Зелбораф

Зелбораф – препарат с противоопухолевым действием, применяемый при лечении меланомы с BRAF V600 мутацией.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: от оранжевато-белых до розовато-белых, двояковыпуклые, овальные, на одной стороне гравировка «VEM» (по 8 шт. в блистерах, в картонной пачке 7 блистеров).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: вемурафениб – 240 мг (в виде ко-преципитата вемурафениба и сукцината ацетата гипромеллозы – 800 мг);
• вспомогательные компоненты: безводный коллоидный диоксид кремния – 10,4 мг; кроскармеллоза натрия – 29,4 мг; гидроксипропилцеллюлоза – 4,25 мг; стеарат магния – 5,95 мг;
• оболочка: диоксид титана (Е171) – 4,982 мг; поливиниловый спирт – 8 мг; макрогол 3350 – 4,04 мг; тальк – 2,96 мг; красный краситель оксид железа (Е172) – 0,018 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Зелбораф является противоопухолевым препаратом.

Активное вещество – вемурафениб – ингибитор серин-треонин киназы, которая кодируется геном BRAF. В результате мутаций в гене BRAF наблюдается конститутивная активация онкогенного белка BRAF, вследствие чего происходит пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Фармакокинетика

Вемурафениб – вещество с низкой проницаемостью и растворимостью. Его фармакокинетические параметры оценивали методом некомпартментного анализа, а также при помощи популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вещества имеет дозозависимый характер в диапазоне доз 240–960 мг при приеме 2 раза в день. Линейность фармакокинетики также подтверждается данными популяционного фармакокинетического анализа.

Основные данные:

• всасывание: при приеме однократной дозы 960 мг медиана времени до достижения плазменной C_max в крови – около 4 часов. При многократном приеме такой дозы наблюдается накопление вещества, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Богатая жирами пища увеличивает экспозицию вемурафениба при однократном применении 960 мг вемурафениба. Длительное применение его натощак может приводить к значимому понижению экспозиции в равновесном состоянии в сравнении с приемом вемурафениба с едой либо незадолго до приема пищи;
• распределение: вемурафениб характеризует высокая степень связывания с белками плазмы крови человека (> 99%). У больных с метастатической меланомой кажущийся V_d вемурафениба составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность – 64,8%);
• метаболизм: основной фермент, который участвует в метаболизме вемурафениба – изофермент CYP3А4. В плазме крови вещество содержится преимущественно в неизмененном виде (> 95%), метаболиты составляют ≤ 5%;
• выведение: у пациентов с метастатической меланомой кажущийся клиренс вемурафениба составляет 29,3 л в день (межиндивидуальная вариабельность – 31,9%), медиана периода полувыведения – 51,6 ч. В среднем 95% дозы препарата выводится на протяжении 18 дней. 94% выводится через кишечник в неизменном виде и виде его метаболитов, < 1% – почками. Важным путем выведения может быть выведение вещества в неизменном виде с желчью.

Показания к применению

Зелбораф назначают взрослым для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с BRAF V600 мутацией.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая почечная/печеночная недостаточность;
• нарушения водно-электролитного баланса, которые не поддаются коррекции (включая баланс магния);
• корригированный интервал QT (QT_c) > 500 мс до начала применения Зелборафа;
• синдром удлиненного интервала QT;
• сочетанное применение с лекарственными средствами, способствующими удлинению интервала QT;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Зелбораф должен назначаться с осторожностью в комбинации со следующими лекарственными средствами: варфарин, мощные ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4, транспортных белков (включая Р-гликопротеин) и/или глюкуронирования, препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP1A2 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.

Инструкция по применению Зелборафа: способ и дозировка

Таблетки принимают внутрь. Прием пищи на эффективность терапии не влияет, однако продолжительного приема обеих доз натощак необходимо избегать. Таблетки нужно проглатывать целиком, запивая водой, не измельчая и не разжевывая.

До назначения терапии должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Применять Зелбораф нужно под наблюдением онколога.

Рекомендуемая доза – 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в день.

В случаях появления признаков прогрессирования болезни препарат отменяют. При возникновении непереносимой токсичности лечение приостанавливают/прекращают.

При пропуске приема разовой дозы ее можно принять позже, однако интервал между приемами не должен быть меньше 4 часов. Одновременный прием двух разовых доз не рекомендован.

При возникновении рвоты после приема препарата, принимать дополнительную дозу не следует. В дальнейшем режим дозирования не корректируют.

При удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), либо при появлении нежелательных реакций суточная доза может быть уменьшена, также может потребоваться временное прерывание/отмена препарата.

Уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в день не следует.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи лечение рекомендовано продолжить без коррекции дозы.

При развитии побочных реакций 2 степени (непереносимой) или 3 степени следует придерживаться следующих правил:            

• первое проявление/второе проявление либо сохранение нежелательных симптомов после приостановления терапии: терапию прерывают до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0–1 степени; возобновить терапию можно с дозы 240 мг 2 раза в день;
• третье проявление либо сохранение нежелательных симптомов после второго снижения дозы: отмена терапии без ее дальнейшего возобновления.

При первом проявлении любых нежелательных нарушений 4 степени тяжести препарат отменяют либо его прием прерывают до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0–1; возобновление лечения возможно с дозы 480 мг 2 раза в день. Если после первого снижения дозы наблюдается повторное проявление побочных реакций, терапию отменяют без возможности ее возобновления в дальнейшем.

При удлинении QT_c > 500 мс может потребоваться временная отмена Зелборафа, снижение разовой дозы либо полная отмена лечения.

Побочные действия

Чаще всего (более 30% случаев) во время терапии наблюдается развитие артралгии, утомляемости, сыпи, реакций фотосенсибилизации, тошноты, диареи, алопеции, зуда и папилломы кожи. Также есть данные об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи (терапия, как правило, хирургическая).

Частота развития побочных эффектов (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• пищеварительная система: очень часто – запор, тошнота, диарея, понижение аппетита, рвота;
• нервная система: очень часто – дисгевзия, головная боль, периферическая невропатия; часто – головокружение, паралич лицевого нерва;
• костно-мышечная система: очень часто – артрит, боли в спине/конечностях, миалгия, артралгия, костно-мышечные боли;
• дыхательная система: очень часто – кашель;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – васкулит;
• орган зрения: часто – увеит (включая ирит); нечасто – окклюзия вен сетчатки;
• новообразования: очень часто – папиллома кожи, себорейный кератоз, плоскоклеточная карцинома кожи; часто – новые первичные меланомы, базальноклеточный рак; нечасто – плоскоклеточная карцинома некожной локализации;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, папулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, алопеция, эритема, солнечный ожог, сухость кожи; часто – фолликулит, фолликулярный кератоз, панникулит, включая узловатую эритему; нечасто – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
• обмен веществ: очень часто – снижение веса;
• аллергические реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, в т. ч. анафилаксия (могут включать генерализованную сыпь, артериальную гипотензию или эритему), требующие отмены Зелборафа;
• инструментальные/лабораторные данные: очень часто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина; часто – повышение активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина; нечасто – повышение активности аспартатаминотрансферазы;
• другие: очень часто – астения, лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

В результате проведения пострегистрационных исследований было отмечено развитие следующих нарушений:

• пищеварительная система: нечасто – панкреатит, поражения печени;
• мочевыводящие пути: с неустановленной частотой – острое повреждение почек;
• система кроветворения: нечасто – нейтропения;
• кожа и подкожные ткани: с неустановленной частотой – лекарственная сыпь с системными симптомами и эозинофилией;
• новообразования: с неустановленной частотой – прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS, прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS;
• инструментальные/лабораторные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих печеночную функцию, включая значимое повышение активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы с одновременным увеличением концентрации билирубина, патологические изменения концентрации креатинина;
• интоксикации, травмы и осложнения манипуляций: с неустановленной частотой – лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевой гепатит, лучевой проктит, лучевой некроз, лучевой пневмонит, лучевое поражение кожи, лучевой эзофагит, лучевой цистит.

Есть сведения о развитии различных почечных нарушений, включающих повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, тубулярный некроз и интерстициальный нефрит в остром течении. Иногда они появляются на фоне дегидратации. Как правило, повышение концентрации креатинина носило обратимый характер.

У больных старше 65 лет более вероятно развитие побочных эффектов, включая плоскоклеточную карциному кожи, нарушения работы сердца и понижение аппетита.

У женщин более часто, чем у мужчин, отмечалось развитие сыпи, артралгии и фотосенсибилизации, включая нарушения III степени тяжести.

Применение Зелборафа у больных с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) обычно безопасно и переносится в целом хорошо.

Передозировка

Основные симптомы: сыпь с зудом и утомляемость (дозолимитирующая токсичность).

Терапия: при появлении подозрений на передозировку Зелбораф отменяют и назначают поддерживающее лечение, в случаях развития побочных реакций – симптоматическое. Специфического антидота, который мог бы использоваться при передозировке, нет.

Особые указания

До начала терапии необходимо провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Профиль безопасности больных, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600K и V600E, до конца не изучен. Зелбораф не назначают при злокачественной меланоме, экспрессирующей BRAF дикого типа.

В случаях появления тяжелых реакций гиперчувствительности, а также тяжелых дерматологических реакций препарат отменяют.

При применении Зелборафа одновременно либо последовательно с лучевой терапией должна соблюдаться осторожность.

Прием Зелборафа не рекомендован у больных с неподдающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (включая баланс магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, которые получают лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT (связано с вероятностью появления желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа пируэт).

Исследования водно-электролитного баланса и ЭКГ нужно проводить до начала приема препарата и после коррекции дозы. В дальнейшем исследования должны проводиться ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем через каждые 3 месяца либо, при наличии клинических симптомов, чаще.

Лечащий врач должен регулярно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения офтальмологических реакций (связано с имеющимися данными о серьезных офтальмологических реакциях, включавших увеит и окклюзию вен сетчатки).

Зарегистрированы случаи бессимптомного повышения активности трансаминаз и концентрации билирубина III степени тяжести при комбинированном применении Зелборафа (2 раза в день по 720 или 960 мг) с ипилимумабом (3 мг/кг). В связи с этим применять данное сочетание препаратов не рекомендуется.

Имеются сведения о развитии плоскоклеточной карциномы другой локализации. До назначения Зелборафа рекомендовано проведение обследования шеи и головы, которое должно состоять как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов. В период терапии осмотры нужно проводить через каждые 3 месяца. Кроме того, до начала приема препарата следует выполнить КТ органов грудной клетки, в дальнейшем обследования проводятся через каждые 6 месяцев.

Есть данные о возникновении плоскоклеточной карциномы кожи, в т. ч. классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем больным перед началом приема препарата следует пройти обследование у дерматолога. В случаях развития любых подозрительных поражений кожи их нужно иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести лечение. При развитии плоскоклеточной карциномы кожи коррекцию дозы Зелборафа не проводят. Обследование больного во время терапии врач должен проводить ежемесячно. Также за состоянием пациента должен быть установлен контроль еще на протяжении полугода после окончания применения препарата либо до момента начала другой противоопухолевой терапии.

До назначения Зелборафа и после завершения лечения или в случаях наличия клинических симптомов рекомендовано проведение исследований прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После окончания курса обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации нужно продолжить проведение обследования на протяжении 6 месяцев либо до начала другой противоопухолевой терапии.

Во время терапии были зарегистрированы случаи появления новых очагов первичной меланомы. Лечение во всех случаях было хирургическим, и больные продолжали прием препарата без коррекции дозы. Обследования на предмет поражений кожи должны проводиться в соответствии с рекомендациями для плоскоклеточной карциномы кожи.

Согласно инструкции, Зелбораф может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, которые ассоциированы с мутациями в гене RAS. Пациентам, с ранее перенесенными/сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS, перед назначением препарата следует тщательно соотнести ожидаемую пользу с возможным риском.

При применении Зелборафа были зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

В период терапии возможно развитие реакций фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. В связи с этим всем пациентам во время применения Зелборафа необходимо избегать пребывания на солнце.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При управлении автотранспортными средствами в период терапии необходимо принимать во внимание вероятность развития побочных реакций, включающих головокружение, нарушения со стороны глаз и утомляемость.

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам в период терапии и еще на протяжении полугода после окончания приема Зелборафа рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Препарат может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому следует использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции.

Применение в детском возрасте

В связи с недостаточностью клинических данных, подтверждающих эффективность/безопасность приема Зелборафа пациентами младше 18 лет, этой группе больных препарат не назначают.

При нарушениях функции почек

Тяжелая степень почечной недостаточности является противопоказанием к применению Зелборафа.

При нарушениях функции печени

Тяжелая степень печеночной недостаточности является противопоказанием к применению Зелборафа.

Лекарственное взаимодействие

При сочетанном применении некоторых препаратов/веществ возможно развитие следующих эффектов:

• контрацептивные препараты, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4: уменьшение их эффективности;
• лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающие узким терапевтическим индексом: комбинация не рекомендована; в случаях необходимости их сочетанного применения требуется соблюдение осторожности, может потребоваться коррекция дозы препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2;
• кофеин, декстрометорфан, варфарин: значимое увеличение его AUC (площадь под кривой «концентрация-время»);
• мидазолам: значимое снижение его AUC;
• препараты, транспортируемые при помощи Р-гликопротеина (в частности, эверолимус, алискирен, дигоксин, колхицин, фексофенадин) или BCRP (в частности, митоксантрон, метотрексат, розувастатин): увеличение их экспозиции, в связи с чем комбинация требует осторожности; может потребоваться снижение дозы сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина;
• мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (в частности, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир): комбинация требует осторожности;
• мощные индукторы Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (в частности, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой продырявленный): снижение экспозиции вемурафениба, в связи с чем комбинация не рекомендована.

У получающих вемурафениб пациентов наблюдается усиление токсического действия лучевой терапии. Как правило, больные получали лучевую терапию в гипофракционном режиме.

Аналоги

Информация об аналогах Зелборафа отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Зелборафе

Отзывы о Зелборафе немногочисленные, поскольку препарат был зарегистрирован недавно.

Цена на Зелбораф в аптеках

Цена на Зелбораф (упаковка 56 таблеток) варьирует в диапазоне от 79 500 до 134 500 рублей.