Тарцева

Тарцева – противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, белого или белого с желтым оттенком цвета (по 10 шт. в блистере, в картонной пачке 3 блистера и инструкция по применению Тарцевы):

• дозировка 25 мг: диаметр 6,3–6,7 мм; толщина 3–3,6 мм; на одной из сторон чернилами оранжевого цвета нанесен оригинальный логотип производителя и надпись TARCEVA 25;
• дозировка 100 мг: диаметр 8,7–9,1 мм; толщина 4,4–5,4 мм; на одной из сторон чернилами серого цвета нанесен оригинальный логотип производителя и надпись TARCEVA 100;
• дозировка 150 мг: диаметр 10,3–10,7 мм; толщина 4,9–5,9 мм; на одной из сторон чернилами коричневого цвета нанесен оригинальный логотип производителя и надпись TARCEVA 150.

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: эрлотиниба гидрохлорид – 27,32; 109,29 или 163,93 мг (что эквивалентно содержанию эрлотиниба в количестве 25, 100 или 150 мг);
• дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия;
• пленочная оболочка: гипролоза, титана диоксид (Е171), гипромеллоза, макрогол 400; возможно применение готовой смеси Opadry White Y-5-7068;
• чернила для нанесения надписи: шеллак, модифицированный в этаноле денатурированном (спирте метилированном) 74 ОР; изопропанол, этанол денатурированный (спирт метилированный) 74 ОР, пропиленгликоль, бутанол, вода очищенная; дополнительно для желтых чернил – краситель железа оксид желтый (Е172); дополнительно для серых чернил – раствор аммиака концентрированный, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый и оксид черный (Е172); дополнительно для коричневых чернил – краситель железа оксид красный (Е172), раствор аммиака концентрированный; допускается применение готовых чернил Opacode Yellow S-1-22970, Opacode Grey S-1-27645 или Opacode Brown S-1-26604.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 – рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/EGFR – рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа относится к ферментам подкласса протеинкиназ, отвечающим за процесс протекания внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR фиксируется на поверхности не только нормальных, но и раковых клеток. В ходе доклинических исследований выявлено, что ингибирование фосфотирозина в рецепторах типа EGFR блокирует рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.

Мутации EGFR могут стать причиной постоянной активации антиапоптотических и пролиферативных путей передачи сигнала внутрь клетки. Высокая степень эффективности эрлотиниба по отношению к блокированию зависимых от EGFR сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, вызвана прочным соединением эрлотиниба с АТФ-связывающей зоной мутированного киназного домена EGFR. На фоне этого эффекта подавляется каскад сигнальных реакций, что приводит к угнетению пролиферации клеток и запуску внутреннего пути клеточной гибели.

Фармакокинетика

После перорального приема эрлотиниба в дозе 150 мг в равновесном состоянии медиана его максимальной концентрации (C_max) в плазме составляет 1,995 нг/мл. До приема следующей дозы спустя 24 часа медиана минимальной концентрации (C_min) эрлотиниба в плазме – 1,238 нг/мл. Медиана величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) в междозовом интервале при установлении равновесной концентрации равна 41,3 мкг/ч × мл.

При пероральном приеме эрлотиниб хорошо абсорбируется и имеет длительную фазу всасывания, а среднее значение периода достижения C_max в плазме (T_max) – 4 часа. По результатам исследования с участием здоровых добровольцев биодоступность действующего вещества составляет 59%, прием пищи может повысить биодоступность Тарцевы. После абсорбции эрлотиниб находится в крови на 95% в связанном состоянии, главным образом с белками плазмы крови – альбумином и альфа1-кислым гликопротеином, свободная фракция составляет в среднем 5%.

Кажущийся объем распределения (V_d) эрлотиниба 232 л с рассредоточением в ткани опухоли. На 9 день курса терапии препаратом в суточной дозе 150 мг в образцах опухолевой ткани его средняя концентрация – 1,185 нг/г, что соответствует 63% от плазменной C_max в равновесном состоянии. Содержание в ткани опухоли основных активных метаболитов – 160 нг/г, что пропорционально 113% C_max в плазме в равновесном состоянии. Метаболическая трансформация эрлотиниба производится изоферментами системы цитохрома Р₄₅₀, преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени – CYP1A2. Метаболический клиренс активного вещества обеспечивается внепеченочным метаболизмом при помощи изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли.

Согласно исследованиям in vitro за метаболизм 80–95% эрлотиниба ответственен изофермент CYP3A4. Биотрансформация протекает по трем путям:

• О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до образования карбоновых кислот;
• окисление ацетиленового фрагмента молекулы с дальнейшим гидролизом до образования арилкарбоновой кислоты;
• ароматическое гидроксилирование фенилацетиленового фрагмента молекулы.

Вследствие О-деметилирования одной из боковых цепей происходит формирование основных метаболитов, обладающих активностью, сравнимой с таковой эрлотиниба на моделях опухолей in vivo и в доклинических исследованиях in vitro. Данные метаболиты определяются в плазме в концентрациях, составляющих менее 10% концентрации исходного вещества, а их фармакокинетика подобна фармакокинетике последнего. Экскретируются следовые количества эрлотиниба и его метаболиты большей частью (свыше 90%) с желчью, небольшое количество введенной перорально дозы – почками.

При проведении монотерапии препаратом Тарцева средний клиренс составлял 4,47 л/ч, а средний период полувыведения (Т_1/2) – 36,2 часа. Таким образом, предполагается, что равновесная концентрация (C_ss) будет наблюдаться на 7–8 день.

Значительная связь между клиренсом вещества, весом тела, возрастом, полом и расой пациента не обнаружена. Фармакокинетика эрлотиниба находилась в зависимости от следующих показателей: уровень альфа1-кислого гликопротеина, общего билирубина, а также курения в настоящее время. Понижение клиренса зафиксировано при возрастании уровня общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его увеличение – у курильщиков.

Курение также способствует снижению экспозиции эрлотиниба, вероятно, в результате индуцирования изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 – в печени. AUC_0-infinity y курящих составляет ⅓ от AUC_0-infinity у некурящих и бывших курильщиков. У курящих больных с немелкоклеточным раком легкого минимальное значение C_ss равно 0,65 мкг/мл, что в 2 раза меньше, чем у некурящих или бывших курильщиков (1,28 мкг/мл), кажущийся клиренс эрлотиниба при этом возрастает на 24%. При повышении дозы Тарцевы от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) отмечается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба, а C_ss минимум при получении дозы 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.

Показания к применению

• первая линия терапии метастатического или местно-распространенного (стадии IIIB–IV) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR;
• метастатический или местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого в случае отсутствия эффекта от одной или более схем химиотерапии;
• поддерживающее лечение метастатического или местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого в случае отсутствия прогрессирования поражения после проведения четырех курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;
• первая линия терапии метастатического или местно-распространенного рака поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином.

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение деятельности печени (10 и более баллов по шкале Чайлда – Пью);
• выраженная гиперчувствительность к любому составляющему препарата.

Относительные (принимать таблетки Тарцева необходимо с особой осторожностью):

• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость галактозы, дефицит лактазы;
• курение;
• нарушение деятельности печени;
• наличие пептической язвы или дивертикулярной болезни (включая указания в анамнезе);
• одновременное использование с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4, антиангиогенными лекарственными препаратами, глюкокортикостероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
• получение химиотерапии, которая включает таксаны.

Тарцева, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Тарцева принимают перорально 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или спустя 2 часа после еды.

Рекомендуемые дозы препарата в зависимости от показаний:

• немелкоклеточный рак легкого: ежедневно по 150 мг, длительно;
• рак поджелудочной железы: ежедневно по 100 мг, длительно, в сочетании с гемцитабином; если на протяжении 4–8 недель курса не появляется сыпь, дальнейшую терапию эрлотинибом требуется пересмотреть.

При возникновении признаков прогрессирования болезни лечение препаратом следует прекратить.

На фоне сопутствующего использования модуляторов или субстратов изофермента CYP3А4 может возникнуть необходимость в изменении дозы Тарцевы. В таком случае дозу рекомендуется понижать постепенно на 50 мг.

Курение способно уменьшать экспозицию эрлотиниба на 50–60%. У курящих больных с немелкоклеточным раком легкого максимально переносимая доза Тарцевы – 300 мг. Эффективность и безопасность применения доз, превышающих рекомендованные в начале курса у больных, которые продолжают курить, не установлены.

Побочные действия

• обмен веществ: очень часто – анорексия;
• гепатобилиарная система: часто – нарушение деятельности печени, включая усиление активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), возрастание содержания билирубина; редко – печеночная недостаточность (вплоть до летального исхода);
• пищеварительная система: очень часто – стоматит, тошнота, боли в животе, рвота, диспепсия, метеоризм, диарея; часто – желудочно-кишечные кровотечения (в т. ч. единичные случаи со смертельным исходом), отдельные из них были обусловлены комбинированным использованием Тарцевы с варфарином или НПВС; нечасто – перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в некоторых случаях с летальным исходом;
• дыхательная система: очень часто – одышка, кашель; часто – носовые кровотечения; нечасто – симптомы, сходные с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), в т. ч. случаи со смертельным исходом;
• орган зрения: очень часто – сухой кератоконъюнктивит, конъюнктивит; часто – кератит; нечасто – нарушение роста ресниц (в т. ч. избыточный рост и утолщение ресниц, вросшие ресницы); крайне редко – изъязвление/перфорация роговицы;
• психика: очень часто – депрессия;
• нервная система: очень часто – головная боль, невропатия;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: очень часто – сухость кожи, сыпь (папулопустулезные и эритематозные высыпания, которые появляются или усиливаются под воздействием солнечных лучей), алопеция, зуд; часто – паронихий, трещины кожи, преимущественно не носящие серьезного характера, как правило, ассоциированные с сухостью кожи и сыпью; нечасто – ломкость и расслоение ногтей, изменения ресниц/бровей, гирсутизм, гиперпигментация; случаи эксфолиативного, буллезного и сопровождающегося появлением волдырей поражения кожи (в т. ч. крайне редко – подозрения на синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом);
• прочие: очень часто – повышенная утомляемость, снижение веса тела, озноб, лихорадка, тяжелые инфекции (с нейтропений или без нее, сепсис, пневмония, флегмона).

Передозировка

При однократном пероральном приеме здоровыми добровольцами эрлотиниба в дозе до 1000 мг и 1 раз в неделю больными с онкологическими поражениями в дозе до 1600 мг, отмечалась хорошая переносимость препарата. Вместе с тем повторное использование средства здоровыми добровольцами 2 раза в сутки в дозе 200 мг уже спустя несколько дней переносилось значительно хуже.

Прием Тарцевы в дозе, выше рекомендованной, может привести к развитию таких тяжелых нежелательных явлений, как кожные высыпания, диарея, усиление активности печеночных трансаминаз.

При подозрении на передозировку лечение требуется приостановить и назначить симптоматическую терапию. Антидот эрлотиниба на сегодня неизвестен.

Особые указания

До начала курса Тарцевы у больных с немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали химиотерапию, требуется провести тестирование на наличие мутации L858R в 21 экзоне или на Del19 (делеции в 19 экзоне) гена EGFR.

На фоне терапии общая частота возникновения случаев ИЗЛ-подобных симптомов составляет 0,6%. К наиболее частым диагнозам у пациентов с подозрением на такие симптомы относятся: интерстициальная пневмония, пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, лучевой пневмонит, облитерирующий (констриктивный) бронхиолит, интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, альвеолит, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром. Данные явления развивались в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала курса терапии. Большинство подобных случаев было обусловлено паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, инфекцией или метастатическим поражением легких, сопутствующим или предыдущим проведением химио-/лучевой терапии. При прогрессировании и/или появлении новых невыясненных легочных симптомов (кашель, одышка, лихорадка) от использования препарата Тарцева необходимо временно отказаться до установления причины их развития. В случае, если диагноз ИЗЛ был подтвержден, следует отменить лечение препаратом и провести соответствующую терапию.

При развитии тяжелой/умеренной диареи требуется использовать лоперамид, иногда может быть необходимо уменьшение дозы препарата. Если наблюдается возникновение тяжелой/устойчивой диареи, анорексии, тошноты или рвоты с обезвоживанием, прием Тарцевы должен быть прерван и назначена регидратация.

В период лечения иногда фиксировалось появление почечной недостаточности и гипокалиемии, в т. ч. с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были связаны с выраженной дегидратацией в результате рвоты, диареи и/или анорексии, другие – отмечались на фоне сопутствующей химиотерапии.

На фоне тяжелой/устойчивой диареи, или при состояниях, вызывающих дегидратацию, особенно у пациентов, входящих в группу риска (сопутствующие заболевания/терапия, пожилой возраст), Тарцеву необходимо временно отменить и осуществить парентеральную регидратацию. При наличии высокого риска обезвоживания требуется мониторинг электролитов сыворотки крови (в т. ч. калия) и функции почек.

Больным с сопутствующим заболеванием печени или принимающим гепатотоксичные препараты следует регулярно контролировать деятельность печени и при возникновении ее тяжелого поражения прекратить терапию препаратом Тарцева.

У пациентов, получающих Тарцеву, усугубляется риск возникновения перфорации ЖКТ, иногда с летальным исходом. Угроза развития данного осложнения возрастает при комбинированном приеме с ГКС, НПВС, антиангиогенными препаратами, а также при сопутствующей химиотерапии на основе таксанов или наличии в анамнезе пептической язвы, дивертикулярной болезни.

Прием Тарцевы должен быть приостановлен или отменен при возникновении острых офтальмологических симптомов, включая боль в глазу или усугубление хронических офтальмологических поражений, из-за риска развития перфорации/изъязвления роговицы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние противоопухолевого препарата Тарцева на способность управлять автотранспортными средствами или другими сложными движущимися механизмами не изучалось. Тем не менее предполагается, что эрлотиниб не оказывает негативного влияния на быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания.

Применение при беременности и лактации

Применение эрлотиниба во время беременности и при кормлении грудью противопоказано.

Женщинам необходимо учитывать, что на фоне терапии, а также на протяжении 14 дней после ее завершения, необходимо использовать надежные противозачаточные средства.

Применение в детском возрасте

У пациентов в возрасте младше 18 лет безопасность и эффективность терапии препаратом Тарцева не изучались, вследствие этого прием препарата больным этой возрастной категории противопоказан.

При нарушениях функции почек

Эрлотиниб, как и его метаболиты, экскретируется почками в малом количестве – менее 9% однократной дозы. У пациентов с функциональными нарушениями почек, при сывороточном уровне креатинина в крови более чем в 1,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), клинические исследования не проводились.

Применение эрлотиниба пациентами с нарушением функции почек:

• почечная недостаточность легкой/средней степени тяжести: изменение режима дозирования не требуется;
• выраженное нарушение деятельности почек: прием Тарцевы противопоказан.

При нарушениях функции печени

Эрлотиниб экскретируется главным образом желчью. У больных с умеренными нарушениями деятельности печени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) и у лиц, не имеющих нарушений печеночной функции, включая больных с метастазами в печень или с первичным очагом опухоли в печени, экспозиция эрлотиниба является одинаковой.

Применение эрлотиниба пациентами с нарушением функции печени:

• печеночная недостаточность легкой/средней степени тяжести: следует использовать Тарцеву с осторожностью;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (количество баллов 10 и выше по шкале Чайлда – Пью): лечение препаратом противопоказано.

В случае возникновения выраженных нежелательных эффектов требуется снизить дозу Тарцевы или прервать терапию. У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности на фоне активности АЛТ и АСТ более чем в 5 раз превышающей ВГН эффективность и безопасность использования препарата не изучались.

Применение в пожилом возрасте

Специальные исследования эффективности и безопасности применения эрлотиниба для терапии пожилых пациентов не проводились.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку метаболизм эрлотиниба у человека происходит под влиянием таких изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀ как CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4, ингибиторы/индукторы этих ферментов и препараты, в метаболизме которых они участвуют, могут взаимодействовать с эрлотинибом в случае комбинированного применения.

Возможное взаимодействие Тарцевы с применяемыми одновременно лекарственными веществами/препаратами:

• сильные ингибиторы изофермента CYP3А4: снижается метаболизм эрлотиниба и возрастает уровень его содержания в плазме; кетоконазол (ингибитор изоферментов CYP3A4, перорально 2 раза в сутки по 200 мг в течение 5 дней) – возрастает AUC и C_max эрлотиниба на 86 и 69% соответственно; ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1A2) – увеличивается AUC на 39% и C_max эрлотиниба на 17%; комбинация препарата с мощными ингибиторами изоферментов CYP3А4/CYP1A2 или CYP3А4 назначается только в случае крайней необходимости; при развитии токсичности требуется уменьшить дозу эрлотиниба;
• рифампицин, другие индукторы CYP3А4 (пероральный прием): возрастает метаболизм эрлотиниба и интенсивно снижается его концентрация в плазме; рифампицин (в дозе 600 мг 4 раза в сутки на протяжении 7 дней) – при сравнении с приемом одного эрлотиниба снижается медиана AUC последнего в дозе 150 мг на 69%; при приеме эрлотиниба в дозе 450 мг медиана AUC составляет 57,5% от таковой в дозе 150 мг без комбинации с терапией рифампицином или без его предварительного приема; в случае необходимости этой комбинации рекомендуется повысить дозу Тарцевы до 300 мг при тщательном контроле профиля безопасности, спустя 2 недели, контролируя безопасность применения средства, можно увеличить его дозу до 450 мг; использование более высоких доз не было изучено;
• эритромицин, мидазолам (субстраты изофермента CYP3A4): не отмечается нарушения клиренса данных средств при комбинации с эрлотинибом или при его предшествующем использовании; вследствие перорального приема биодоступность мидазолама понижается на 24%, что не оказывает значимого влияния на активность CYP3A4;
• омепразол (ингибитор протонной помпы): наблюдается снижение AUC и C_max эрлотиниба на 46 и 61% соответственно, при этом Т_1/2 и T_max не изменяются; средства, способные изменять рН в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость и биодоступность эрлотиниба; не предполагается, что повышение дозы эрлотиниба при данном сочетании может компенсировать уменьшение его экспозиции;
• ранитидин (в дозе 300 мг) другие блокаторы гистаминовых H2-рецепторов: фиксировалось снижение AUC и C_max эрлотиниба на 33 и 54% соответственно; рекомендуется принимать Тарцеву не менее чем за 2 часа до или спустя 10 часов после приема препаратов этой группы;
• статины: может усугубляться миопатия, вызванная данными средствами, включая в редких случаях возникновение рабдомиолиза;
• производные кумарина (в т. ч. варфарин): наблюдалось повышение Международного нормализованного отношения (МНО), а также кровотечения, в редких случаях со смертельным исходом; при данной комбинации необходим регулярный мониторинг МНО или протромбинового времени;
• капецитабин: возрастает плазменная концентрация эрлотиниба в крови; повышается незначительно C_max и статистически значимо – AUC эрлотиниба, выраженного влияния последнего на фармакокинетику капецитабина не обнаружено;
• гемцитабин: не зафиксировано значительного взаимного воздействия препаратов на фармакокинетику друг друга;
• паклитаксел, карбоплатин (препараты платины): увеличивается плазменный уровень платины в крови, AUC общей платины повышается на 10,6%, однако это также может быть вызвано нарушением деятельности почек; фармакокинетика эрлотиниба не подвергается значительному влиянию;
• субстраты уридинфосфатглюкуронилтрансферазы 1-1 (UGT1A1): эрлотиниб, являясь ингибитором UGT1A1, может демонстрировать взаимодействие с ее субстратами, для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой – это основной путь метаболизма. При низком уровне экспрессии UGT1A1 или пациентам с генетическими нарушениями, способствующими снижению скорости реакции глюкуронизации (к примеру, с синдромом Жильбера), необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба, поскольку это может привести к повышению плазменной концентрации билирубина в крови.

Аналоги

Аналогами Тарцевы являются Тарлениб, Эрлотиниб, Эрлотиниб-натив и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 30 °С.

Срок годности – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тарцеве

Немногочисленные отзывы о Тарцеве, носят преимущественно положительный характер. Пациенты, получавшие терапию противоопухолевым средством, отмечают его высокую результативность. В некоторых случаях препарат оказывал восстанавливающее действие даже при запущенных стадиях патологического процесса.

Недостатками Тарцевы считают наличие большого числа побочных явлений и ее высокую стоимость.

Цена на Тарцеву в аптеках

Цена на Тарцеву, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, за 30 шт. в упаковке в среднем составляет:

• дозировка 25 мг – 35 900 руб.;
• дозировка 100 мг – 63 000 руб.;
• дозировка 150 мг – 67 000 руб.