Эксиджад таблетки дисперг. 500 мг №28

Форма выпуска

Таблетки диспергируемые 500 мг, 28 штук в упаковке.

Состав

Активное вещество: Деферасирокс 500 мг.

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон к-30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, проявляющий высокую селективную активность к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством к железу и связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает образования низких уровней этих металлов в плазме крови.

В ходе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10; 20 и 40 мг/кг массы тела индуцировал среднее чистое выделение 0,119; 0,329 и 0,445 мг железа на 1 кг/сут соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность. Эксиджад исследовали у 411 взрослых (в возрасте старше 16 лет) и 292 детей (в возрасте 2–16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте 2–5 лет. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, относятся β-талассемия, серповидно-клеточная анемия, другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда — Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение Эксиджадом в дозах 20 и 30 мг/кг/сут на протяжении 1 года взрослых и детей с β-талассемией, которым проводили частые переливания крови, обусловило снижение показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени (LIC) снижалась в среднем до 0,4 и 8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухую массу) соответственно, а уровень ферритина в плазме крови снижался в среднем до 36 и 926 мкг/л соответственно. При этих дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичную реакцию у пациентов и с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела на протяжении 1 года может поддерживать уровень железа в печени, ферритина в плазме крови, а также баланс чистого железа у пациентов, которым редко осуществляют переливание или проводят обменные переливания крови. Уровень ферритина в плазме крови, оцениваемый ежемесячно, отображал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в плазме крови можно использовать для определения соответствующей реакции на препарат.

Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджадом в дозе 10–30 мг/кг/сут в течение 1 года может также снизить уровень железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 мс).

Основной анализ базового сравнительного исследования у 586 пациентов с β-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджада в отношении дефероксамина в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени, применявших Эксиджад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (35—≥50 мг/кг), не были достигнуты критерии преимущества эффективности. Однако у пациентов с концентрацией железа в печени <7 мг железа/г, которые применяли Эксиджад (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (20–35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировке 2 хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что больным, которые получали дефероксамин, позволили применять ту дозу, что и до исследования, даже если она была выше, чем указанная в протоколе. В этом базовом исследовании участвовали 56 пациентов в возрасте до 6 лет, 28 из них получали Эксиджад.

Как следует из доклинических и клинических исследований, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза Эксиджада равна половине дозы дефероксамина). Однако эту рекомендацию дозирования не оценивали проспективно в ходе клинических исследований.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидно-клеточной анемией Эксиджад в дозе до 20–30 мг/кг приводит к снижению концентрации железа в печени и ферритина в плазме крови по сравнению с концентрациями, полученными у больных с β-талассемией.

У пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, и перенасыщением железом лечение препаратом Эксиджад оценивали в годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В его ходе сравнивали эффективность 2 различных схем применения деферасирокса (начальные дозы — 5 и 10 мг/кг/сут, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 мес лечения. Один из вторичных параметров эффективности — изменение концентрации ферритина в плазме крови между исходным уровнем и IV кв. При применении начальной дозы 10 мг/кг/сут Эксиджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем LIC снизилась на 3,80 мг железа/г сухой массы у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза — 10 мг/кг/сут), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухой массы у больных, получавших плацебо (р<0,001). В среднем уровень ферритина в плазме крови уменьшился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза — 10 мг/кг/сут), и увеличился на 115 мкг/л у больных, получавших плацебо (р<0,001).

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального применения деферасирокс достигает C_max в плазме крови через 1,5–4 ч (Tmax). Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70% по сравнению с в/в дозой. Суммарная экспозиция (AUC) была больше примерно в 2 раза при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (>50% калорий) и примерно на 50% в случае применения со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно повышенной (примерно на 13–25%) при приеме за 30 мин до еды с нормальным или высоким содержанием жира.

Распределение. Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти полностью — с альбумином плазмы крови; объем распределения у взрослых — около 14 л.

Биотрансформация. Глюкуронидация — основной путь метаболизма деферасирокса с дальнейшим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием колестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к 45% снижению экспозиции деферасирокса (AUC).

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно при помощи УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени — УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализированный CYP 450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (около 8%). Ингибирования метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не отмечали.

Выведение. Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84%). Выделение деферасирокса и его метаболитов почками минимальное (8%). Средний Т_½ — 8–16 ч. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выведении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность

C_max и AUC_0–24ч деферасирокса увеличиваются с повышением дозы почти линейно по отношению к равновесному состоянию. После многократного дозирования экспозиция возрастала на коэффициент кумуляции 1,3–2,3.

Особые группы пациентов

Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте 12–17 лет) и детей (в возрасте 2–12 лет) после разового и многократного применений была ниже, чем у взрослых пациентов. В возрасте до 6 лет экспозиция на 50% ниже, чем у взрослых, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально — в зависимости от ответа.

Пол. Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально — в зависимости от ответа.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику деферасирокса у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучали.

Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетику деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучали. Не отмечено влияния на фармакокинетику деферасирокса повышения уровня трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы.

Показания к применению

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) у пациентов с большой β-талассемией в возрасте старше 6 лет.

Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у таких групп:

• пациентов с большой β-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых трансфузий крови (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) в возрасте 2–5 лет;
• пациентов с большой β-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых трансфузий крови (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) в возрасте от 2 лет;
• другой анемией в возрасте от 2 лет.

Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом, требующего хелатной терапии, когда лечение дефероксамином противопоказано или неадекватно у пациентов с синдромом талассемии, который не зависит от трансфузий, в возрасте от 10 лет.

Способ применения и дозы

Трансфузионное перенасыщение железом

Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического перенасыщения железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронического перенасыщения железом (например при концентрации ферритина в плазме крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшего дозирования целой таблетки.

Целями железохелатной терапии являются выведение железа, введенного при трансфузии, и, при необходимости, снижение его существующей концентрации.

Дозировка

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Эксиджад — 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих болеe 14 мл/кг/мес эритроцитарной массы (примерно >4 ед./мес для взрослого пациента), начальная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, которые не нуждаются в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих <7 мл/кг/мес эритроцитарной массы (примерно <2 ед./мес для взрослого пациента), начальная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначить начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например больной, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг/кг/сут).

Если суточная доза составляет <20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект.

Коррекция дозы. Рекомендуют ежемесячно контролировать уровень ферритина в плазме крови и, при необходимости, корригировать дозу Эксиджада каждые 3–6 мес на основе изменений этого уровня. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно, по 5–10 мг/кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например уровень ферритина в плазме крови постоянно превышает 2500 мкг/л и не проявляет тенденции к снижению со временем), может быть рассмотрена доза до 40 мг/кг. Данные относительно долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад, применяемого в дозах, >30 мг/кг, на сегодня ограничены. В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее ее повышение (максимум — 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами, превышающими 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах, стоит рассматривать альтернативные варианты терапии. Не рекомендуют назначать препарат в дозе >40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.

У пациентов, которые применяют лекарственное средство в дозе >30 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно, по 5–10 мг/кг, при достижении контроля (например при уровне ферритина в плазме крови постоянно <2500 мкг/л и наличии тенденции к снижению со временем). Больным, у которых уровень ферритина в плазме крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу следует постепенно — по 5–10 мг/кг, чтобы поддержать значение плазменных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в плазме крови последовательно снижается до значения <500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, которые не зависят от трансфузий. Следует начинать хелатную терапию только при наличии перенасыщения железом (LIC ≥5 мг железа/г сухой массы (dw) или уровни ферритина в плазме крови стабильно >800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.

Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Эксиджад для больных с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы. Рекомендуют ежемесячно контролировать уровень ферритина в плазме крови. По окончании каждых 3–6 мес лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы, по 5–10 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥7 мг железа/г сухой массы или уровни ферритина в плазме крови стабильно >2000 мкг/л и не проявляют тенденции к снижению со временем, а больной хорошо переносит препарат. Не рекомендуют назначать данное лекарственное средство в дозах >20 мг/кг, поскольку опыт применения указанных доз у пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, отсутствует.

Для больных, у которых показатель LIC не определяли, а уровни ферритина в плазме крови ≤2000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг.

Для пациентов, у которых доза была >10 мг/кг, ее рекомендуют снизить до 10 мг/кг или менее, когда показатель LIC становится <7 мг железа/г сухой массы или уровни ферритина в плазме крови достигают значения ≤2000 мкг/л.

Прекращение лечения. После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC <3 мг железа/г сухой массы или уровни ферритина в плазме крови <300 мкг/л) терапию следует прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдали повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня данного элемента в организме, следовательно, повторное лечение не может быть рекомендовано.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Рекомендации относительно дозирования для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у больных пожилого возраста отмечена более высокая частота побочных реакций, чем у молодых пациентов (в частности диарея), поэтому следует тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозы.

Дети. Рекомендации относительно дозирования у детей в возрасте 2–17 лет такие же, как и для взрослых. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте 2–5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому у данной возрастной группы может потребоваться применение более высоких доз, чем у взрослых. Однако начальная доза должна быть такой же, как у взрослых, а дальше титруется индивидуально.

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей от рождения до 23 мес еще не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек. Применение Эксиджада у пациентов с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано у больных с приблизительным клиренсом креатинина <60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение Эксиджада у пациентов с печеночной дисфункцией не изучали, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Рекомендации относительно начальной дозы для больных с печеночной дисфункцией такие же, как описано выше. Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 нед в течение 1-го месяца, а затем каждый месяц.

Способ применения. Эксиджад следует принимать 1 раз в сутки натощак за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100–200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток необходимо смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или какому-либо вспомогательному веществу. Комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена. Пациенты с клиренсом креатинина <40 мл/мин или с уровнем креатинина в плазме крови более чем в 2 раза превышающим верхнюю границу возрастной нормы. Пациенты с высоким риском развития миелодиспластического синдрома и другими злокачественными новообразованиями (гематологическими и негематологическими), у которых при применении хелатной терапии существует риск прогрессирования этих состояний.

Побочные эффекты

Во время лечения Эксиджадом у взрослых и детей чаще сообщали о побочных реакциях со стороны ЖКТ (26% пациентов) — в основном это тошнота, рвота, диарея или боль в животе и кожная сыпь (7% пациентов). О диарее сообщали чаще у детей в возрасте 2–5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными: в большинстве случаев они исчезают даже в случае продолжения применения препарата.

Незначительное прогрессирующее повышение концентрации креатинина в плазме крови, часто в пределах нормы, отмечали почти у 36% пациентов. Этот нежелательный эффект зависит от дозы препарата, часто исчезает спонтанно и иногда его выраженность может уменьшаться при снижении дозы.

В ретроспективном метаанализе 2102 взрослых и детей с β-талассемией и трансфузионным перенасыщением железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузии, способ применения и продолжительность терапии), проходивших лечение в 2 рандомизированных клинических исследованиях и 4 открытых исследованиях продолжительностью до 5 лет, среднее значение клиренса креатинина уменьшилось на 13,2% у взрослых пациентов (95% ДИ –14,4…–12,1%; n=935) и 9,9% (95% ДИ –11,1…–8,6%; n=1,142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, лечившихся более одного года (n=250 >5 лет), в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина.

В годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, и перенасыщением железом диарея (9,1%), сыпь (9,1%) и тошнота (7,3%) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, которые наблюдали у больных, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут. Отклонение в показателях креатинина в плазме крови и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 и 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз выше верхней границы нормы было зарегистрировано у 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут.

В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев возникало повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3%) отмечали повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщали о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, иногда со смертельным исходом, особенно у больных с уже имеющимся циррозом печени. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).

Категория частоты нежелательных реакций определяется таким образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести:

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — панцитопения¹, тромбоцитопения¹, усиление анемии¹;

Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)¹;

Со стороны психики: нечасто — беспокойство, нарушение сна;

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, редко — головокружение;

Со стороны органа зрения: нечасто — ранняя катаракта, макулопатия, неврит зрительного нерва;

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — потеря слуха;

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — боль в горле и гортани;

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко — эзофагит;

Со стороны печени: часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно — печеночная недостаточность¹;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — нарушение пигментации; неизвестно — лейкоцитокластический васкулит¹, крапивница¹, мультиформная эритема¹, алопеция¹;

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина в крови; часто — протеинурия; нечасто — почечная тубулопатия (синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно — ОПН¹, тубулоинтерстициальный нефрит¹;

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто — повышение температуры тела, отек, усталость.

¹Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства.

Дети. Диарею чаще регистрировали у детей в возрасте 2–5 лет, чем у старших пациентов.

Почечную тубулопатию в основном отмечали у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли Эксиджад.

Особые указания

Функция почек. Применение Эксиджада изучали лишь у пациентов с исходным уровнем креатинина плазмы крови в пределах нормы, которая соответствует возрасту.

Во время клинических исследований у ≈36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина плазмы крови на >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда — выше верхней границы нормы. Около ⅔ пациентов, у которых отмечали повышение креатинина плазмы крови, вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозы. У остальных повышение креатинина плазмы крови не всегда отвечало на снижение дозы или отмену препарата. Случаи ОПН были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что потребовало временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина плазмы крови выяснены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина плазмы крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у больных, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузии (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы или <2 ед./мес для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не отмечали после повышения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать возможности такого риска.

Рекомендуется оценивать креатинин плазмы крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин плазмы крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца — у детей) и/или уровень цистатина C в плазме крови следует контролировать 1 раз в неделю в течение 1-го месяца после начала лечения или изменения терапии Эксиджадом и 1 раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и больные, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более склонны к развитию осложнений. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

У взрослых больных следует снизить дозу Эксиджада до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях отмечали повышение уровня креатинина плазмы крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения и оцениваемый клиренс креатинина снижается ниже нижней границы нормального диапазона (<90 мл/мин), и это нельзя отнести на счет других причин. У детей можно снизить дозу до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях оцениваемый клиренс креатинина был ниже нижней границы нормы (<90 мл/мин) и/или уровень креатинина выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.

При прогрессирующем повышении уровня креатинина плазмы крови выше средних показателей (на >33%) до лечения и/или если рассчитанный клиренс креатинина ниже нижней границы нормы, применение Эксиджад следует отменить. Терапию данным препаратом можно будет продолжить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.

О почечной тубулопатии в основном сообщали у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли Эксиджад. Тесты на протеинурию следует проводить 1 раз в месяц. При необходимости также можно контролировать дополнительные маркеры почечной тубулярной функции (глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в плазме крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Снижение дозы или прерывание терапии можно рассматривать, если отмечены отклонения в уровнях тубулярных маркеров и/или при наличии клинических показаний.

Если несмотря на снижение дозы и прерывание лечения креатинин плазмы крови остается значительно повышенным и отмечают постоянные отклонения в других функциях почек (протеинурия, синдром Фанкони), пациента необходимо обследовать, и в дальнейшем можно рассмотреть специальные исследования (такие как почечная биопсия).

Терапию Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови, превышающим соответствующую возрастную границу нормы. Особое внимание следует уделять больным с клиренсом креатинина 40–60 мл/мин, а также в случаях, когда присутствуют дополнительные факторы риска, которые могут негативно повлиять на функцию почек, такие как одновременное применение других лекарственных средств, дегидратация, острые инфекции. Начальные дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек такие же, как и описанные выше. Уровень креатинина в плазме крови следует контролировать ежемесячно у всех больных, при необходимости суточную дозу можно снизить на 10 мг/кг.

Функция печени. Повышение показателей печеночных проб отмечали у пациентов, которые применяли Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у больных, которые применяли Эксиджад. Большинство сообщений о печеночной недостаточности получены от пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с циррозом печени. Однако не может быть исключена роль Эксиджада как положительного или отрицательного фактора.

Рекомендуется контролировать уровень трансаминаз, билирубина и ЩФ до начала лечения, каждые 2 нед в течение 1-го месяца и потом 1 раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в плазме, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или после возвращения к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением.

Эксиджад не рекомендуют применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку он не был исследован у таких больных. Лечение было начато лишь у пациентов с начальными уровнями печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы.

У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут повысить риск нежелательных явлений, польза Эксиджада может быть ограничена и снижена из-за рисков. Как следствие, применение данного препарата у этих пациентов не рекомендуют.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).

Существуют ограниченные данные относительно детей с талассемией, которая не зависит от трансфузии. Поэтому терапию Эксиджадом следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксиджадом детей с тяжелым перенасыщением железом с талассемией, которая не зависит от трансфузии, врач должен знать, что последствия длительного воздействия препарата для таких пациентов на сегодня неизвестны.

ЖКТ. Зарегистрированы язвы и кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, включая детей и подростков, принимавших Эксиджад. У некоторых больных возникали множественные язвы. Сообщали о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пациентов пожилого возраста, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и больным следует сообщать о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии Эксиджадом и своевременно проводить дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны ЖКТ. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (например НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также больных, принимающих антикоагулянты, и пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм³ (50·10⁹/л).

Нарушения со стороны кожи. Во время лечения Эксиджадом могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев сыпь исчезает спонтанно. При необходимости прерывания лечения после исчезновения сыпи его можно восстановить в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это восстановление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов.

Реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, принимавших Эксиджад, были зарегистрированы в большинстве случаев в течение 1-го месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Органы зрения и слуха. Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 мес) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время терапии следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови. Существуют постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении или обострении этих нарушений у пациентов, применявших Эксиджад. Большинство из них уже имели гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягощающая роль данного препарата. Необходимо проводить постоянный мониторинг показателей крови. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы. Рекомендуемый ежемесячный контроль ферритина в плазме крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в плазме крови постоянно снижается <500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или <300 мкг/л ( при синдромах талассемии, которые не зависят от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты тестов креатинина, ферритина и трансаминаз плазмы крови следует регистрировать и регулярно оценивать на выявление тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента.

В ходе 1 клинического исследования рост и половое развитие детей, принимавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако в качестве общей меры предосторожности при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 мес).

Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжелого перенасыщения железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелым перенасыщением железом во время длительного лечения препаратом Эксиджад.

Каждая таблетка содержит 272 мг лактозы. Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.

Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с алюминийсодержащими антацидными препаратами. Нежелательно одновременное применение деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP 2C8) или с субстратами CYP 1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.

Несовместимость. Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и, соответственно, медленного диспергирования.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Клинические данные относительно влияния деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического влияния на репродуктивную функцию при введении токсических для матери доз не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В качестве предупредительной меры не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Период кормления грудью. В исследованиях на животных было показано