Мирапекс ПД

Мирапекс ПД – противопаркинсонический препарат, стимулятор допаминергической передачи в центральной нервной системе (ЦНС).

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток пролонгированного действия: круглые со скошенными краями (0,375 и 0,75 мг) или овальные (1,5; 3 и 4,5 мг), двояковыпуклые, почти белые или белые, на одной стороне с гравировкой логотипа компании, на другой – с гравировкой «Р1», «Р2», «Р3», «Р4» и «Р5» для дозировки 0,375; 0,75; 1,5; 3 и 4,5 мг соответственно (10 шт. в блистере, в картонной пачке 1 или 3 блистера и инструкция по применению Мирапекса ПД).

В 1 таблетке содержатся:

• активное вещество: прамипексола дигидрохлорида моногидрат – 0,375/0,75/1,5/3/4,5 мг (эквивалентно прамипексола основанию в количестве 0,26/0,52/1,05/2,1/3,15 мг);
• дополнительные компоненты: карбомер 941, крахмал кукурузный, гипромеллоза 2208, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Прамипексол является агонистом дофаминовых рецепторов, обладающим способностью с высокой селективностью и специфичностью связываться с подтипом D₂ дофаминовых рецепторов, из которых наиболее высокую аффинность демонстрирует к D₃ рецепторам. Действующий компонент Мирапекса ПД в результате стимулирования дофаминовых рецепторов, расположенных в полосатом теле, при паркинсонизме снижает недостаточность двигательной активности, подавляет продукцию, высвобождение и метаболизм дофамина. Активное вещество in vitro противодействует дегенерации дофаминовых нейронов на фоне ишемии или метамфетаминовой нейротоксичности, а также защищает нейроны от нейротоксичности леводопы. Прамипексол дозозависимо уменьшает выработку пролактина.

В процессе клинических исследований с участием здоровых добровольцев, у которых дозу Мирапекса ПД повышали более быстрыми темпами, чем следовало (каждые 3 дня), вплоть до максимальной суточной дозы 4,5 мг, отмечалось повышение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). В ходе исследований на больных этот эффект не фиксировался.

Для изучения клинической эффективности и безопасности Мирапекса ПД при терапии болезни Паркинсона проводились плацебо-контролируемые исследования с привлечением почти 1800 пациентов с I по V стадиями заболевания по шкале Хен и Яру, из которых примерно 1000 пациентов находились на поздних этапах поражения, имели двигательные нарушения и лечились леводопой. При лечении препаратом как ранней, так и поздней стадии болезни Паркинсона его эффективность отмечалась на протяжении примерно полугода проводимых исследований. При открытой фазе исследований, длительностью свыше 3 лет, также не было зафиксировано признаков уменьшения эффективности прамипексола.

В процессе двухлетнего двойного слепого клинического исследования первичная терапия Мирапексом ПД существенно замедляла развитие двигательных нарушений и уменьшала частоту их появления при сравнении с первичным лечением леводопой. Хотя использование прамипексола приводит к более позднему возникновению двигательных нарушений, терапия леводопой обеспечивает более выраженное улучшение двигательной функции – изменение среднего значения по шкале UPDRS (Унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона), вследствие этого требуется соблюдать баланс между особенностями данных лекарственных средств. Несмотря на то, что общая частота развития сонливости и галлюцинаций была выше в период увеличения дозы в группе прамипексола, на этапе поддерживающего лечения значимых различий не наблюдалось. Следует учитывать данные факты при первичном назначении препарата лицам, страдающим болезнью Паркинсона.

Для оценки безопасности и эффективности Мирапекса ПД при терапии болезни Паркинсона были осуществлены три рандомизированных контролируемых исследования, два из которых проводились у больных на ранних стадиях поражения и одно – на поздних. В процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 539 больных на ранних стадиях заболевания, спустя 18 недель лечения было отмечено превосходство препарата над плацебо согласно первичным (итог по II + III частям шкалы UPDRS) и вторичным [частота ответа по критериям CGI-I (Шкала общего клинического впечатления) и PGI-I (Шкала общего впечатления пациента) – улучшение] ключевым конечным точкам эффективности. У пациентов, в течение 33 недель принимавших таблетки пролонгированного действия Мирапекс ПД, на 33 неделе была продемонстрирована эффективность, не меньшая чем при использовании таблеток немедленного высвобождения Мирапекс по итогам оценивания по II + III частям шкалы UPDRS.

В ходе исследования, включавшего 517 больных на поздних стадиях поражения, при сочетанном использовании препарата с леводопой после 18 недель терапии было зафиксировано превосходство Мирапекса ПД над плацебо для первичной (результат по II + III частям шкалы UPDRS) и вторичной (период выключения) ключевых конечных точек эффективности.

Во время двойного слепого исследования при ранней стадии болезни Паркинсона была осуществлена оценка переносимости и эффективности перехода за одну ночь с лечения прамипексолом в форме таблеток немедленного высвобождения на таблетки пролонгированного действия при сохранении суточной дозы. После перехода на прием Мирапекса ПД эффективность данного препарата отмечалась у 87 из 103 участников исследования. У 82,8% из этих 87 больных доза не корректировалась, у 13,8% она была повышена, а у 3,4% – снижена. У 8 из 16 пациентов, у которых не сохранилась эффективность прамипексола, изменения при сравнении с начальным уровнем не были клинически значимыми. У 1 больного, перешедшего на прием таблеток пролонгированного действия, наблюдалось развитие нежелательного явления, обусловленного терапией Мирапексом ПД и повлекшего за собой прекращение приема последнего.

Фармакокинетика

После перорального приема прамипексол в полном объеме быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсолютная биодоступность активного вещества – более 90%, в плазме максимальная концентрация (C_max) отмечается примерно спустя 6 часов. Стационарная концентрация (C_ss) активного вещества в крови достигается не позднее, чем спустя 5 дней регулярного использования Мирапекса ПД. Одновременный прием с пищей, как правило, не влияет на биодоступность средства. После приема богатой жирами пищи фиксируется увеличение C_max при использовании однократной дозы и многократных доз приблизительно на 24 и 20% соответственно, а также отмечается замедление времени достижения C_max примерно на 2 часа. Эти эффекты не имеют клинического значения.

Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) не зависит от приема пищи. Для прамипексола характерны линейная кинетика и относительно небольшая вариабельность плазменных уровней между больными, независимо от фармацевтической формы препарата. В соответствии с результатами исследования I фазы, значения максимальной и минимальной концентраций в плазме (C_max, C_min) и AUC были эквивалентны для одинаковых суточных доз прамипексола в форме таблеток пролонгированного действия, принимаемых 1 раз в сутки, и таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых 3 раза в сутки.

Использование Мирапекса ПД 1 раз в сутки позволяет избежать частых колебаний плазменной концентрации прамипексола в крови в течение суток при сравнении с приемом Мирапекса 3 раза в сутки.

Масса тела не влияет на AUC, однако выявлено, что она оказывает влияние на объем распределения (V_d), а вследствие этого на C_max. Уменьшение массы тела на 30 кг обуславливает повышение C_max на 45%. Вместе с тем у пациентов с болезнью Паркинсона в процессе исследований III фазы не было обнаружено значимого влияния массы тела на эффект и переносимость терапии Мирапексом ПД.

Способность связываться с белками плазмы у прамипексола очень низкая (менее 20%), V_d у препарата достаточно большой – 400 л. В доклинических исследованиях у животных выявлялись высокие концентрации препарата в тканях головного мозга (примерно в 8 раз превышающие уровень в плазме). У человека прамипексол биотрансформируется в малой степени.

Примерно 90% введенной дозы экскретируется почками (из них в неизмененном виде – около 80%) и менее 2% – через кишечник. Общий клиренс прамипексола равен приблизительно 500 мл/мин, а почечный клиренс – примерно 400 мл/мин. Величина периода полувыведения (Т_½) может колебаться от 8 часов у молодых пациентов и до 12 часов – у пожилых.

Показания к применению

Мирапекс ПД рекомендован для симптоматического лечения идиопатической болезни Паркинсона у взрослых в качестве препарата монотерапии (без леводопы) или в сочетании с леводопой, т. е. на всех стадиях болезни, включая позднюю, на которой снижается или становится непостоянным эффект от терапии леводопой, и возникают его колебания (феномен «изнашивания» конца дозы и феномен «включения-выключения»).

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• лактация;
• гиперчувствительность к любому составляющему лекарственного средства.

Относительные (необходимо использовать таблетки Мирапекс ПДс особой осторожностью):

• сердечно-сосудистые поражения;
• артериальная гипотензия;
• почечная недостаточность;
• психотические нарушения;
• комбинированный прием с седативными средствами, антагонистами дофаминовых рецепторов, этанолом;
• беременность (применение допускается только при условии превышения пользы для матери над возможным риском для здоровья плода).

Мирапекс ПД, инструкция по применению: способ и дозировка

Мирапекс ПД принимают перорально 1 раз в сутки, примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

В случае пропуска дозы прамипексола, если с момента привычного времени приема прошло не более 12 часов, эту дозу нужно принять. Если прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, а очередную – использовать на следующий день в обычное время.

Перевод пациента на прием таблеток пролонгированного действия Мирапекс ПД с приема таблеток Мирапекс можно осуществить на протяжении суток, в той же дозе.

При проведении начальной терапии дозу следует увеличивать постепенно, начиная с суточной дозы 0,375 мг, и далее производить повышение каждые 5–7 дней. Для достижения максимального терапевтического действия, в целях предотвращения побочных эффектов требуется провести титрование дозы.

Рекомендуемые суточные дозы Мирапекса ПД на протяжении первых трех недель курса:

• I неделя – 0,375 мг;
• II неделя – 0,75 мг;
• III неделя – 1,5 мг.

В случае, когда требуется дальнейшее повышение суточной дозы, ее повышают через недельные интервалы на 0,75 мг до максимальной дозы – 4,5 мг в сутки.

В период поддерживающего лечения суточные индивидуальные дозы могут находиться в пределах от 0,375 мг до допустимой максимальной дозы 4,5 мг. В процессе основных исследований при увеличении дозы у пациентов, находящихся в начальной и развернутой стадиях болезни, терапевтический эффект отмечался с начала приема Мирапекса ПД в дозе 1,5 мг. В то же время у отдельных больных использование суточных доз, превышающих 1,5 мг, может привести к дополнительному эффекту терапии, преимущественно на поздней стадии поражения, когда рекомендовано уменьшение дозы леводопы.

На фоне резкого прекращения приема дофаминергических препаратов может развиться злокачественный нейролептический синдром, вследствие этого при завершении лечения дозу Мирапекса ПД требуется снижать постепенно по 0,75 мг в сутки до достижения дозы 0,75 мг, а затем уменьшать по 0,375 мг в сутки.

При сочетанном использовании Мирапекса ПД с леводопой по мере повышения доз прамипексола, а также в период поддерживающего лечения рекомендуется снижать дозу леводопы с целью предотвращения чрезмерного допаминергического стимулирования.

Побочные действия

• инфекции и инвазии: нечасто – пневмония;      
• эндокринная система: нечасто – нарушение выработки антидиуретического гормона¹;
• нервная система: очень часто – сонливость, головокружение, дискинезия; часто – головная боль; нечасто – внезапное засыпание, амнезия, обморок, гиперкинезия; с неизвестной частотой ²– антеколлис;
• психотические нарушения: часто – бессонница, спутанность сознания, аномальные сновидения, галлюцинации (преимущественно зрительные), аномальное поведение (симптомы компульсивных и импульсивных действий); нечасто – беспокойство, склонность к перееданию¹, гиперсексуальность, повышение/понижение либидо, патологический шопинг, патологическая тяга к азартным играм, паранойя, гиперфагия¹, бред, делирий; редко – мания (при развитии указанных эффектов требуется решить вопрос о снижении дозы или постепенном завершении терапии препаратом);
• сердечно-сосудистая система: часто – снижение АД; нечасто – сердечная недостаточность¹;      
• пищеварительный тракт: очень часто – тошнота; часто – рвота, запор;        
• дыхательная система: нечасто – икота, одышка;
• кожа и подкожная клетчатка: нечасто – сыпь, зуд, реакции повышенной чувствительности;
• орган зрения: часто – ухудшение зрения, включая снижение остроты зрения и четкости восприятия, диплопию;
• общие нарушения: часто – слабость, периферические отеки;
• реакции, обнаруженные при специальных исследованиях: часто – снижение массы тела, ухудшение аппетита; нечасто – увеличение массы тела.      

¹ Побочная реакция была зафиксирована в пострегистрационных наблюдениях, категория частоты с вероятностью 95% не превышает «нечасто», но может быть ниже. Поскольку данное нарушение не занесено в базу данных клинических исследований, произвести точную оценку категории частоты невозможно.

² Частота данного побочного эффекта не может быть установлена, т. к. о нем не сообщалось в клинических исследованиях как о нежелательном явлении.

Большинство вышеуказанных нарушений были легкими или средней степени тяжести. Как правило, побочные реакции возникали в начале курса и проходили в процессе продолжения терапии.

У лиц с болезнью Паркинсона при использовании прамипексола наиболее частыми нежелательными эффектами (≥ 5%) в сравнении с плацебо были следующие явления: дискинезия, тошнота, запор, снижение АД, сонливость/бессонница, головокружение, головная боль, слабость, галлюцинация. При комбинированном приеме Мирапекса ПД с леводопой, особенно на начальном этапе установления дозы, самым частым нарушением была дискинезия, при развитии которой дозу леводопы снижали. Также в начале лечения при слишком быстром проведении титрования дозы прамипексола усугублялся риск снижения АД.

Передозировка

Описания случаев выраженной передозировки Мирапекса ПД не имеется. Ожидаемыми симптомами при приеме чрезмерно высоких доз, характерными для фармакодинамического профиля агонистов дофаминовых рецепторов, могут быть рвота, тошнота, гиперкинезия, возбуждение, галлюцинации, снижение АД.

Известного антидота нет, при подозрении на передозировку назначают промывание желудка, внутривенное вливание жидкости, прием активированного угля, симптоматическое лечение, мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ). В случае появления признаков возбуждения ЦНС возможно введение нейролептиков. Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

Развитие галлюцинаций наиболее часто фиксируется при приеме Мирапекса ПД в комбинации с леводопой у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

При наличии тяжелого сердечно-сосудистого заболевания в период приема Мирапекса ПД необходимо проявлять осторожность. Из-за усугубления риска возникновения ортостатической гипотензии у таких больных требуется контролировать АД, особенно в начале курса.

На фоне лечения препаратом через равные интервалы времени или при имеющихся нарушениях зрения сразу после начала курса рекомендуется осуществлять офтальмологический мониторинг.

У пациентов с болезнью Паркинсона возможно развитие такого нарушения, как аксиальная дистония, проявляющаяся в виде камптокормии, антеколлиса или плеврототонуса (синдрома Пизанской башни). Зафиксированы единичные случаи развития дистонии после начала терапии агонистами дофаминовых рецепторов (включая прамипексол), однако четкой причинной связи между приемом этих препаратов и данным осложнением не определено. Возникновение дистонии также может наблюдаться спустя несколько месяцев после приема вышеуказанных средств или корректировки режима их дозирования. При развитии дистонии следует пересмотреть режим использования дофаминергических средств и в случае необходимости его скорректировать.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном седативном действии Мирапекса ПД, в т. ч. о наблюдавшихся на фоне лечения сонливости и внезапном засыпании в период дневной деятельности. Эпизоды внезапных приступов сна во время дневной активности, иногда без появления любых предшествующих признаков, фиксировались нечасто. Эти побочные эффекты необходимо учитывать пациентам, управляющим транспортными средствами и другой сложной техникой. В данном случае следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или прекращения его приема.

Согласно результатам эпидемиологических исследований, у пациентов с болезнью Паркинсона усугубляется угроза развития меланомы в сравнении с общей популяцией. Однако не установлено является ли эта повышенная угроза следствием заболевания или связана с другими факторами, например, использованием препаратов для лечения болезни Паркинсона.

Некоторые больные фиксировали наличие в кале остатков, напоминающих целые таблетки Мирапекса ПД. В случае поступления таких жалоб требуется повторно осуществить оценку реакции больного на терапию.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Прамипексол способен вызывать галлюцинации или сонливость, тем самым значительно влияя на способность управлять транспортом или работать со сложными механизмами.

При возникновении повышенной сонливости или случаев внезапного засыпания в период дневной активности (во время еды, при разговоре и т. д.), которые могут произойти в любое время на фоне терапии, пациентам необходимо отказаться от управления автотранспортом или от занятий другой деятельностью, при которой ввиду ослабления бдительности они могут подвергать опасности свою жизнь, а также жизнь других людей. Управлять автомобилем и другой сложной техникой пациенты могут только после снятия указанных симптомов.

Применение при беременности и лактации

Исследования влияния терапии Мирапексом ПД на беременность и лактацию у человека не проводились.

В экспериментах на животных при изучении возможного воздействия прамипексола на репродуктивную функцию было установлено, что активное вещество не демонстрирует тератогенности на крысах и кроликах. Вместе с тем при использовании доз, токсичных для беременных самок, препарат был эмбриотоксичным у крыс.

Во время беременности противопаркинсоническое средство рекомендуется назначать только в том случае, когда ожидаемая польза лечения для матери значительно превосходит возможный риск для здоровья плода.

У женщин выведение препарата с материнским молоком не изучалось. В доклинических исследованиях уровень препарата в молоке крыс был более высоким, чем в плазме. Поскольку прамипексол подавляет продукцию пролактина у человека, предполагается, что он также подавляет лактацию. В период кормления грудью из-за отсутствия соответствующих данных не следует проводить лечение препаратом.

Влияние использования средства на фертильность у человека не изучалось. Согласно результатам исследований на животных, прямые или косвенные признаки негативного влияния Мирапекса ПД на фертильность у самцов не обнаружены.

Применение в детском возрасте

Ввиду отсутствия данных, подтверждающих безопасность и эффективность приема Мирапекса ПД у детей и подростков, его использование у пациентов до 18 лет противопоказано.

При нарушениях функции почек

При наличии почечной недостаточности Мирапекс ПД следует принимать с осторожностью, поскольку экскреция прамипексола из организма зависит от деятельности почек.

При клиренсе креатинина (КК) ниже 30 мл/мин проводить терапию препаратом не рекомендуется, ввиду отсутствия данных о безопасности его приема у пациентов данной группы. Таким больным рекомендуется рассмотреть целесообразность лечения прамипексолом в виде таблеток с немедленным высвобождением.

Пациентам с КК 30–50 мл/мин к терапии следует приступать с приема дозы 0,375 мг через день. Спустя 1 неделю после начала курса повышать суточную дозу Мирапекса ПД следует, соблюдая осторожность, и после проведения тщательной оценки реакции на лечение и его переносимости. Если в дальнейшем необходимо увеличение суточной дозы, ее следует повышать с недельным интервалом на 0,375 мг до достижения максимальной дозы, составляющей 2,25 мг в сутки.

При КК выше 50 мл/мин снижать суточную дозу или частоту приема не требуется. Если во время поддерживающего лечения функция почек ухудшилась, требуется выполнять рекомендации, представленные выше.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности в снижении дозы Мирапекса ПД нет необходимости.

Лекарственное взаимодействие

Прамипексол отличается слабой способностью связываться с белками плазмы и незначительной биотрансформацией, вследствие этого его взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на связывание препарата с белками плазмы или экскрецию в результате биотрансформации, маловероятно.

Возможные реакции взаимодействия, которые могут наблюдаться при сочетании Мирапекса ПД с другими лекарственными веществами/средствами:

• селегилин, леводопа: отсутствует фармакокинетическое взаимодействие;
• антихолинергические средства: взаимодействие не изучалось, т. к. данные средства, преимущественно, экскретируются посредством биотрансформации и с прамипексолом возможное взаимодействие маловероятно;
• амантадин, зидовудин, мексилетин, хинин, цисплатин, прокаинамид (препараты, подавляющие метаболический путь активного выделения прамипексола почками, или экскретируемые этим путем): возможно взаимодействие с прамипексолом, и, как следствие, снижение клиренса последнего; может потребоваться уменьшение дозы Мирапекса ПД;
• антипсихотические лекарственные средства: данное сочетание не рекомендуется, например, в случае возможного дофамин-антагонистического эффекта;
• седативные препараты, алкоголь: возможны аддитивные эффекты (следует проявлять осторожность);
• леводопа: требуется снижение дозы этого вещества при увеличении дозы прамипексола (дозы других противопаркинсонических препаратов при этом должны поддерживаться на постоянном уровне).

Аналоги

Аналогами Мирапекса ПД являются: Мирапекс, Прамипексол Орион, Прамипексол-Тева, Мипексол, Мираксол, Прамипексол и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от влаги, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мирапексе ПД

Отзывы о Мирапексе ПД специалистов и пациентов на медицинских форумах преимущественно положительные. Пациенты отмечают, что пролонгированная форма прамипексола значительно удобнее для повседневного длительного приема при сравнении со стандартными формами данного лекарственного средства. Препарат, по отзывам, обеспечивает эффективный контроль клинических симптомов болезни Паркинсона на протяжении 24 часов, способствует нормализации суточного цикла сна, снижению скованности мышц конечностей, приводит к улучшению самообслуживания.

Специалисты считают, что при использовании Мирапекса ПД повышается уровень комплаентности пациентов, при болезни Паркинсона расширяются возможности выполнения постоянной дофаминергической стимуляции.

Цена на Мирапекс ПД в аптеках

Цена на Мирапекс ПД, таблетки пролонгированного действия, может составлять:

• дозировка 0,375 мг: 120–140 руб. за 10 шт. в упаковке;
• дозировка 1,5 мг: 1500–1600 руб. за 30 шт. в упаковке;
• дозировка 3 мг: 2950–3050 руб. за 30 шт. в упаковке.