Оренсия

Оренсия – лекарственное средство иммунодепрессивного действия. Базисный противоревматический препарат.

Форма выпуска и состав

Оренсию выпускают в следующих лекарственных формах:

• раствор для подкожного введения 125 мг/мл: бесцветный или светло-желтого цвета, слегка опалесцирующий или прозрачный (по 1,007 мл в бесцветных стеклянных шприцах с автоматически убирающейся иглой или в обычных прозрачных стеклянных шприцах; в картонной пачке 1 обычный шприц либо 1 или 4 шприца с автоматически убирающейся иглой, а также инструкция к препарату и руководство по использованию шприца);
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 250 мг: белый или почти белый порошок или пористая масса (по 262,5 мг в стеклянных флаконах, укупоренных резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой; в картонной пачке 1 флакон, 1 бессиликоновый стерильный шприц и инструкция по применению Оренсии).

Состав на 1 шприц с раствором для подкожного введения:

• действующее вещество: абатацепт – 125,875 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидрофосфат безводный, полоксамер, натрия дигидрофосфат моногидрат, сахароза, вода для инъекций.

Фасовку производят с учетом перезакладки в 0,7% (или 0,007 мл). Это необходимо для обеспечения гарантии полного извлечения заявленной дозы из шприца. Извлекаемое количество препарата соответствует 125 мг.

Состав на 1 флакон с лиофилизатом:

• действующее вещество: абатацепт – 262,5 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидроксид (до достижения pH 7,5), хлористоводородная кислота (до достижения pH 7,5), мальтозы моногидрат, натрия хлорид.

Фасовку производят с учетом перезакладки в 5% (или 12,5 мг). Это необходимо для обеспечения гарантии полного извлечения заявленной дозы из флакона. Извлекаемое количество действующего вещества из одного флакона соответствует 250 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Абатацепт – растворимый белок, который состоит из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических T-лимфоцитов, связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 (иммуноглобулина G1) человека. Молекулярная масса абатацепта составляет около 92 кДа (килодальтон). Это рекомбинантный белок, получаемый методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих. Препарат избирательно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, которые в свою очередь экспрессируют CD 28 (кластер дифференцировки 28). У больных с РА (ревматоидным артритом) активированные Т-лимфоциты присутствуют в синовиальной жидкости. Они играют важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита. Полная активация Т-лимфоцитов происходит, если получены два сигнала от антигенпрезентирующих клеток: сигнал 1 – для распознавания рецепторами Т-клеток специфического антигена; сигнал 2 (неспецифический­) – предполагает связывание молекул CD86 и CD80, расположенных на поверхности антигенпрезентирующих клеток, с рецепторами CD28, которые расположены на поверхности T-лимфоцитов. Абатацепт ингибирует второй путь, специфически связываясь с CD80 и CD86. Оренсия в большей степени влияет на ответ наивных (неактивированных) Т-лимфоцитов, чем Т-клеток памяти.

In vitro в исследованиях на животных показано, что абатацепт ослабляет воспаление и снижает образование антител, зависимое от Т-лимфоцитов. Он ингибирует активацию Т-лимфоцитов, что подтверждается снижением пролиферации и выработки в лимфоцитах цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-γ и Ф110-альфа). В опытах на крысах, имеющих коллаген-индуцированный артрит, препарат подавлял воспаление, снижал антигенспецифичную продукцию интерферона-γ и синтез антиколлагеновых антител.

Фармакокинетика

Фармакокинетика абатацепта после подкожного введения линейна. Минимальные и максимальные равновесные концентрации препарата в плазме достигались примерно через 85 суток после начала терапии и составляли 6,6–113,8 мкг/мл и 9,8–132,4 мкг/мл соответственно. При подкожном введении биодоступность абатацепта ниже, чем при внутривенной инфузии (около 79% от биодоступности Оренсии при внутривенном введении). Системный клиренс в среднем составляет 0,28 мл/ч/кг, а объем распределения – около 0,11 л/кг. Независимо от способа введения (подкожное или внутривенное) терминальный период полувыведения был равен 14,3 суток.

При многократном внутривенном введении абатацепта (в 1-й,15-й и 30-й дни, а далее 1 раз каждые 4 недели) максимальная плазменная концентрация и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») увеличивались пропорционально в интервале доз 2–10 мг/кг. После введения 10 мг/кг период полувыведения препарата составлял 13,1 день (он варьирует в диапазоне 8–25 дней), объем распределения – 0,071 л/кг (колеблется в диапазоне значений 0,02–0,13 л/кг), системный клиренс – 0,22 мл/ч/кг, равновесная плазменная концентрация – 25 мкг/мл, максимальная плазменная концентрация – 290 мкг/мл.

Установлено, что у больных с высокой массой тела клиренс абатацепта выше. Возраст пациента и его пол (с учетом коррекции на массу тела) не влияли на клиренс препарата. Клиренс Оренсии не изменяется при одновременном применении противовоспалительных средств, метотрексата и блокаторов фактора некроза опухоли.

Абатацепт является гидрофильным соединением и имеет своеобразную пространственную структуру, поэтому он не подвергается печеночному метаболизму с участием ферментов системы цитохрома P₄₅₀. Из-за большой молекулярной массы препарата его выведение с мочой маловероятно.

Данные о влиянии нарушений функции почек и/или печени на фармакокинетические параметры абатацепта отсутствуют.

У детей и подростков в возрасте 6–17 лет с диагнозом ювенильный идиопатический артрит после введения Оренсии в дозе10 мг/кг клиренс абатацепта был выше, чем у взрослых (0,44 мл/ч/кг по сравнению с 0,3 мл/ч/кг). Объем распределения составил 0,12 л/кг, а период полувыведения – 11,2 дней. Средние сывороточные концентрации препарата были ниже, чем у взрослых пациентов (из-за более высокого клиренса).

Показания к применению

Оренсию применяют у взрослых пациентов с ревматоидным артритом умеренной или тяжелой степени тяжести с целью уменьшения симптомов заболевания, улучшения функциональной активности, подавления прогрессирования структурных повреждений и усиления клинического ответа. Препарат используют как в виде монотерапии, так и в комбинации с базисными противовоспалительными средствами.

У детей и подростков в возрасте старше 6 лет Оренсию применяют в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий при умеренно выраженном или тяжелом активном ювенильном идиопатическом артрите с множественным поражением суставов.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелые неконтролируемые инфекционные заболевания (например, оппортунистические инфекции и сепсис) до установления контроля над ними;
• инфекции в активной фазе (в том числе туберкулез) до их купирования или перевода в хроническую фазу;
• одновременное применение с блокаторами фактора некроза опухоли;
• совместный прием с анакинрой, препаратами золота и азатиоприном;
• детский возраст до 6 лет (для внутривенного введения);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (для подкожного введения);
• период беременности и грудного вскармливания;
• повышенная индивидуальная чувствительность к основному или вспомогательным компонентам препарата.

Относительные (Оренсию применяют с осторожностью): наличие рецидивирующих инфекционных поражений; состояния, предрасполагающие к инфекциям (например, сахарный диабет); гепатиты; пожилой возраст.

Оренси, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор для подкожного введения

Препарат вводят подкожно, один раз в неделю. Разовая доза составляет 125 мг (один наполненный шприц) и не зависит от массы тела больного. Оренсию вводят с нагрузочной дозой или без нагрузочной дозы. Возможны два варианта:

1. Оренся назначается впервые: с нагрузочной дозой – перед подкожным введением пациенту вводят абатацепт внутривенно (в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, процедуру выполняют согласно инструкции к данной лекарственной форме); затем в течение дня проводится первое подкожное введение; без нагрузочной дозы – препарат вводят в дозе 125 мг подкожно, один раз в неделю;
2. Пациент переводится с внутривенной формы Оренсии на раствор для подкожного введения: вместо следующей запланированной внутривенной инфузии препарат вводят подкожно.

Раствор для подкожного введения нельзя вводить внутривенно (ни в виде инъекций, ни в виде инфузий). Оренсия может вводиться как медицинским работником, так и пациентом самостоятельно, но во втором случае медицинский работник должен убедиться, что пациент все делает правильно и четко следует инструкции.

Перед введением необходимо осмотреть раствор в шприце: он должен быть прозрачным или с легкой опалесценцией, от бесцветного до светло-желтого цвета. Если цвет раствора изменен и/или в нем обнаруживаются частицы, такой раствор вводить нельзя.

Весь объем раствора в шприце вводят разово. Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении. Оренсию нельзя вводить в зоны с грубой или слишком нежной кожей, а также в поврежденные или покрасневшие участки кожи.

При пропуске очередной инъекции на срок менее трех дней ее следует провести сразу же, как пациент вспомнил о пропуске. Далее необходимо придерживаться еженедельного плана введения Оренсии. Если после пропуска очередной инъекции прошло более трех дней, пациент должен обратиться к врачу, который после уточнения стадии заболевания и состояния больного даст инструкции по дальнейшему графику введений препарата.

У пожилых пациентов Оренсию применяют в обычных дозах.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Оренсию вводят внутривенно в течение 30 мин.

Рекомендуемые разовые дозы для взрослых:

• пациенты с массой тела менее 60 кг – 500 мг (2 флакона);
• пациенты с массой тела 60–100 кг – 750 мг (3 флакона);
• пациенты с массой тела более 100 кг – 1000 мг (4 флакона).

После первого введения абатацепта последующие дозы вводят через 2 и 4 недели, а далее – 1 раз каждые 4 недели.

У детей младше 6 лет Оренсию не применяют. Рекомендуемые дозы для детей и подростков в возрасте 6–17 лет:

• дети и подростки с массой тела до 75 кг – по 10 мг/кг массы тела на одно введение (доза рассчитывается индивидуально перед каждой инфузией);
• дети и подростки с массой тела более 75 кг – применяют режим дозирования для взрослых (но не более 1000 мг препарата на одно введение).

Приготовленный раствор не должен использоваться с оборудованием, в составе которого имеется силикон.

Чтобы приготовить раствор, содержимое одного флакона с лиофилизатом разводят в 10 мл воды для инъекций. Для введения растворителя необходимо использовать одноразовый бессиликоновый шприц с размером иглы 18–21 (иглу вводят непосредственно в резиновую пробку, не вскрывая флакон). С целью снижения пенообразования воду во флакон добавляют медленно, придерживая пальцами поршень шприца. При этом струю растворителя следует направлять на стенку флакона, а не на сам лиофилизат. Затем необходимо осторожно перемешать содержимое (флакон нельзя встряхивать, можно лишь совершать осторожные круговые движения). Полученный концентрат бесцветный или бледно-желтый. Запрещено использовать раствор, если он имеет другой цвет, в нем видны инородные частицы или он замутнен.

После приготовления концентрат сразу же разбавляют 0,9% раствором хлорида натрия до получения инфузионного раствора объемом 100 мл. Разведение осуществляют следующим образом: сначала из флакона с хлоридом натрия объемом 100 мл отбирают по 10 мл на каждый флакон Оренсии; затем в оставшийся раствор с хлоридом натрия добавляют полученный концентрат (для этого используют одноразовый несиликоновый шприц, который входит в комплект). Концентрация полученного раствора составляет 5, 7,5 или 10 мг/мл (в зависимости от количества использованных флаконов – 2, 3 или 4).

Готовый раствор вводят пациенту. Срок хранения инфузионного раствора составляет 24 ч. Его можно хранить при комнатной температуре не более 25 °С или в холодильнике при температуре +2…+8 °С. Непосредственно перед введением раствор еще раз осматривают на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения цвета.

Продолжительность инфузии составляет 30 мин. Для введения необходимо использовать инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром, имеющим низкую способность связывать белки (допустимый диапазон размера пор 0,2–1,2 мкм). Оренсию запрещено вводить через одну инфузионную систему одновременно с другими препаратами.

Побочные действия

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Оренсия:

• пищеварительная система: часто – тошнота, диспепсические расстройства, диарея, афтозный стоматит, боль в животе, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости; нечасто – гастрит;
• сердечно-сосудистая система: часто – приливы крови к коже, повышение артериального давления; нечасто – брадикардия, снижение артериального давления, васкулит, тахикардия, ощущение сердцебиения, чувство жара;
• дыхательная система: часто – обострение хронической обструктивной болезни легких, кашель; нечасто – одышка, затрудненное дыхание, бронхоспазм; редко – спазм в горле;
• психические и неврологические расстройства: часто – головокружение, головная боль, ощущение жжения и покалывания; нечасто – тревога, мигрень, нарушения сна (включая бессонницу), депрессия;
• органы чувств: часто – конъюнктивит; нечасто – снижение остроты зрения, сухость глаз;
• опорно-двигательный аппарат: часто – боль в руках и ногах; нечасто – боль в суставах;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – сыпь на коже (в том числе дерматит), кожный зуд, патологическое выпадение волос; нечасто – сухость кожи, эритема, склонность к образованию кровоподтеков, псориаз, повышенная потливость;
• половые органы и молочная железа: нечасто – обильные менструации, отсутствие менструаций;
• система кроветворения: часто – лейкопения; нечасто – тромбоцитопения;
• иммунная система: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто – плоскоклеточный ороговевающий рак кожи, базальноклеточный рак кожи, папилломы кожи; редко – злокачественные опухоли легких, лимфома;
• инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей (назофарингиты и трахеиты); часто – пневмония, ринит, инфекции нижних дыхательных путей (в том числе бронхиты), грипп, герпетические инфекции (в том числе герпес ротовой полости, простой герпес и опоясывающий лишай), инфекции мочевыводящих путей; нечасто – мышечно-скелетные инфекции, онихомикозы, кожные абсцессы, инфекции зубов, воспаление органов малого таза, пиелонефрит, сепсис; редко – инфекции желудочно-кишечного тракта, туберкулез, бактериемия;
• показатели лабораторных исследований: часто – повышение активности ферментов печени;
• прочие реакции: часто – астения, повышенная утомляемость, реакции в месте введения; нечасто – увеличение массы тела, гриппоподобный синдром.

Передозировка

Дозы Оренсии в количестве до 50 мг/кг (при внутривенной инфузии) не вызывали каких-либо явных токсических реакций. В случае передозировки рекомендуется наблюдение специалиста. Если необходимо, назначается симптоматическое лечение.

Специфических признаков передозировки абатацепта не описано.

Особые указания

Реакции повышенной чувствительности

Вероятность возникновения реакций гиперчувствительности имеется при лечении любыми белковыми препаратами для инъекционного введения. Такие реакции были зарегистрированы в ходе клинических исследований Оренсии. После первой инъекции препарата существует риск развития анафилактоидных или анафилактических реакций, в том числе угрожающих жизни. В постмаркетинговых исследованиях был отмечен единичный случай анафилаксии со смертельным исходом после первой внутривенной инфузии препарата.

При возникновении серьезных аллергических реакций введение Оренсии следует прекратить (независимо от способа введения) и начать соответствующее противоаллергическое лечение. В дальнейшем применение абатацепта не рекомендуется.

Инфекционные поражения

Во время терапии препаратом были зарегистрированы случаи развития инфекций, в том числе серьезных (пневмонии и сепсиса). У некоторых пациентов, особенно принимающих одновременно с абатацептом иммуносупрессоры, такие заражения заканчивались летальным исходом. При выявлении нового инфекционного заболевания в процессе лечения Оренсией необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, а при развитии еще одной новой серьезной инфекции – полностью отменить абатацепт.

Перед назначением Оренсии больным с латентным туберкулезом следует провести стандартное противотуберкулезное лечение.

В ходе применения противоревматических средств возможна реактивация вируса гепатита B, поэтому перед началом терапии необходимо исключить наличие данной инфекции. Применение абатацепта у больных вирусным гепатитом не изучалось.

Злокачественные опухоли

Потенциальная роль Оренсии в развитии злокачественных опухолей не установлена. Частота возникновения новообразований при использовании инфузионной формы абатацепта была примерно одинакова как для больных, получавших препарат, так и для контрольной группы, получавшей плацебо.

Воздействие на иммунную систему

Лекарственные средства, влияющие на иммунный ответ, в том числе препарат Оренсия, способны изменять эффективность вакцинации, снижать устойчивость организма к инфекционным агентам и способность противостоять развитию злокачественных опухолей.

Во время лечения препаратом, а также в течение 3 месяцев после прекращения терапии не следует проводить вакцинацию с использованием живых вакцин (допустимо применение инактивированных вакцин). У детей до начала лечения абатацептом рекомендуется завершить плановую вакцинацию.

Установлено, что Оренсия не оказывает существенного влияния на эффективность иммунизации с помощью 23-валентной пневмококковой вакцины и тривалентной (трехкомпонентной) вакцины от сезонного вируса гриппа. После данных вакцин у большинства пациентов наблюдался рост титра антител, то есть иммунный ответ был адекватный.

Определение уровня глюкозы в крови

Тесты на содержание в крови глюкозы, проведенные в день введения абатацепта, могут оказаться ложноположительными (из-за реакции с мальтозой, которая входит в состав Оренсии). Для достоверного определения уровня глюкозы рекомендуется использовать методы, которые исключают реакцию с мальтозой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Такие побочные эффекты, как головокружение и нарушение зрения, могут влиять на быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания, поэтому во время лечения Оренсией до определения индивидуальной реакции следует воздерживаться от потенциально опасных и сложных работ.

Применение при беременности и лактации

Абатацепт не должен применяться в период беременности, так как отсутствуют соответствующие клинические исследования препарата.

Во время грудного вскармливания применение Оренсии запрещено, поскольку неизвестно, проникает ли абатацепт в грудное молоко.

Применение в детском возрасте

Раствор для подкожного введения противопоказан детям и подросткам младше 18 лет (нет данных о безопасности и эффективности препарата в детском и подростковом возрасте).

Внутривенное введение Оренсии возможно по показаниям у детей старше 6 лет.

Лекарственное взаимодействие

Оренсия не рекомендуется применять одновременно с блокаторами фактора некроза опухоли, так как повышается риск развития серьезных инфекций. Если пациента переводят с терапии блокаторами фактора некроза опухолей на лечение абатацептом, необходимо контролировать его состояние из-за повышенного риска возникновения инфекций. Оренсию не рекомендуется применять совместно с другими биологическими препаратами, предназначенными для лечения РА (например, анакинрой), а также азатиоприном и препаратами золота.

Абатацепт разрешено комбинировать с базисными противовоспалительными средствами (салицилатами, глюкокортикостероидами, метотрексатом) и другими противовоспалительными препаратами, которые используются реже (сульфасалазином, лефлуномидом, хлорохином/гидроксихлорохином). При совместном применении с метотрексатом, глюкокортикостероидами, ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа и нестероидными противовоспалительными средствами клиренс абатацепта не изменялся.

В случае одновременного применения Оренсии с препаратами, которые вызывают снижение количества лимфоцитов, возможно потенцирование влияния абатацепта на иммунную систему.

Аналоги

Аналогами Оренсии являются Сульфасалазин, Азульфидин, Метотрексат-Эбеве, Метотрексат-РОНЦ, Метотрексат-Тева, Кинерет, Арресто, Арава, Ацеллбия, Лефлуномид, Мабтера, Ралеф, Реддитукс, Элафра и др.

Сроки и условия хранения 

Хранить в недоступном для детей, темном месте при температуре +2…+8 °С. Раствор нельзя замораживать.

Срок годности: раствор для подкожного введения – 2,5 года; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Оренсии

Так как лекарственное средство достаточно дорогое и приобрести его даже по показаниям могут далеко не все, отзывов об Оренсии очень мало. Пациенты, применявшие данный препарат для лечения ревматоидного артрита, отзываются о нем очень хорошо. Он действительно эффективный, не вызывает ухудшения состояния, а побочные реакции отмечаются крайне редко. Внутривенная форма Оренсии подходит даже детям. Основной недостаток – высокая стоимость.

Цена на Оренсию в аптеках

Препарат в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 250 мг (по 1 флакону в комплекте со шприцом) можно купить за 17 700–18 200 руб. Цена на Оренсию в форме раствора для подкожного введения 125 мг/мл (в упаковках по 4 шприца объемом 1,007 мл) составляет 71 200–73 700 руб.