Арава

Арава – препарат, принадлежащий к классу базисных противоревматических средств, обладающий иммуносупрессивным, иммуномодулирующим, антипролиферативным и противовоспалительным свойством.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Аравы – таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

• 10 мг: круглые, почти белого или белого цвета, на одной стороне маркировка ZBN (по 30 шт. в полиэтиленовых флаконах, 1 флакон в пачке картонной);
• 20 мг: треугольные, с двух сторон выпуклые, от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, на одной стороне маркировка ZBO (по 30 шт. в полиэтиленовых флаконах, 1 флакон в пачке картонной);
• 100 мг: круглые, почти белого или белого цвета, на одной стороне маркировка ZBP (по 3 шт. в блистерах, 1 блистер в пачке картонной).

Активное вещество – лефлуномид, в 1 таблетке – 10, 20 или 100 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, кросповидон, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, повидон К 25 (поливидон К 25), тальк (только в таблетках 100 мг).

Состав оболочки: тальк, макрогол 8000, гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s), титана диоксид (Е 171). В таблетках 20 мг также содержится краситель железа оксид желтый (Е 172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Арава относится к категории базисных противоревматических лекарственных средств. Активный метаболит лефлуномида А771726 является ингибитором фермента дегидрооротатдегидрогеназы и характеризуется антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro подавляет пролиферацию, обусловленную митогенами, и выработку ДНК Т-лимфоцитов. Проявления антипролиферативной активности А771726 осуществляются, вероятно, на уровне биосинтеза пиримидина. Это подтверждает тот факт, что внесение в клеточную культуру уридина устраняет ингибирующий эффект метаболита А771726.

Применение радиоизотопных лигандов доказало наличие селективного связывания А771726 с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, что объясняет его способность к торможению данного фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1, являющуюся одной из ключевых стадий развития ревматоидного артрита. При этом А771726 снижает экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Лечебный эффект лефлуномида был показан на нескольких экспериментальных моделях различных аутоиммунных заболеваний, в число которых входил и ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает выраженность симптомов и тормозит прогрессирование поражения суставов, проявляющегося при активной форме псориатического артрита и ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно наблюдается через 4–6 недель и может в дальнейшем усиливаться в течение 4–6 месяцев.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро переходит в метаболит А771726, обладающий фармакологической активностью, посредством первичного метаболизма в печени и стенках кишечника. В кале, моче или плазме определяются только следовые концентрации лефлуномида в неизмененном виде. В результате лабораторных исследований выявлено, что А771726 является единственным метаболитом, который отвечает за основные свойства Аравы in vivo.

При пероральном приеме таблеток Арава степень абсорбции лефлуномида составляет 82‒95%. Максимальный уровень А771726 в плазме крови определяется в интервале от 1 до 24 часов после однократного приема препарата. Допускается прием лефлуномида вместе с пищей. Поскольку А771726 имеет очень длительный период полувыведения (примерно 2 недели), в исследованиях использовалась нагрузочная доза 100 мг в сутки, которую пациент получал в течение трех дней. Это обеспечивает быстрое достижение равновесного состояния плазменной концентрации данного метаболита. Без нагрузочной дозы достижение равновесной концентрации препарата стало бы возможным только после двухмесячного курса лечения Аравой. В исследованиях, где практиковалось многократное применение лекарственного средства, фармакокинетические показатели А771726 оказывались дозозависимыми в диапазоне доз 5‒25 мг. Результаты экспериментов показали, что клинический эффект в значительной степени определяется суточной дозой лефлуномида и концентрацией А771726. При дозе 20 мг в день средние концентрации метаболита в плазме крови при равновесном состоянии составляли 35 мкг/мл.

А771726 быстро связывается с альбуминами – белками плазмы крови. На долю несвязанной фракции метаболита приходится всего около 0,62%. Связывание А771726 отличается большой вариабельностью и немного снижается у пациентов с хронической почечной недостаточностью либо ревматоидным артритом.

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (А771726) и некоторых второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифлюорометилаланина. Процесс биотрансформации лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм непосредственно А771726 осуществляются под контролем нескольких ферментов и протекают в микросомальных и других клеточных фракциях. В результате исследования взаимодействия с рифампицином (неселективным индуктором цитохрома Р₄₅₀) и циметидином (неселективным ингибитором цитохрома Р₄₅₀) было обнаружено, что in vivo CYP-энзимы участвуют в метаболизме активного компонента Аравы лишь в незначительной степени. Скорость экскреции А771726 из организма невысока, а клиренс при этом составляет 31 мл/ч. Лефлуномид выводится через кишечник (предположительно, вследствие билиарной экскреции) и через почки. Период полувыведения равен примерно 2 неделям.

Фармакокинетика А771726 у больных, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, идентична таковой у здоровых добровольцев. У таких пациентов основной метаболит лефлуномида выводится немного быстрее, что объясняется не экстракцией соединения в диализат, а вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 возрастает примерно в 2 раза, конечный период полувыведения не отличается от данного показателя у здоровых лиц по причине одновременного увеличения объема распределения.

Сведения о фармакокинетике Аравы у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетические параметры у пациентов младше 18 лет не исследовались. У пациентов преклонного возраста (65 лет и старше) фармакокинетика Аравы примерно соответствует средней возрастной группе.

Показания к применению

• активная форма ревматоидного артрита (в качестве базисного средства, уменьшающего симптомы заболевания и задерживающего развитие структурных повреждений суставов);
• активная форма псориатического артрита.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелые иммунодефицитные состояния (например, синдром приобретенного иммунодефицита – СПИД);
• нарушения функции печени;
• тяжелые, неконтролируемые инфекции;
• серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, не связанные с псориатическим или ревматоидным артритом;
• выраженная гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);
• умеренная и тяжелая почечная недостаточность;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы или непереносимость галактозы;
• беременность и планирование беременности (при планировании беременности прием Аравы противопоказан как женщинам, так и мужчинам);
• возраст до 18 лет;
• период лактации;
• сочетанное применение с терифлуномидом;
• повышенная чувствительность к компонентам Аравы или терифлуномиду (родственному соединению лефлуномида).

Относительные (требуется особая осторожность):

• возраст старше 60 лет;
• интерстициальные заболевания легких;
• сахарный диабет;
• легкая степень почечной недостаточности;
• легкая и умеренная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, нарушения костномозгового кроветворения;
• значимые отклонения от нормы гематологических показателей, не связанные с ревматоидным артритом;
• одновременное или предшествующее применение препаратов с гематотоксическим или иммуносупрессивным действием;
• одновременное применение других нейротоксических препаратов.

Инструкция по применению Аравы: способ и дозировка

Таблетки Арава следует принимать внутрь, глотая целиком и запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.

В начале лечения, как правило, назначают ударную дозу – по 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Далее дозу снижают до 20 мг 1 раз в сутки, в случае плохой переносимости – до 10 мг.

Терапевтический эффект обычно развивается через 4 недели от начала терапии и может нарастать в течение последующих 4–6 месяцев.

Лечение длительное.

Побочные действия

• со стороны пищеварительной системы: часто (>1/100, но < 1/10) – диарея, тошнота, боли в животе, поражение слизистой оболочки полости рта (например, изъязвление слизистой оболочки полости рта или афтозный стоматит), анорексия, рвота, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже – щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы); нечасто (> 1/1000, но < 1/100) – нарушения вкусовых ощущений; редко (> 1/10 000, но < 1/1000) – желтуха или холестаз, гепатит; очень редко (< 1/10 000) – панкреатит, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени; могут быть фатальными);
• со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – повышение артериального давления;
• со стороны нервной системы: часто – парестезия, головокружение, головная боль; нечасто – беспокойство; очень редко – периферическая невропатия;
• со стороны дыхательной системы: редко – интерстициальные заболевания легких (в т. ч. интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом;
• со стороны системы кроветворения: часто – лейкопения (с количеством лейкоцитов в периферической крови > 2000/мкл); нечасто – небольшая тромбоцитопения, анемия; редко – эозинофилия, лейкопения (с количеством лейкоцитов в периферической крови < 2000/мкл), панцитопения; очень редко – агранулоцитоз;
• со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна – разрыв сухожилий и тендосиновит (причинно-следственная связь с применением лефлуномида не установлена);
• со стороны половой системы: частота неизвестна – незначительное снижение числа и подвижности сперматозоидов, концентрации спермы;
• со стороны обмена веществ: часто – снижение массы тела, слабое повышение креатинфосфокиназы; нечасто – незначительная гипофосфатемия, слабая гиперлипидемия, гипокалиемия; частота неизвестна – гипоурикемия, незначительное повышение уровня лактатдегидрогеназы;
• инфекционные и паразитарные заболевания: редко – тяжелые инфекции и сепсис, которые могут быть фатальными; возможно увеличение частоты возникновения ринита, бронхита и пневмонии;
• доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: увеличивается риск малигнизации, особенно высок риск развития лимфопролиферативных заболеваний;
• со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сухость кожных покровов, зуд, экзема, усиленное выпадение волос; очень редко – многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; частота неизвестна – обострение псориаза, пустулезный псориаз, кожная красная волчанка;
• аллергические реакции: часто – сыпь, в т. ч. легкая макулопапулезная; нечасто – крапивница; очень редко – васкулит (в т. ч. кожный некротизирующий), серьезные анафилактоидные и анафилактические реакции;
• общие реакции: часто – астения.

Передозировка

Имеются данные о хронической передозировке у больных, принимавших лефлуномид в дозе, которая до 5 раз превышает стандартную суточную дозу. Известны также случаи острой передозировки у детей и взрослых. Преимущественно в данных ситуациях проявления нежелательных симптомов отсутствовали. Если же признаки передозировки Аравы все же наблюдались, они оказывались сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Среди наиболее часто встречавшихся нежелательных явлений – повышенная активность печеночных ферментов, боли в области живота, диарея, анемия и лейкопения.

В случае передозировки Аравы или проявлениях ее токсических свойств необходимо принять активированный уголь либо колестирамин для очищения организма. Эксперименты, в которых 3 здоровых добровольца принимали колестирамин внутрь по 8 г 3 раза в день в течение 24 часов, показали, что при этом содержание А771726 в плазме крови снижается приблизительно на 40% через 24 часа и на 49‒65% через 48 часов.

Также сообщается, что применение активированного угля в виде порошка, превращенного в суспензию, через желудочный зонд либо перорально (по 50 г через каждые 6 часов в течение 1 дня) снижает уровень активного метаболита А771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. Подобные процедуры «отмывания» можно проводить повторно по медицинским показаниям.

Исследования на пациентах, подвергавшихся хроническому амбулаторному перитонеальному диализу либо гемодиализу, подтверждают, что важнейший метаболит лефлуномида А771726 не может быть выведен из организма посредством диализа.

Особые указания

Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования пациента. Лечение должно проводиться под контролем специалиста, имеющего опыт терапии ревматоидного и псориатического артрита.

До начала лечения и регулярно во время приема Аравы (1–2 раза в месяц в первые 6 месяцев, далее – каждые 6–8 недель) необходимо контролировать показатели функции печени, проводить полный клинический анализ крови.

Более частый контроль гематологических показателей необходим в следующих случаях:

• одновременное или предшествующее применение иммуносупрессивных препаратов или средств с токсическим воздействием на кровь либо прием указанных препаратов после окончания лечения без периода «отмывания»;
• наличие в анамнезе отклонений со стороны крови;
• наличие до начала лечения изменений в анализах крови, не связанных с воспалительными заболеваниями суставов.

Перед назначением Аравы все пациенты должны быть проверены на наличие туберкулеза, как активного, так и латентного. Во время лечения следует тщательно следить за состоянием пациентов с туберкулезом в анамнезе, т. к. высок риск его реактивации.

Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует контролировать артериальное давление, т. к. лефлуномид может способствовать его повышению.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании иммунизации после окончания лечения следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

В связи с риском развития таких нежелательных реакций со стороны нервной системы, как, например, головокружение, рекомендуется на период лечения воздержаться от вождения автомобиля и выполнения работ, требующих скорости реакций и концентрации внимания. Не следует употреблять алкоголь.

Из-за длительного периода полувыведения А771726 даже после прекращения лечения могут сохраняться или возникнуть серьезные побочные эффекты. В этом и других случаях, когда требуется быстро вывести из организма активный метаболит лефлуномида (например, в случае подозрения на тяжелые аллергические или иммунологические реакции), следует провести процедуру «отмывания» (иногда необходимо более длительное применение колестирамина или активированного угля).

Согласно инструкции, Арава противопоказана беременным и женщинам детородного возраста, которые планируют беременность или не могут пользоваться надежными методами контрацепции. Лечение может быть начато только после исключения беременности.

После окончания терапии женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита А771726 остается выше 0,02 мг/л. При этом следует иметь в виду, что его концентрация может оставаться высокой в течение длительного времени – до 2 лет. Если такой период ожидания кажется необоснованным, можно провести процедуру «отмывания»: колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, либо 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней. Однако колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию пероральных противозачаточных препаратов, поэтому в период «отмывания» следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Мужчины также должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды и о необходимости использовать во время лечения надежные способы контрацепции.

Применение при беременности и лактации

Клинические исследования по изучению воздействия лефлуномида на организм беременных женщин не проводились. Однако эксперименты по введению Аравы животным (кролики, крысы) доказали наличие тератогенного действия, поэтому препарат может негативно воздействовать на плод у человека.

Назначение лефлуномида противопоказано беременным либо женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежные методы контрацепции при лечении Аравой и какое-то время после завершения терапии. До начала приема лекарственного средства следует убедиться в отсутствии беременности.

Пациентки должны быть проинформированы, что при задержке менструации либо наличии каких-либо других признаков, позволяющих предположить беременность, они должны незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу, который назначит тест на беременность. В случае положительного результата специалист обязан обсудить с пациенткой возможные риски, которым подвергается плод во время данной беременности. Допускается, что быстрое снижение концентрации А771726 в плазме крови посредством описанной ниже процедуры выведения Аравы позволит при первой задержке менструации снизить выраженность воздействия лефлуномида на плод.

При случайном приеме препарата в I триместре беременности у больных с ревматоидным артритом, которое сопровождалось быстрой отменой Аравы и проведением процедуры «отмывания» с помощью колестирамина, существенные пороки развития были обнаружены у 5,4% живых новорожденных по сравнению с 4,2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не проходивших курс лечения Аравой, и 4,2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших препарат.

Пациенткам, которые принимают лефлуномид и стремятся забеременеть, рекомендуется пройти через одну из указанных ниже процедур для того, чтобы быть уверенными, что плод не будет подвергаться воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольный уровень составляет менее 0,02 мг/л), поскольку, согласно имеющимся сведениям, содержание активного метаболита в плазме крови менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) обеспечивает минимальный тератогенный риск.

Предполагается, что содержание А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л на протяжении длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до значений менее 0,02 мг/л примерно через 2 года после завершения курса лечения Аравой.

Первый раз содержание А771726 в плазме крови определяется по истечении двухлетнего срока ожидания. После этого измерение необходимо провести повторно как минимум через 14 суток.

Процедура «отмывания» после прекращения терапии Аравой выглядит следующим образом: колестирамин в дозе 8 г назначают 3 раза в сутки на протяжении 11 суток. Альтернативой является прием активированного угля, измельченного до порошкообразного состояния, в дозе 50 г, который назначают 4 раза в сутки на протяжении 11 суток.

Независимо от вида процедуры «отмывания» специалисты советуют провести проверку с помощью как минимум двух отдельных тестов с минимальным интервалом в 14 суток и подождать как минимум 1,5 месяца с того момента, как содержание А771726 будет впервые составлять менее 0,02 мг/л, и до момента оплодотворения.

Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о том, что им необходимо подождать как минимум 2 года после отмены лефлуномида и только после этого пытаться забеременеть. Если данный период ожидания с использованием надежных способов контрацепции представляется необоснованным, врач может посоветовать прибегнуть к процедуре «отмывания» для профилактики пороков развития у плода. И активированный уголь, и колестирамин могут изменять абсорбцию прогестагенов и эстрогенов, поэтому пероральные противозачаточные средства высокой надежности не гарантируют 100% защиту от беременности в период «отмывания» посредством активированного угля либо колестирамина. Поэтому следует применять альтернативные методы контрацепции.

Экспериментальные исследования на животных подтвердили, что лефлуномид либо его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому в период лактации назначение Аравы противопоказано.

В зависимости от важности терапии для матери принимается решение о продолжении грудного вскармливания либо начале лечения Аравой, при котором кормление грудью отменяют.

При нарушениях функции почек

У больных с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы Аравы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов старше 65 лет отсутствует необходимость в коррекции дозы Аравы.

Лекарственное взаимодействие

Возможные реакции взаимодействия в случае одновременного применения Аравы с другими лекарственными средствами:

• метотрексат: 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови;
• гепатотоксичные препараты и вещества (в т. ч. этанол), гематотоксичные и иммуносупрессивные средства: усиление побочных эффектов;
• варфарин: повышение протромбинового времени;
• рифампицин: увеличение концентрации активного метаболита А771726 в крови;
• транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3), субстраты BCRP, субстраты ОАТ3 (кетопрофен, индометацин, ципрофлоксацин, зидовудин, метотрексат, циметидин, фуросемид, бензилпенициллин, цефаклор), препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8 (репаглинид, пиоглитазон, росиглитазон, паклитаксел): увеличение средних значений их плазменных концентраций;
• препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (кофеин, теофиллин, тизанидин, алосетрон, дулоксетин): снижение их концентрации и, как следствие, эффективности.

В настоящее время нет данных в отношении одновременного применения лефлуномида с азатиоприном, пеницилламином и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата), препаратами золота (внутримышечно или перорально), противомалярийными средствами, используемыми в ревматологии (к примеру, хлорохином, гидроксихлорохином). Риски, связанные с проведением такого комплексного лечения, особенно длительного, неизвестны. Однако подобного рода терапия может привести к развитию дополнительной или синергичной токсичности, поэтому комбинации Аравы с другими базисными препаратами нежелательны.

Одновременное или недавно предшествующее применение потенциально миелотоксичных агентов может привести к повышенному риску развития нарушений со стороны системы крови.

Аналоги

Аналогами Аравы являются: Лефно, Лефлютаб, Лефлуномид, Програф, Селлсепт, Солирис.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Араве

Согласно отзывам, Арава оказывается действенным препаратом при лечении ревматоидного артрита, тормозя прогрессирование заболевания. Разрушение суставов приостанавливается, однако во время лечения возможно появление незначительных болевых ощущений в них, а также отеков в жаркое время года.

Сообщается о частых проявлениях побочных эффектов при приеме Аравы, среди которых преобладают диарея и выпадение волос, но данные симптомы исчезают в течение определенного периода времени.

Цена на Араву в аптеках

Приблизительная цена на Араву дозировкой 10 мг составляет 3058−3367 рублей, а дозировкой 20 мг – 3808−4111 рублей (в упаковку входит 30 таблеток).