Эксджива

Эксджива – лекарственное средство, ингибирующее костную резорбцию; моноклональное антитело.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме раствора для подкожного (п/к) введения: бесцветный или бледно-желтого цвета, прозрачный, без видимых включений (по 1,7 мл в стеклянном флаконе объемом 3 мл с эластомерной пробкой, алюминиевым и отламывающимся полипропиленовым колпачком; в оснащенной картонным фиксатором пачке с контролем первого вскрытия 1 или 4 флакона и инструкция по применению Эксдживы).

В 1,7 мл раствора (1 флаконе) содержатся:

• действующее вещество: деносумаб – 120 мг (70 мг/мл);
• дополнительные вещества: натрия гидроксид, уксусная кислота ледяная, сорбитол (Е420), вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Деносумаб – активное вещество Эксдживы – является полностью человеческим моноклональным антителом (IgG2), характеризующимся высокой специфичностью и аффинностью (степенью сродства) к лиганду рецептора активатора транскрипционного фактора NF-κB (RANKL).

Эксджива предотвращает процесс активации находящегося на поверхности остеокластов и их предшественников единственного рецептора RANKL – активатора транскрипционного фактора NF-κB (RANK). Лиганд RANK – белок, который может присутствовать в организме в растворимой и мембранно-связанной формах, RANKL – основной медиатор метаболического пути, необходимый для формирования, деятельности и выживания остеокластов, являющихся единственным типом клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Стимулируемая RANKL чрезмерная активность остеокластов вызывает деструкцию ткани костей при ее поражении метастазами опухолей и при множественной миеломе. Не допуская взаимодействия RANKL/RANK, деносумаб подавляет формирование, функционирование и выживаемость остеокластов, что обеспечивает снижение резорбции и деструкции костной ткани, обусловленной злокачественными новообразованиями.

У больных с гигантоклеточной опухолью кости (ГКО) активное вещество, связываясь с лигандом RANK, в значительной степени уменьшает количество остеокластоподобных гигантских клеток или уничтожает их, тем самым содействуя снижению остеолиза и замещению пролиферативной стромы опухоли непролиферативной дифференцированной плотной костной тканью.

Подкожное введение дозы Эксдживы 120 мг каждые 28 дней обеспечивало быстрое понижение уровней содержания маркеров костной резорбции – N-телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTX/Cr) и сывороточного 1С-телопептида (sCTX), примерно на 82% uNTX/Cr на протяжении недели. Стабильное понижение концентрации маркеров метаболизма костной ткани, составляющее 74–82% по uNTX/Cr, отмечалось на протяжении периода со 2-й по 25-ю неделю курсового применения средства каждые 28 дней в дозе 120 мг. У получавших препарат 2075 больных с метастатическим раком, включая рак предстательной железы, рак молочной железы, другие солидные опухоли и миеломную болезнь, среднее снижение по uNTX/Cr, равное примерно 80% от базовых показаний, поддерживалось в течение 3 месяцев терапии. Введение средства в дозе 120 мг каждые 4 или 12 недель приводило к понижению uNTX/Cr после 3–6 месяцев лечения у больных с метастатическим раком и метастазами в кость, которые использовали ранее внутривенно (в/в) бисфосфонаты и начальное значение uNTX/Cr у которых было менее 50 нмоль/ммоль на 25-й неделе терапии.

У больных с ГКО, получавших п/к дозу Эксдживы 120 мг каждые 28 дней и разовые нагрузочные дозы на 8-й и 15-й дни курса, к 9-й неделе терапии фиксировалось снижение показателей uNTX/Cr и sCTX в среднем на 80%.

При терапии Эксдживой в ходе клинических исследований не было выявлено нейтрализующих антител, а меньше чем у 1% пациентов определялись связывающие антитела. Их образование не привело к изменениям фармакокинетических параметров, токсического профиля или клинического ответа.

У пациентов с метастатическим раком, поражающим кости, в процессе 3 рандомизированных двойных слепых исследований с активным контролем были установлены безопасность и эффективность применения средства для уменьшения или предупреждения развития осложнений со стороны костной ткани (ОСКТ). При изучении влияния деносумаба на боль анализировались изменения в сравнении с исходным уровнем оценки боли (в соответствии со шкалой модифицированного короткого опросника оценки боли – BPI-SF), а также оценивалось время до усиления болевых ощущений, умеренной/сильной боли, улучшение состояния и пропорции больных. Средний интервал до усугубления боли был более продолжительным для Эксдживы по сравнению с активным контролем, периоды до улучшения состояния – схожими для деносумаба и активного контроля согласно данным некоторых исследований и объединенного анализа.

По результатам всех 3 исследований и их совокупному анализу установлено, что общая выживаемость (ОВ) была аналогичной в группе, получающей деносумаб, и группе препарата контроля. В каждом из этих исследований в обеих группах ОВ была сопоставима у больных с метастазирующими в кость злокачественными опухолями (включая рак молочной железы, рак простаты, миеломную болезнь). В группе деносумаба ОВ была выше у больных с немелкоклеточным раком легкого и ниже у больных с миеломной болезнью.

Эффективность и безопасность Эксдживы при лечении ГКО у взрослых или подростков со сформировавшимся скелетом изучались в 2 открытых несравнительных исследованиях второй фазы при участии 305 пациентов с нерезектабельной остеокластомой, либо пациентов, у которых хирургическое вмешательство могло вызвать тяжелые осложнения. Препарат вводили п/к по 120 мг каждые 28 дней, а также в такой же нагрузочной дозе на 8-й и 15-й день. В итоге у 71,6% участников был зафиксирован ответ на проводимую терапию. К критериям оценки ответа относилась элиминация не менее 90% гигантских клеток при сравнении с исходным уровнем (или 100% элиминация, если они составляли менее 5% клеток опухоли) или отсутствие прогрессии целевого опухолевого очага при радиографическом исследовании. Медиана времени до возникновения ответа составляла 3,1 месяца и не могла быть оценена, поскольку у нескольких больных наблюдалось прогрессирование заболевания с медианой последующего наблюдения, составляющей 13,4 месяца. У подростков результаты эффективности были идентичны таковым у взрослых.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаба его биодоступность составляет 62%, для него характерны нелинейная дозозависимая в широком диапазоне доз фармакокинетика и повышение экспозиции, соразмерное увеличению доз от 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

При распространенных злокачественных новообразованиях в случае введения средства каждые 28 дней в дозе 120 мг отмечалось увеличение уровня его сывороточного содержания в 2 раза с достижением равновесного состояния в среднем к 6 месяцам курса лечения. При ГКО на фоне введения средства по 120 мг через каждые 28 дней и нагрузочных доз на 8-й и 15-й день равновесное состояние фиксировалось на протяжении первого месяца терапии. В интервале между 9-й и 49-й неделями изменение медианы минимальных концентраций составляло не более 9%. В равновесном состоянии средний уровень активного вещества в сыворотке был равен 20,6 мкг/мл (от 0,456 до 56,9 мкг/мл). При завершении терапии период полувыведения (Т_1/2) варьировал от 14 до 55 дней и в среднем составлял 28 дней.

Анализ фармакокинетики деносумаба в популяциях продемонстрировал отсутствие в его фармакокинетических показателях существенных различий, обусловленных весом тела (36–174 кг), возрастом (18–87 лет), расой пациентов или типом опухоли.

У пациентов мужского и женского пола как фармакокинетика, так и фармакодинамика средства были аналогичны.

Поскольку деносумаб, как и природный иммуноглобулин, состоит из углеводов и аминокислот, его биотрансформация не протекает в печени. Предполагается, что метаболизм и экскреция средства производятся по механизмам, характерным для иммуноглобулина, с образованием небольших пептидов и аминокислот.

Показания к применению

• профилактика ОСКТ (облучение костной ткани, патологические переломы, компрессия спинного мозга либо хирургическое лечение кости) у взрослых с метастазирующими в кость солидными опухолями;
• лечение ГКО у взрослых или подростков со сформировавшимся скелетом.

Противопоказания

• нелеченная гипокальциемия тяжелой степени;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет – для профилактики ОСКТ; возраст до 12 лет и несформировавшийся скелет у подростков – для лечения ГКО;
• гиперчувствительность к действующему или любому вспомогательному компоненту Эксдживы.

Эксджива, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Эксджива вводят п/к в плечо, область бедра или живота.

Самостоятельно проводить инъекции препарата следует после предварительного обучения.

На протяжении курса желательно принимать дополнительно витамин D в дозе 400 международных единиц (ME) и препараты кальция – не менее 500 мг.

Для профилактики ОСКТ рекомендуется использовать Эксдживу в дозе 120 мг 1 раз через каждые 28 дней.

При лечении ГКО рекомендуется после стартовой п/к инъекции средства в дозе 120 мг на 8-й и 15-й день произвести дополнительные введения нагрузочных доз по 120 мг, со второго месяца курса терапии следует вводить раствор 1 раз в дозе 120 мг через каждые 28 дней.

До проведения процедуры необходимо убедиться в отсутствии видимых включений в растворе, а также оценить его на предмет изменения цвета. При помутнении препарата или изменении цвета его нельзя использовать. Не следует встряхивать флакон с раствором.

До введения раствор требуется согреть до комнатной температуры во избежание дискомфорта в месте инъекции. Осуществлять процедуру рекомендуется иглой для однократного использования 27-го калибра.

Побочные действия

• иммунная система: нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100) – реакции гиперчувствительности; редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000) – анафилактические реакции;
• инфекции и инвазии: нечасто – воспаление подкожной клетчатки;
• кожа и подкожные ткани: часто (≥ 1/100 и < 1/10) – гипергидроз;
• метаболизм и электролитный обмен: часто – гипофосфатемия, гипокальциемия;
• нервная система: очень часто (≥ 1/10) – головная боль;
• дыхательная система: очень часто – кашель, одышка;
• костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – остеонекроз челюсти (ОНЧ); редко – атипичный перелом бедренной кости;
• пищеварительная система: очень часто – тошнота, диарея; часто – выпадение зубов;
• общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто – утомляемость.

Согласно результатам клинических исследований при опухолях, метастазирующих в кость, возникновение гипокальциемии чаще наблюдалось в группе Эксдживы (9,6%), чем в группе активного контроля (5%). Уменьшение концентраций кальция в сыворотке III и IV степени фиксировалось у 2,5 и 0,6% пациентов, получающих деносумаб, и у 1,2 и 0,2% – использующих препарат активного сравнения, соответственно. В процессе рутинной клинической практики имелись сообщения о тяжелой симптоматической гипокальциемии (в т. ч. с летальным исходом).

В ходе 3 активно контролируемых клинических исследований третьей фазы с участием лиц с поздней стадией злокачественных новообразований с поражением кости ОНЧ был диагностирован у 1,8% пациентов, применявших Эксдживу (медиана экспозиции 1 год, диапазон 0,1–40,5), и у 1,3% – применявших препарат контроля. У больных с раком молочной или предстательной железы исследования включали фазу открытого продолжения терапии деносумабом. Скорригированная частота развития подтвержденного ОНЧ по количеству пациенто-лет составляла 1,1% в первый год терапии и 4,1% – в последующие годы. До появления случаев ОНЧ медиана времени составляла 20,6 месяца (диапазон 4–53).

При проведении исследований было отмечено возникновение костно-мышечной боли, в т. ч. тяжелой степени.

Передозировка

В период клинических исследований случаи передозировки Эксдживы не были зарегистрированы.

Особые указания

До начала терапии при наличии гипокальциемии требуется провести ее корректировку посредством приема витамина D и препаратов кальция. Осуществлять прием данных средств рекомендуется также в ходе лечения для профилактики развития этого побочного эффекта. На протяжении всего курса, и особенно в первые недели, рекомендован мониторинг уровня содержания кальция.

На фоне использования деносумаба отмечалось развитие инфекций кожи и ее придатков, главным образом поражений подкожной клетчатки воспалительного характера, в редких случаях приводящих к госпитализации. При появлении симптомов и признаков этого осложнения требуется срочно обратиться к врачу.

Было установлено, что у пациентов, получающих Эксдживу, наличие таких факторов, как инфекции ротовой полости или десен, удаление зубов или проведение других инвазивных стоматологических процедур, а также недостаточный уход за полостью рта, усугубляют угрозу возникновения ОНЧ. Перед началом лечения рекомендован профилактический осмотр у стоматолога и осмотр ротовой полости, особенно лицам из группы риска.

В период использования Эксдживы следует избегать осуществления инвазивных стоматологических манипуляций; если же необходимо их проведение, нужно принимать решение совместно с лечащим врачом. Также во время лечения требуется поддерживать адекватную гигиену полости рта. При развитии ОНЧ пациентам должно быть назначено соответствующее лечение. При имеющихся неустранимых факторах риска появления этого осложнения или его развитии во время лечения следует до начала введений Эксдживы осуществить индивидуальную оценку соотношения польза/риск.

Редко во время терапии отмечались случаи атипичного перелома бедра – подвертельного или диафизарного перелома проксимальной части бедренной кости. Данные переломы могут быть связанны с минимальными травмами или возникать при отсутствии последних, также могут быть двусторонне-симметричными. Появление атипичных переломов бедренной кости фиксировалось на фоне гипофосфатазии, дефицита витамина D, ревматоидного артрита, а также при сопутствующей терапии глюкокортикостероидами, бисфосфонатами, ингибиторами протонного насоса. Иногда такие переломы возникали и при отсутствии антирезорбтивной активности получаемых препаратов. При развитии ранее не наблюдаемых или необычных болевых ощущений в тазобедренном суставе, бедре или паху необходимо обследоваться на наличие трещин бедренной кости, а также провести исследование контралатерального бедра.

Эксджива не предназначена для предупреждения костных осложнений у больных с множественной миеломой.

Пациентам с непереносимостью фруктозы применять Эксдживу не следует, т. к. она содержит сорбитол.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Эксдживы на способность к управлению автотранспортными средствами и другой сложной техникой не исследовалось.

Применение при беременности и лактации

Эксджива противопоказана к использованию в период беременности, поскольку какие-либо данные по ее применению у беременных женщин отсутствуют. В период лечения, а также на протяжении 5 месяцев после его завершения женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.

Согласно данным токсикологического исследования на животных, препарат, используемый в дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые для применения у человека, не демонстрировал негативного влияния на фертильность, организм матери или плода (формирование у плода лимфатических узлов в данном случае не оценивалось). В ходе другого исследования на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение беременности, при экспозиции, превышающей таковую у человека в 12 раз, фиксировались аномальный рост костей в сочетании с ослаблением их прочности, пониженный гемопоэз и нарушение образования зубов, уменьшение роста новорожденных, отсутствие периферических лимфатических узлов, возрастание частоты рождения мертвого плода и постнатальной смертности. В редких случаях у матери отмечались во время родов нежелательные реакции.

В экспериментах на животных установлено, что при отсутствии RANKL возможно ослабление лактации вследствие влияния на созревание молочной железы.

Экскретируется ли деносумаб в материнское молоко, неизвестно, но установлено, что он может обуславливать развитие нежелательных явлений у детей грудного возраста. При необходимости его введений в период лактации следует прекратить кормление грудью.

Применение в детском возрасте

У детей фармакокинетика деносумаба не изучалась, а также не были установлены его эффективность и безопасность, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с ГКО.

Лекарственное средство противопоказано к использованию в педиатрии для предупреждения ОСКТ при костных метастазах солидных опухолей. В процессе исследований на животных угнетение RANK/RANKL вызывало торможение роста кости и нарушение прорезывания зубов. Использование Эксдживы у детей с открытыми пластинами роста может стать причиной нарушения роста кости и подавления прорезывания зубов.

При терапии ГКО Эксдживу запрещено применять у детей младше 12 лет с несформировавшимся скелетом.

При нарушениях функции почек

Пациентам, страдающим почечной недостаточностью, изменять режим дозирования лекарственного средства не требуется. При исследованиях с участием 55 пациентов с сопутствующей патологией почек различной степени тяжести, включая пациентов, нуждающихся в диализе, влияния почечной недостаточности на фармакодинамику и фармакокинетику Эксдживы обнаружено не было.

Однако у больных с тяжелым нарушением функции почек [при клиренсе креатинина (КК) менее 30 мл/мин] или получающих лечение диализом усугубляется угроза развития гипокальциемии с повышением выраженности почечной недостаточности. Поэтому таким больным рекомендованы мониторинг содержания кальция в крови и использование витамина D и препаратов, включающих в состав кальций.

При нарушениях функции печени

Влияние функциональной недостаточности печени на фармакокинетику препарата не исследовалось. Также не проводились исследования на предмет эффективности и безопасности применения деносумаба у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Лицам пожилого возраста коррекция режима дозирования Эксдживы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Исследования взаимодействия деносумаба с другими лекарственными веществами/препаратами не проводились. Во время клинических испытаний активное средство применяли сочетанно со стандартной антинеопластической терапией, в т. ч. у больных, ранее использовавших бисфосфонаты.

Лечение деносумабом в комбинации с химио- или гормонотерапией не приводило к изменениям его фармакокинетики/фармакодинамики, также как и предыдущее в/в введение бисфосфонатов.

Раствор Эксджива не рекомендуется смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.

Аналоги

Аналогом Эксдживы является Пролиа.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей! Хранить для защиты от света в оригинальной упаковке, при температуре 2–8 °C, не замораживая.

Срок годности – 3 года. После извлечения из холодильника раствор можно хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C на протяжении не более 30 дней.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Эксдживе

В крайне редких отзывах об Эксдживе пациенты преимущественно отмечают ее эффективность, по сравнению с ранее применяемыми бисфосфонатами в целях улучшения качества костной ткани. Однако также указывают на очень высокую стоимость препарата, особенно при курсовом использовании, поскольку средство имеет накопительный эффект, и длительность лечения может достигать 12 месяцев. Сведений о нежелательных реакциях нет.

Цена на Эксдживу в аптеках

Цена на Эксдживу в форме раствора для п/к введения (70 мг/мл) может составлять 19 000–22 000 руб. за 1 флакон, содержащий 1,7 мл раствора.