Сабрил Вигабатрин табл, 500мг №50 50 табл,

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «sabril», по другую - риска.
1 таб. содержит вигабатрин 500 мг.

Состав

Активное вещество:  4-Амино-5-гексеновая кислота,
Вспомогательные вещества:  кроскармеллоза натрия, макрогол, кремния диоксид,
Количество в пачке 100 шт., пачки картонные.Упаковка
Таблетки по 500мг, по 100 табл. в упаковке, порошок по 500мг, по 50 порошков в упаковке.

Клинико-фармакологическая группа

Противосудорожный препарат.

Фармакодинамика

Вигабатрин - противосудорожный препарат, производное 4-Амино-5-гексеновой кислоты. Вигабатрин является рацематом. Фармакологически активным является только его [S]-энантомер.
Предполагаемым механизмом действия препарат является селективное и необратимое ингибирование GABA-трансаминазы, быстро увеличивающее содержание ГАМК - основного тормозного медиатора ЦНС в ткани мозга из-за торможения его распада и образования полуальдегида янтарной кислоты и глутамата. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМК-A и ГАМК-C рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики, и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона, Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия. Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Под влиянием увеличения содержания ГАМК индуцированного  активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.
Препарат не показал эффективность на острых моделях судорог, вызванных химическими веществами и электрошоком, однако показал высокую противоэпилептическую активность на генетических и хронических моделях парциальной и генерализованной эпилепсии.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Абсорбция полная, имеет линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Не связывается с белками плазмы, легко проникает в различные ткани, практически не подвергается биотрансформации. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax достигается через 2 ч после приема внутрь в дозе 500 мг и при однократном приеме составляет 15,5 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сутки) – 21,5 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Т1/2 у молодых пациентов - 5–8 ч, и увеличивается с возрастом до 12–13 ч. Основной путь выведения -  через почки (за 24 ч экскретируется около 70%). При нарушении функции почек скорость выделения зависит от уровня клиренса креатинина.

Распределение и метаболизм
Связывание  Сабрил с белками плазмы крови составляет менее 5%. Vd составляет примерно 0.25-0.35 л/кг.

Метаболизм и элиминация
В незначительном количестве подвергается биотрансформации в печени, выделяется преимущественно путем почечной элиминации.
T1/2 из плазмы крови у взрослых составляет 5-8±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается до 12-13 ч, что связано с возрастным изменением  функции почек у этой категории пациентов.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса Sabrilex не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс SABRIL® изменяется более чем на 50%.

Фармакокинетика Сабрил у детей до 12 лет
Носит линейный характер, Cmax достигается через 1,5-2 ч.

Показанию к применению  

В качестве монотерапии (как препарат второго ряда) при лечении:

• парциальных приступов с локализацией очага в субдоминантном полушарии,
• генерализованных фотосенситивных приступов,
• синдрома Веста,
• осложненные фебрильные судороги (при неэффективности вальпроевой кислоты).
• при рефрактерности к обычной противоэпилептической терапии,
• некурабельных инфантильных спазмах.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет с эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• синдрома Веста
• синдрома Леннокса-Гасто.

Противопоказаниями к применению

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность  к какому либо из компонентов препарата;
• у пациентов находящихся в состоянии острого отравления алкоголем, снотворными, обезболивающими, нейролептиками, антидепрессантами, солями лития.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, с почечной недостаточностью, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Применение при беременности и лактации

Категория действия на плод по FDA - C.

Мутагенность

Сабрил не обладает мутагенным действием, что подтверждено в лабораторных и клинических исследования.  

Тератогенность
В исследованиях, проведенных на лабораторных животных (кроликах) установлено, что применение вигабатрин у самок в дозе 150 мг/кг/день, приводило  к изменению мягкого неба у 2% новорожденных крольчат, а в дозе 200 мг/кг/день вызвали его изменения у 9%.
По-видимому, это может быть связано со снижением уровня метионина в организме самок, если основываться на единичном исследовании этого вопроса  опубликованному в марте 2001 года. 
В  2005 году, был опубликован доклад, в котором указывалось, что у крыс, самки которых употребляли вигабатрин в дозе 250-1000 мг/кг/день резко замедлялся процесс адаптации к внешней среде. Самки крыс употреблявших вигабатрин в дозе 750-мг имели потомство с низкой массой тела  при рождении, причем в последствии опытная группа крысят так и не смогла  догнать контрольную группу по этому показателю. У самок крыс употреблявших вигабатрин в дозе 1000 мг во время беременности  потомство не выживало. 
На сегодняшний день информация о тератогенном воздействии вигабатрина на человека отсутствует. 

Влияние Сабрила на репродукцию
Тесты проведенные на животных (мышах) с дозовой нагрузкой 200 мг/кг веса тела в день и у крыс с 85 мг/кг веса тела в день, не выявили влияния Сабрил на фертильность и наступление беременности.

С осторожностью

При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе).

Нарушение функции почек

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы при почечной недостаточности должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.
Необходимо учитывать, что скорость выведения препарата через почки прямо пропорциональна их функции и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин), наблюдается изменение клиренса препарата в крови в сторону его увеличения, что диктует необходимость корректировать дозы препарата.

Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени препарат может вызывать транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз, который восстанавливается после снижения дозы или отмены препарата. Кроме того, необходимо учитывать, что применение препарата у пациентов этой категории может сопровождаться изменением клиренса  самого препарата.

Особые указания

Препарат Сабрил уменьшает концентрацию фенитоина в плазме (на 20%). Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг 2 раза/сутки каждые 2 недели. Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием данного препарата) желательно отменять постепенно. 

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние препарата  на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в связи с различной индивидуальной чувствительностью к препарату со стороны ЦНС в период лечения пациент должен избегать вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующим и повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Способы применения и дозы 

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточная доза обычно делится на два приема, с равными промежутками времени и в равных разовых дозах.  Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы. 
Как и при любом заболевании, схема подбора дозы при эпилепсии должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

В качестве монотерапи
Взрослым и подросткам старше 16 лет в начале лечения препарат назначают в дозе 2-3 г/сутки в 2 приема
Максимальная суточная доза составляет 150мг/кг массы тела разделенных на 2 приема.
Детям режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от массы тела.

Масса тела	Доза:
10-15 кг	по 0,5-1 г 2 раза/сутки
15-30 кг	по 1-1,5 г 2 раза/сутки
30-50 кг	по 1,5-3 г 2 раза/сутки
Более 50 кг*	по 2 - 3 г 2 раза/сутки

* - детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых. 
В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может ежедневно увеличиваться или уменьшаться, но не более чем на 0,5 г.Лечение пожилых пациентов:

Применение у пожилых пациентов сопряжено с рядом трудностей в дозирования препарата. Это связано с наличием органных изменений у пациентов данного возрастного ценза, а также наличием сопутствующей патологии. В связи с этим мы рекомендуем начинать использование препарата с низких начальных доз при сохранении кратности приема. Кроме того, необходимо учитывать большую подверженность пожилых пациентов  развитию побочных эффектов. 

Лечение пациентов  с почечной или печеночной недостаточностью:
у данной категории пациентов наблюдается более высокая подверженность  развитию побочных эффектов в связи с этим после  лечение необходимо начинать с низких начальных доз,  при сохранении кратности приема и распределения дозы по отношению ко времени суток. Пациентов данной категории всегда необходимо лечить при тщательном наблюдении со стороны медицинского персонала в связи с высоким риском развития осложнений. 

Побочное действие

Хорошо переносится, однако в ряде случаев наблюдается развитие побочных реакций. Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), редко (>1/1000, <1/100) включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: 
очень часто:  сонливость или бессонница, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, агрессивность, нервозность. 
часто: головокружение, головная боль, амнезия, атаксия, судороги, гиперкинезия, тремор, диплопия, нарушение аккомодации; 
в отдельных случаях:  нарушение поведения, состояние гнева, тревожность, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, раздражительность, психотические расстройства, самоубийство, попытки самоубийства и мысли о самоубийстве. Данные симптомы чаще встречаются у взрослых, нежели чем у детей, причем данное осложнение может произойти даже при отсутствии психоза в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы:
часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия.

Дерматологические реакции:
часто: кожная сыпь; в отдельных случаях - алопеция (во многих случаях восстановление волосяного покрова наблюдалось поcлe отмены препарата). 

Со стороны системы кроветворения:
в отдельных случаях - лейкопения, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина. 

Органы зрения:
В 2003 году, Frisén с соавт. было показано возможность развития у некоторых пациентов принимавших вигабатрин необратимой диффузной атрофии сетчатки. Наибольшие признаки атрофии имелись в области  наружной зоны сетчатки.
Дефекты поля зрения вызыванные вигабатрином были зарегистрированы также в 1997 году в исследовании проведенном в Великобритании. Некоторые авторы, в том числе Comaish et al. считают, что потеря поля зрения и электрофизиологические изменения при применении вигабатрина могут быть доказаны в 50% случаев использования вигабатрин.  Атрофию сетчатки при использовании вигабатрин можно отнести к группе тауриновых истощений. 

Общие симптомы:
усталость (9.2%), увеличение веса (на 5,0%), астения (1.1%). 

Прочие:
часто: кашель, случайные травмы.
Выраженной корреляции частоты возникновения побочных эффектов с возрастом пациента не наблюдается.

Передозировка

Симптомы: 
сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
Лечение:
в остром периоде - индукция рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для SABRIL® - нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для SABRIL® - 60%).

Меры предосторожности

Лечение проводится непрерывно и длительно, под постоянным контролем невропатолога, в т.ч. и в период медикаментозной ремиссии. Не рекомендуется использование в качестве монотерапии. Повышение суточной дозы выше 4 г не увеличивает эффективность, но повышает риск развития побочных реакций. У пациентов с анамнестическими указаниями на психозы следует предусмотреть возможность нарушения поведенческих реакций в начале лечения (агрессия, психотические эпизоды), в связи с чем терапию рекомендуется начинать с осторожностью, используя низкие дозы и при условии тщательного регулярного наблюдения. Следует учитывать, что у детей возможно развитие т.н. синдрома гиперактивности (гиперкинезия, ажитация, возбуждение, беспокойство). При нарушении функции почек (снижение Cl креатинина менее 60 мл/мин) доза должна быть уменьшена. Для предотвращения развития синдрома отмены необходимо постепенное снижение дозы в течение 2–4 нед. Рекомендуется отказаться, по крайней мере, в начале лечения от видов деятельности, требующих повышенного внимания и высокой координации движений. В процессе лечения необходимо периодическое обследование для исключения неврологических нарушений, особенно расстройств зрительной функции (описаны единичные случаи неврита и атрофии зрительного нерва).

Лекарственное взаимодействие препарата

Препарат  взаимодействует с противосудорожными препаратами (фенитоин) понижая его уровень в среднем на 20%.
В суточной дозе 1 г не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).
В суточной дозе 2 г не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.
Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику.
Полнота всасывания не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.
Данных по взаимодействию с этанолом нет.

Условия хранения

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.