Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средств, для ко-торых характерна высокая связь с белками плазмы. Клинически значимого взаимодейст-вия с антигипертензивными (многих фармакологических групп, в том числе бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружено. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему (ЦНС), поскольку комбинации венлафаксина со всеми такими препара-тами не изучены. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а так-же в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффек-тов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не ме-нее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венлафак-син должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых се-лективных ингибиторов МАО (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный ингиби-тор МАО линезолид (противомикробное ЛС) и метиленовый синий (внутривенная лекар-ственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафакси-ном. Серотонинергические средства Следует с осторожностью относиться к одновременному применению лекарственных средств, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (су-матриптан, золмитриптан и др.), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антиде-прессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги декстрометорфан, трамадол и др.), а также избытка источников триптофана ввиду усиления потенциального риска воз-никновения серотонинового синдрома. Алкоголь Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь. Алкоголь уси-ливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин. Литий Препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафакси-на. Диазепам Не обнаружено влияния перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венла-факсина и ОДВ, и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухуд-шает психомоторных и психометрических эффектов, вызванных диазепамом. Циметидин Одновременное назначение циметидина и венлафаксина проявилось в задержке метабо-лизма при -первом прохождении- венлафаксина. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и макси-мальная концентрация (Cmax) данного препарата увеличились на 60%. Однако, подобного воздействия не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то корректировки дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна корректировка дозы венлафаксина. Галоперидол В исследовании, где венлафаксин назначался в стадии равновесной концентрации при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом площадь под фармакокинетической кривой (AUC) возросла на 70%, а Cmax возросла на 88%, при этом период полувыведения галоперидола (T 1/2) не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола. Имипрамин Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Од-нако AUC, Cmax и Cmin десипрамина (активного метаболита имипрамина) возросли приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 часов или 75 мг на 12 часов) концентрация 2-гидроксидесипрамина, но клиническое значение данного факта не известно. Метопролол При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осто-рожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация мето-пролола в плазме крови увеличивается примерно на 30-40%, без изменения концентрации его активного метаболита - гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ. Рисперидон При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином. Клозапин В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявля-лось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникно-вения судорог. Индинавир При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а Cmax уменьшается на 36%). У венлафаксина изменения фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кетоконазол Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный ме-таболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, Cmax венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения Cmax ОДВ возросли на 14% и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ уве-личились на 23% и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет, соответственно. Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВП, препа-раты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты) Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановке кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приёмом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты. Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и ИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, которым назначен варфарин, должны находится под тщательным контролем протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином. Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне изученного мета-болизма с изоферментами цитохрома P450 Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента лекарственными средствами (см. выше пример с имипрамином), или в случае пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, так как суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с лекарствами, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы, и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется. К тому же венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарствами как алпрозолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимого взаимодействия не наблюдается. Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать та-кие ингибиторы CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир. Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факто-рами и пищей На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электро-судорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутству-ет. Значимого влияния разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, на-пример: твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует б-льшей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина. Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме Венлафаксина одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (тра-вой или разного рода препаратами из него), такое сочетание не рекомендуется. Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, прини-мающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Различить венла-факсин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специали-зированной антидопинговой лаборатории. По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при док-линическом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).