ОДН (острая дыхательная недостаточность), ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром);
• закрытоугольная глаукома;
• кома, шок, острая интоксикация, вызванная употреблением алкоголя, с угнетением жизненно важных функций;
• роды;
• гиперчувствительность к бензодиазепинам, мидазоламу и вспомогательным компонентам раствора.

С осторожностью Мидазолам назначают при ХСН (хронической сердечной недостаточности), хронической дыхательной недостаточности, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, ожирении, органических повреждениях головного мозга, алкогольной и наркотической интоксикации с угнетением жизненно важных функций, миастении гравис, а также в пожилом возрасте и детском возрасте до 6 месяцев (особенно новорожденным и недоношенным младенцам).

Мидазолам, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Мидазолам предназначен для в/в и в/м введения.

Время действия препарата:

• в/м введение: седативный эффект у взрослых – через 15 мин. Период достижения максимального седативного действия – от 30 до 60 мин.;
• в/в введение: начало действия – через 2 мин.; максимальное действие – спустя 5–10 мин. При введении для наркоза начало действия наступает через 1,5–3 мин., при премедикации в комбинации с другими наркотическими средствами – через 0,75–1,5 мин. Время выхода из наркоза – от 2 до 6 ч.

Дозу Мидазолама подбирают индивидуально, до достижения требуемой выраженности седативного воздействия, соответствующей клинической потребности, возрасту и физическому состоянию пациента, с учетом сопутствующего медикаментозного лечения.

Быстрота терапевтического действия препарата зависит от получаемой дозы и способа введения средства.

Для внутривенного использования раствор готовят в соотношении 15 мг мидазолама на 100–1000 мл одного из следующих инъекционных растворов: раствора Рингера, 0,9% раствор натрия хлорида, 5 или 10% раствор глюкозы (5 и 10% раствор декстрозы и 5% раствор левулозы), раствор Хартмана. Рекомендуется избегать применения других растворителей.

Для разведения Мидазолама не следует использовать 6% раствор декстрана (средний молекулярный вес 50 000–70 000 Da) в декстрозе. Смешивать его со щелочными растворами нельзя, т. к. мидазолам с бикарбонатом натрия образует осадок.

С точки зрения микробиологии раствор требуется использовать сразу после приготовления. Когда разведенный препарат не вводится немедленно, время и способ его хранения являются ответственностью пользователя. Время хранения при температуре 2–8 °C не должно превышать 24 ч при условии приготовления раствора в контролируемой асептической среде.

Ампула с Мидазоламом предназначена для однократного применения, оставшийся препарат необходимо утилизировать. Вводить можно только прозрачный раствор, не содержащий видимых посторонних включений.

Побочные действия

• иммунная система: реакции генерализованной гиперчувствительности (сердечно-сосудистые, кожные, бронхоспазм), анафилактический шок, ангионевротический отек;
• психика: эйфория, спутанность сознания, галлюцинации, бред, парадоксальные реакции (непроизвольные движения, в т. ч. тонико-клонические судороги, тремор, ажитация), враждебность, гиперактивность, агрессивность, гнев, пароксизмы возбуждения (преимущественно у пациентов старческого возраста и детей);
• ЦНС: послеоперационная сонливость, длительное седативное действие, ослабление концентрации внимания, атаксия, головокружение, головная боль, дозозависимая антероградная амнезия (может наблюдаться в конце процедуры, но в отдельных случаях способна продолжаться дольше), нарушения сна, атетоидные движения, парестезии, дисфония, нечеткая речь; при выходе из наркоза – ретроградная амнезия, тревожность, сонливость, бред; у новорожденных и недоношенных детей – судороги;
• пищеварительная система: сухость во рту, тошнота, рвота, отрыжка, запор, кислый привкус во рту, гиперсаливация;
• дыхательная система: тяжелые, угрожающие жизни, респираторные реакции – угнетение/остановка дыхания, ларингоспазм, апноэ, диспноэ (вероятность развития выше у лиц старше 60 лет, пациентов с сопутствующей дыхательной или сердечной недостаточностью, в особенности при слишком быстром введении раствора или применении высоких доз); бронхоспазм, икота, гипервентиляция, поверхностное дыхание, свистящее дыхание, тахипноэ, обструкция дыхательных путей;
• сердечно-сосудистая система: тяжелые, угрожающие жизни, кардиореспираторные реакции – брадикардия, остановка сердца, снижение артериального давления, вазодилатация (вероятность развития выше у лиц старше 60 лет, пациентов с сопутствующей дыхательной или сердечной недостаточностью, в особенности при слишком быстром введении раствора или применении высоких доз); бигеминия, тахикардия, преждевременное сокращение желудочков, ритм атриовентрикулярного соединения, вазовагальный криз;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: крапивница, кожная сыпь, зуд;
• органы чувств: ухудшение остроты зрения, миоз, диплопия, нистагм, нарушение рефракции, периодическое подергивание век, ощущение заложенности в ушах, потеря равновесия (при использовании бензодиазепинов повышается риск падений и переломов, особенно у пациентов, принимающих сопутствующие седативные средства, употребляющих алкоголь, а также лиц пожилого и старческого возраста);
• общие и местные реакции: эритема и боль в месте введения раствора, тромбоз, тромбофлебит, гиперчувствительность.

Передозировка

Симптомами передозировки мидазолама являются атаксия, дизартрия, головокружение, нистагм. Состояние редко вызывает развитие угрожающих жизни реакций, но допускается появление арефлексии, одышки, мышечной гипотонии, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной функций, кома. Обычно реакция на передозировку длится несколько часов, но может быть и более продолжительной, особенно у пожилых пациентов, у которых проявление симптоматики может носить циклический характер. При сопутствующих заболеваниях дыхательной системы респираторные расстройства протекают в более тяжелой форме. Важно учитывать, что производные бензодиазепина способны потенцировать влияние других угнетающих ЦНС средств, в т. ч. алкоголя.

Для терапии состояния рекомендуется проведение искусственной вентиляции легких и комплекс мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы.

При тяжелом отравлении, сопровождаемом комой или угнетением дыхания, используют флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов). Но для терапии смешанной передозировки у больных с эпилепсией, которые ранее принимали производные бензодиазепина, его следует назначать с осторожностью. Особую осторожность соблюдают при применении флумазенила у лиц, ранее получавших терапию препаратами, снижающими порог судорожной готовности, такими как трициклические антидепрессанты, или у больных с отклонениями от нормы на ЭКГ (электрокардиограмме) – расширением комплекса QRS, удлинением интервала QT.

Особые указания

Применение раствора Мидазолам осуществляется только медицинскими специалистами, обученными методикам его введения, которые в случае развития нежелательных реакций способны провести реанимационные мероприятия. Во время терапии наблюдались тяжелые побочные лекарственные реакции, в т. ч. апноэ, угнетение/остановка дыхания, остановка сердечной деятельности. Риск развития угрожающих жизни состояний увеличивается при быстром введении или применении высоких доз. Особой осторожности требует введение мидазолама при нарушении дыхательной функции.

Использовать Мидазолам с целью премедикации допускается только у пациентов, находящихся под постоянным мониторингом, в связи с тем, что увеличивается вероятность передозировки других препаратов, получаемых одновременно.

В отделениях интенсивной терапии у больных, получавших мидазолам длительно, наблюдалось некоторое снижение эффективности лечения.

При продолжительном применении мидазолама для долгосрочной седации в отделениях интенсивной терапии не исключается развитие психической и физической зависимости, риск которой увеличивается с повышением дозы и длительности курса. Пациенты с алкоголизмом и/или наркоманией в анамнезе также входят в группу повышенного риска.

Кроме того, при внезапном завершении курса возможно появление синдрома отмены, симптомами которого являются головная и/или мышечная боль, ажитация, раздражительность, перепады настроения, беспокойство, напряжение, спутанность сознания, рикошетная бессонница, галлюцинации, судороги. По завершении лечения во избежание развития феномена отрицательного последействия рекомендуется снижать дозу постепенно, вплоть до полной отмены препарата.

Мидазолам способствует появлению антероградной амнезии, часто этого добиваются целенаправленно, к примеру, до и во время операций и диагностических процедур. Длительность данного состояния прямо пропорциональна получаемой дозе. Амбулаторным пациентам, выписывающимся сразу после лечения, долговременная амнезия способна доставить неудобство. В этой связи после получения мидазолама парентерально больного выписывают в сопровождении близких ему лиц либо под присмотром медицинского персонала.

Во время курса терапии наблюдались такие парадоксальные реакции, как гиперактивность, ажитация, непроизвольные движения (в т. ч. мышечный тремор и тонико-клонические судороги), пароксизмальная тревога, враждебность, агрессивность, вспышки гнева, нападения. Чаще всего они возникали при получении больших доз мидазолама и/или в случае быстрого введения раствора. У пожилых людей и детей отмечается наиболее высокая частота развития парадоксальных эффектов.

После завершения лечебных процедур больного наблюдают до полного восстановления ясности сознания и возобновления двигательных способностей, на выписку его отправляют в сопровождении близких.

В растворе содержится натрий, что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием соли.

Во время лечения противопоказано принимать этанол, особенно в первые 6 ч после введения препарата Мидазолам.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Мидазолам вызывает седацию, амнезию, ослабление концентрации внимания, нарушение мышечной функции, которые оказывают негативное влияние на когнитивные способности человека. Поэтому не следует принимать участие в потенциально опасной деятельности до полного прекращения действия препарата. Возобновлять управление автотранспортом и работу со сложными механизмами рекомендуется только после разрешения лечащего врача.

Применение при беременности и лактации

При беременности бензодиазепины назначают только в случае отсутствия альтернативных способов терапии.

Мидазолам, получаемый в III триместре беременности или в высоких дозах во время первого периода родов, вызывает нарушения сердечного ритма у плода, гипотонию, нарушение сосания, гипотермию и умеренное угнетение дыхания у новорожденного. К тому же, у младенцев, матери которых продолжительное время получали бензодиазепины на поздних стадиях беременности, в постнатальном периоде вероятно формирование физической зависимости с определенным риском развития синдрома абстиненции.

В грудное молоко мидазолам проникает в малых количествах, кормящим матерям после его применения обязательно прерывать кормление грудью на 24 ч.

Применение в детском возрасте

В педиатрии Мидазолам применяют по показаниям, согласно назначенному специалистом режиму дозирования, с соблюдением особой осторожности.

Не рекомендуется вводить детям раствор с концентрацией более 1 мг на мл.

Пациентам до 6 мес. не следует вводить раствор в/в (из-за склонности к гиповентиляции и обструкции дыхательных путей), кроме проведения седации в палате интенсивной терапии. Не используют препарат у детей для вводного наркоза и в роли седативного компонента в составе комбинированной анестезии.

В педиатрической практике важно учитывать, что в/м инъекция Мидазолама болезненна.

При нарушениях функции почек

Больным с хронической почечной недостаточностью Мидазолам следует назначать с осторожностью.

При нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности снижается печеночный клиренс мидазолама с увеличением в дальнейшем его T_1/2, поэтому клинический эффект препарата Мидазолам может быть более выраженным и пролонгированным. По этой причине необходимо снижение дозы мидазолама и обеспечение контроля жизненно важных функций.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам старше 60 лет обычно нужны более низкие дозы мидазолама. Терапию следует проводить с осторожностью, под контролем жизненно важных функций.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм мидазолама по преимуществу опосредован изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀. Ингибиторы и индукторы данного изофермента потенциально способны повышать и снижать плазменную концентрацию и, как следствие, влиять на фармакодинамические показатели мидазолама. Других механизмов, вызывающих их клинически значимую трансформацию, при лекарственном взаимодействии применяемых одновременно с мидазоламом препаратов, не обнаружено. Теоретически возможно вытеснение вещества из связи с белками плазмы (альбуминами) в случае комбинированного использования с лекарственными средствами, для которых характерны достаточно высокие терапевтические концентрации активных компонентов в плазме крови.

Влияние мидазолама на фармакокинетическую эффективность других препаратов не установлено.

Учитывая клиническую значимость лекарственного взаимодействия Мидазолама с одновременно используемыми средствами, состав комплексной терапии определяет лечащий врач.

Аналоги

Аналогами Мидазолама являются Дормикум, Мидазолам-Хамельн, Фулсед.

Сроки и условия хранения

Хранить с соблюдением правил сберегания психотропных и наркотических веществ, в месте, недоступном детям и защищенном от света, при температуре до 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мидазоламе

Учитывая специфику применения препарата, отзывы о Мидазоламе от пациентов отсутствуют.

Специалисты позиционируют мидазолам как новый бензодиазепин короткого действия, обладающий, в отличие от диазепама, в 10 раз меньшим T_1/2 и высокой биодоступностью. Это позволяет при быстром развитии гипнотического действия достигать хорошей управляемости обезболивания и обеспечивать раннее пробуждение больного. Кроме того, важным свойством является способность мидазолама потенцировать эффективность других опиоидных анальгетиков и общих анестетиков, благодаря чему возможно значимое уменьшение доз всех компонентов анестезии, снижение риска угнетения дыхания и прочих нежелательных побочных реакций.

Цена на Мидазолам в аптеках

Мидазолам входит в список психотропных веществ, оборот которых в РФ ограничен (Список III), поэтому в аптечных сетях отсутствует.

Зарегистрированная цена Мидазолама в перечне ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов) в виде раствора для в/в и в/м введения, 5 мг/мл, составляет:

• ампулы 1 мл, 10 шт. в упаковке – 234,62–253 руб.;
• ампулы 3 мл, 5 шт. в упаковке – 234,82–253 руб.