Азурикс

Азурикс – противоподагрический препарат; ингибитор ксантиноксидазы.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, продолговатые, со скругленными концами, желтого цвета, на поперечном разрезе – ядро почти белого или белого цвета (по 10, 14, 15 или 30 шт. в контурной ячейковой упаковке; в картонной пачке 1, 2, 3, 4 или 5 упаковок и инструкция по применению Азурикса).

В 1 таблетке содержатся:

• активное вещество: фебуксостат – 80 или 120 мг;
• дополнительные компоненты: натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный (аэросил), тальк;
• пленочная оболочка: макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Азурикс – лекарственное средство, влияющее на обмен мочевой кислоты, применяемое для терапии подагры. Мочевая кислота представляет собой конечный продукт метаболизма пуринов в организме человека, образующийся в итоге последовательной серии таких биотрансформаций: гипоксантин – ксантин – мочевая кислота. Активное вещество Азурикса, фебуксостат, является производным 2-арилтиазола и относится к сильным селективным непуриновым ингибиторам ксантиноксидазы – константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ. Ксантиноксидаза это фермент, катализирующий оба этапа пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина и дальнейшее окисление ксантина до мочевой кислоты.

Фебуксостат, избирательно ингибируя ксантиноксидазу, подавляя как окисленную, так и восстановленную форму, обеспечивает снижение уровня содержания мочевой кислоты в сыворотке крови. Действующее вещество в терапевтических концентрациях не угнетает активность других ферментов, берущих участие в процессе обмена пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, пурин-нуклеозидфосфорилаза или ороти-динмонофосфатдекарбоксилаза.

Фармакокинетика

После перорального приема фебуксостат быстро и в значительной степени (более 84% введенной дозы) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При однократном приеме вещества в дозе 120 мг или многократном в дозе 80 мг в сочетании с пищей, богатой жирами, его максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови понижалась соответственно на 38 и 49%, а величина площади под кривой «концентрация – время» (AUC) – на 16 и 18%. Вместе с тем это не приводило к значимому изменению клинической эффективности снижения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном использовании фебуксостата в дозе 80 мг). Таким образом, Азурикс можно применять независимо от приема пищи.

После перорального использования С_mах активного вещества отмечается спустя 1–1,5 часа. Этот показатель составляет 2,8–3,2 мкг/мл при однократном приеме 80 мг и 5–5,3 мкг/мл при однократном приеме 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не была изучена. На фоне многократного перорального приема средства в дозах 10–240 мг накопления активного вещества не отмечалось.

Кажущийся объем распределения (Vd) в равновесном состоянии может варьировать от 29 до 75 л после приема внутрь фебуксостата в дозе 10–300 мг. С белками плазмы крови (в первую очередь с альбумином) вещество связывается на 99,2%, при этом степень связывания не изменяется в случае увеличения дозы с 80 до 120 мг. Связь активных метаболитов фебуксостата с белками плазмы может колебаться от 82 до 91%.

Метаболическая трансформация препарата осуществляется посредством конъюгации при участии уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления, производимого ферментами системы цитохрома Р450 (СУР). Всего выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из которых были обнаружены в плазме крови человека. В процессе исследования in vitro на микросомах печени у человека было продемонстрировано, что окисленные метаболиты формируются главным образом под действием изоферментов CYP2C9, CYP2C8, CYP1A2 или CYP1A1. Фебуксостата глюкуронид в свою очередь формируется преимущественно при участии таких изоферментов как УГТ 1А9, УГТ 1А8 и УГТ 1А1.

Активное вещество и его метаболиты экскретируются из организма через кишечник и почками. После перорального приема фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С, в дозе 80 мг, примерно 49% выводится почками: 3% – в неизмененном виде, 30% – в виде ацилглюкуронида, 13% – в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов и 3% – в виде других метаболитов. Около 45% фебуксостата выводится через кишечник: 12% – в неизмененном виде, 25% – в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов, 1% – в виде ацилглюкуронида и 7% в форме других метаболитов. Кажущийся период полувыведения (Т_1/2) фебуксостата может составлять 5–8 часов.

При многократном пероральном приеме AUC и С_mах фебуксостата у женщин были соответственно на 12 и 24% выше, чем у мужчин. Но данные показатели, скорректированные с учетом массы тела пациента, оставались аналогичными для обеих групп. Вследствие этого изменения дозы в зависимости от пола не требуется.

Показания к применению

• терапия хронической гиперурикемии на фоне состояний, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в т. ч. при наличии подагрического артрита и/или тофусов, включая данные в анамнезе;
• лечение и профилактика гиперурикемии, на фоне проведения цитостатической терапии гемобластозов, при наличии умеренного или высокого риска развития синдрома распада опухоли – только для дозировки 120 мг.

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к любому из составляющих противоподагрического средства.

Относительные (принимать таблетки Азурикс требуется с осторожностью):

• аллергические реакции в анамнезе;
• нарушения деятельности печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени, при клиренсе креатинина (КК) ниже 30 мл/мин;
• застойная сердечная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• синдром Леша – Нихена;
• болезни щитовидной железы (при длительном использовании фебуксостата в связи с возможным повышением концентрации тиреотропного гормона);
• состояния после трансплантации органов (ввиду недостаточного опыта использования);
• комбинированный прием с меркаптопурином/азатиоприном.

Азурикс, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Азурикс принимают перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

При лечении подагры препарат рекомендуется использовать в начальной суточной дозе 80 мг. Спустя 2–4 недели от начала курса следует провести контроль уровня содержания в сыворотке крови мочевой кислоты. Если концентрация последней выше 6 мг/дл (357 мкмоль/л), суточную дозу Азурикса можно увеличить до 120 мг. Поскольку в период приема фебуксостата снижение в сыворотке уровня мочевой кислоты достигается довольно быстро, следует осуществлять контроль ее концентрации через две недели после начала приема. Целью терапии является уменьшение содержания мочевой кислоты и дальнейшее его поддержание на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Прием Азурикса в целях профилактики развития острых приступов подагры рекомендуется проводить на протяжении не менее 6 месяцев.

При синдроме распада опухоли препарат назначают в суточной дозе 120 мг. К использованию лекарственного средства рекомендуется приступать за 2 дня до начала цитотоксической терапии. Длительность приема Азурикса должна быть не менее 7 дней и может составлять 9 дней в соответствии с курсом проводимой химиотерапии и клинической оценки эффективности.

Побочные действия

Нежелательные эффекты, наблюдаемые в процессе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой на фоне терапии фебуксостатом:

• эндокринная система: нечасто – возрастание плазменной концентрации тиреотропного гормона в крови;
• нервная система: часто – головная боль; нечасто – гипостезия, гемипарез, парестезия, головокружение, сонливость, гипосмия (ослабление обоняния), нарушение вкусового восприятия;
• иммунная система: редко – реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции;
• кровь и лимфатическая система: редко – тромбоцитопения, панцитопения;
• обмен веществ и нарушения питания: часто – приступы подагры (в большинстве случаев наблюдались вскоре после начала курса, а также на протяжении первых месяцев лечения, в дальнейшем частота развития уменьшалась); нечасто – увеличение веса тела, снижение аппетита, гиперлипидемия, сахарный диабет; редко – усиление аппетита, снижение веса тела, анорексия;
• органы чувств: редко – шумы в ушах, нечеткость зрения;
• нарушения психики: нечасто – бессонница, снижение либидо; редко – нервозность;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – чувство дискомфорта в области грудной клетки, кашель, диспноэ, боль в грудной клетке, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит;
• сердечно-сосудистая система (ССС): нечасто – ощущение жара, приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления (АД), изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), фибрилляция предсердий; для дозировки 120 мг – синусовая тахикардия, блокада левой ножки пучка Гиса, геморрагии;
• пищеварительная система: часто – диарея, нарушение функции печени (данные нарушения, фиксировавшиеся в исследованиях III фазы, наиболее часто наблюдались при комбинированном использовании с колхицином), тошнота; нечасто – сухость слизистой полости рта, рвота, запор, вздутие живота, дискомфорт/боль в животе, учащенный стул, диспептические явления, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, холелитиаз; редко – язвенный стоматит, панкреатит, желтуха, гепатит, поражение печени;
• опорно-двигательный аппарат: нечасто – мышечная слабость, мышечное напряжение, спазм мышц, скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия, артрит, бурсит; редко – скованность мышц/суставов, рабдомиолиз;
• кожный покров и подкожные ткани: часто – кожная сыпь (в т. ч. различные виды сыпи, указанные ниже с меньшей степенью частоты развития); нечасто – петехии, изменение цвета кожи, кожный зуд, кожные поражения, крапивница, дерматит, папулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь; редко – гипергидроз, алопеция, кореподобная сыпь, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, фолликулярная сыпь, эксфолиативная сыпь, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, эритема, тяжелые формы генерализованной сыпи, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, токсикодермальный некролиз;
• репродуктивная система: нечасто – эректильная дисфункция;
• общие расстройства: часто – отеки; нечасто – повышенная утомляемость; редко – жажда;
• почки и мочевыводящие пути: нечасто – протеинурия, поллакиурия, гематурия, нефролитиаз, почечная недостаточность; редко – императивные позывы на мочеиспускание, тубулоинтерстициальный нефрит;
• результаты исследований: нечасто – усиление активности амилазы в плазме, уменьшение числа лейкоцитов и/или тромбоцитов/лимфоцитов, возрастание уровня содержания креатинина и креатина в плазме крови, увеличение в плазме крови концентрации мочевины/триглицеридов/холестерина; снижение гематокрита/гемоглобина, усиление активности в плазме крови лактатдегидрогеназы, повышение уровня калия; редко – усиление активности щелочной фосфатазы в плазме, возрастание концентрации глюкозы, снижение числа эритроцитов, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени.

В ходе постмаркетингового наблюдения поступали редкие сообщения о развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (аллергических реакций) на фебуксостат, включая токсикодермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, анафилактические реакции и шок. Для токсикодермального некролиза и синдрома Стивенса – Джонсона характерно возникновение прогрессирующего кожного высыпания в комбинации с буллезным поражением кожи или слизистых, в т. ч. с раздражением слизистой глаз. Симптомами реакций гиперчувствительности на Азурикс могут также быть кожные реакции, отличающиеся инфильтрированной макулопапулезной сыпью, генерализованная/эксфолиативная сыпь, лихорадка, отек лица, тромбоцитопения и эозинофилия и поражение отдельных или нескольких органов (печень, почки, в т. ч. тубулоинтерстициальный нефрит).

В большинстве случаев появление этих побочных эффектов отмечалось на протяжении первого месяца приема Азурикса. Больные, у которых наблюдались данные осложнения, в некоторых случаях имели в анамнезе указания на реакции гиперчувствительности и/или почечную недостаточность на фоне применения аллопуринола. В период терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет возникновения признаков/симптомов аллергических реакций и реакций гиперчувствительности, следует также проинформировать пациентов о возможных симптомах этих нарушений. При появлении вышеуказанных состояний требуется незамедлительно прекратить прием препарата (т. к. ранняя отмена фебуксостата ассоциируется с лучшим прогнозом), повторное назначение препарата Азурикс противопоказано.

В ходе двойного опорного исследования ІІІ фазы FLORENCE, в котором сравнивали эффект фебуксостата и аллопуринола, при участии пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных образований с умеренным/высоким риском синдрома распада опухоли, побочные реакции были отмечены только у 6,4% пациентов в каждой группе. В целом, в процессе исследования любые дополнительные подозрения относительно безопасности использования фебуксостата у больных с подагрой не возникали. Исключение составили следующие нежелательные реакции со стороны ССС: нечасто – желудочковая тахикардия, блокада левой ножки пучка Гиса; иногда – кровотечения.

Передозировка

Признаком передозировки Азурикса может быть усиление его побочных эффектов.

При подозрении на передозировку назначают симптоматическую и поддерживающую терапию.

Особые указания

К использованию Азурикса следует приступать только в период после купирования острого приступа подагры. В начале курса терапии вследствие высвобождения уратов из тканевых депо и обусловленного этим возрастания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты в крови существует риск развития острого приступа. Для предупреждения обострения болезни рекомендуется в случае отсутствия противопоказаний сочетано с препаратом в течение не менее 6 месяцев принимать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин. Если приступ развился на фоне лечения препаратом, нужно продолжить лечение и одновременно провести соответствующую терапию обострения подагры. Частота появления и тяжесть приступов данного заболевания снижаются при длительном приеме фебуксостата.

При наличии ускоренного образования уратов (например, при синдроме Леша – Нихена или на фоне злокачественных опухолей) усугубляется риск значительного увеличения абсолютной концентрации ксантинов в моче, с последующим отложением последних в мочевыводящих путях. Однако данный феномен не наблюдался при использовании фебуксостата у больных с синдромом распада опухоли в рамках исследования FLORENCE. Ввиду ограниченных данных наблюдений, принимать препарат Азурикс пациентам с синдромом Леша – Нихена не рекомендуется.

В ходе исследований APEX и FACT в общей группе фебуксостата при сравнении с группой аллопуринола (в отличие от исследования CONFIRMS) фиксировалось повышение числа нарушений со стороны ССС [установление конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая летальный исход в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инсульт без летального исхода, нелетальный инфаркт миокарда] – 1,3% по сравнению с 0,3% в год.

Частота осложнений со стороны ССС согласно комбинированным данным клинических исследований III фазы (исследования FACT, APEX и CONFIRMS) составила 0,7% по сравнению с частотой 0,6% в год. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований, согласно зарегистрированным сообщениям, частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2% и 0,6% в год соответственно для фебуксостата и аллопуринола. Различия не являлись статистически достоверными, причинно-следственная связь между данными нарушениями и приемом фебуксостата не была определена. К факторам риска возникновения указанных событий были отнесены следующие заболевания в анамнезе: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и/или атеросклероз.

Прием Азурикса у больных с ИБС или застойной сердечной недостаточностью не рекомендован.

Использование препарата у пациентов, которые получают цитостатическую терапию гемобластозов, с умеренной или выраженной угрозой развития синдрома распада опухоли, при наличии клинических показаний должно осуществляться под наблюдением кардиолога.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, управляющим транспортными средствами или работающим с любой другой сложной и потенциально опасной техникой, на фоне терапии Азуриксом следует соблюдать осторожность, поскольку препарат может вызвать головокружение, парестезию, сонливость и нарушение четкости зрения.

Применение при беременности и лактации

Прием Азурикса во время беременности противопоказан из-за недостаточности данных, подтверждающих эффективность и безопасность лечения фебуксостатом в данный период.

Согласно ограниченному опыту использования лекарственного средства при беременности, его неблагоприятное воздействие на ее течение и здоровье плода/новорожденного зафиксировано не было. При проведении исследований на животных прямого/косвенного негативного воздействия Азурикса на развитие эмбриона/плода или течение беременности и родов не отмечалось.

Не установлено, проникает ли фебуксостат в материнское молоко. В ходе исследований на животных было обнаружено, что вещество выделяется с грудным молоком и негативно влияет на развитие вскармливаемых детенышей, в связи с чем нельзя исключить потенциальную угрозу для грудных детей. Использование Азурикса в период лактации противопоказано.

Воздействие препарата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Применение в детском возрасте

Азурикс не предназначен для применения в педиатрической практике.

При нарушениях функции почек

При наличии почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести коррекцию дозы Азурикса проводить не требуется.

Больным с тяжелой степенью почечной недостаточности (при КК ниже 30 мл/мин) следует использовать противоподагрическое средство с осторожностью, т. к. его эффективность и безопасность у данной группы пациентов недостаточно исследованы.

При нарушениях функции печени

Пациентам с нарушениями деятельности печени Азурикс следует принимать с осторожностью.

При многократном использовании фебуксостата в суточной дозе 80 мг не были отмечены значительные изменения значений C_max и AUC данного активного вещества и его метаболитов у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A и B по шкале Чайлда – Пью) при сравнении с добровольцами с нормальной деятельностью почек. Исследования фармакокинетических свойств фебуксостата у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлда – Пью) не проводились.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности для лечения подагры Азурикс рекомендуется принимать в суточной дозе 80 мг. Опыт использования лекарственного средства на фоне средней степени печеночной недостаточности ограничен.

В процессе комбинированной III фазы клинических исследований при использовании фебуксостата у 5% пациентов были зарегистрированы нарушения деятельности печени легкой степени. Рекомендуется проводить оценку функциональных печеночных показателей до начала приема, а также во время курса – при наличии показаний.

Применение в пожилом возрасте

На фоне многократного использования Азурикса у пожилых пациентов не было зафиксировано существенных изменений AUC активного вещества и его метаболитов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Коррекции дозы препарата больным этой возрастной категории не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• цитостатики: взаимодействие данных препаратов с фебуксостатом не изучалось; фебуксостат в дозе 120 мг в ходе исследования FLORENCE использовался при синдроме распада опухоли у больных, получающих цитостатическую терапию различного вида (включая моноклональные антитела), однако исключить потенциальное взаимодействия фебуксостата при сочетанном назначении с любыми цитотоксическими препаратами нельзя;
• меркаптопурин/азатиоприн: данная комбинация является нерекомендуемой, т. к. подавление фебуксостатом ксантиноксидазы может стать причиной возрастания концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, и, как следствие, привести к усугублению их токсического действия; исследование взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, метаболизирующихся ксантиноксидазой, не проводилось; при необходимости сочетанного использования фебуксостата с меркаптопурином/азатиоприном требуется снизить дозу последних для уменьшения токсического воздействия на систему кроветворения и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациента;
• ингибиторы глюкуронизации – напроксен и другие НПВС/ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); пробенецид: средства, подавляющие процесс глюкуронизации, теоретически способны влиять на экскрецию фебуксостата, т. к. его метаболизм зависит от активности УДФГТ; при проведении клинических исследований на фоне комбинированного использования фебуксостата с напроксеном или другими НПВС/ингибиторами ЦОГ-2 не отмечалось клинически значимого повышения частоты появления побочных эффектов; изменение доз фебуксостата и напроксена не требуется;
• индукторы глюкуронизации: сильные индукторы УДФГТ могут активизировать метаболизм фебуксостата и уменьшать его эффективность; при данной комбинации, спустя 1–2 недели после ее начала, рекомендуется контролировать уровень содержания мочевой кислоты в плазме крови; в случае отмены индуктора глюкуронизации может наблюдаться повышение плазменной концентрации фебуксостата;
• теофиллин: наблюдалось возрастание концентрации данного вещества в плазме крови при его одновременном использовании с другими ингибиторами ксантиноксидазы; при комбинации фебуксостата в суточной дозе 80 мг и теофиллина в разовой дозе 400 мг у здоровых добровольцев не отмечалось изменений показателей фармакокинетики или переносимости теофиллина, таким образом, данное сочетание не несет угрозы повышения концентрации этого вещества в плазме крови; сведений о приеме фебуксостата в дозе 120 мг одновременно с теофиллином не имеется;
• росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8: в проведении коррекции доз обоих средств нет необходимости; согласно результатам исследований, использование фебуксостата в дозе 120 мг и росиглитазона однократно в дозе 4 мг не приводило к изменению фармакокинетики росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона;
• дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6: изменения дозы не требуются, т. к. в процессе исследований установлено, что in vivo фебуксостат оказывает слабый ингибирующий эффект на изофермент CYP2D6;
• колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин: при использовании с колхицином, индометацином или гидрохлортиазидом дозу фебуксостата изменять не следует; при сочетании фебуксостата в суточной дозе 80/120 мг с варфарином не отмечалось его влияние на фармакокинетические характеристики последнего, международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII, в связи с чем, корректировать дозу варфарина нет необходимости;
• антацидные препараты (содержащие магния или алюминия гидроксид): при сочетанном приеме с антацидами, замедляется абсорбция фебуксостата (примерно на 1 час) и снижается на 32% Cmax, но при этом его AUC существенно не изменяется, поэтому фебуксостат допускается комбинировать с антацидными средствами.

Аналоги

Аналогами Азурикса являются Аденурик, Аллопуринол, Колхикум Дисперт, Аллопуринол-Эгис и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре, не превышающей 25 °C, в месте, недоступном для детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Азуриксе

Отзывов об Азуриксе на специализированных медицинских сайтах и форумах практически нет, поскольку препарат только в апреле прошел государственную регистрацию, а в июле 2018 года был выведен на российский фармацевтический рынок.

Специалисты отмечают эффективность данного лекарственного средства и считают его достойной заменой аллопуринолу при лечении подагры, т. к. Азурикс является первым российским дженериком с действующим веществом фебуксостат. Также указывают на хорошую переносимость фебуксостата, которую он продемонстрировал в ходе проведения всех клинических исследований, и низкую частоту развития побочных явлений.

Пациенты преимущественно жалуются на отсутствие Азурикса в аптеках.

Цена на Азурикс в аптеках

Цена на Азурикс за упаковку, содержащую 30 таблеток, может составлять:

• дозировка 80 мг – 1700–1900 руб.;
• дозировка 120 мг – 2200–2500 руб.