Кселевия

Кселевия – гипогликемический препарат, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Кселевии – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: бежевые, двояковыпуклые, круглые, с одной стороны гладкие, на другую нанесена гравировка «277» (в картонной пачке 2 блистера, содержащих по 14 таблеток) и инструкция по применению Кселевии.

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: ситаглиптина фосфата моногидрат – 128,5 мг (соответствует содержанию ситаглиптина – 100 мг);
• вспомогательные компоненты: натрия стеарилфумарат – 12 мг; магния стеарат – 4 мг; кроскармеллоза натрия – 8 мг; кальция гидрофосфат неизмельченный – 123,8 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 123,8 мг;
• пленочная оболочка: Опадрай II бежевый 85F17438 [железа оксид красный (Е 172) – 0,37%; железа оксид желтый (Е 172) – 3,07%; тальк – 14,8%; полиэтиленгликоль (макрогол 3350) – 20,2%; титана диоксид (Е 171) – 21,56%; поливиниловый спирт – 40%] – 16 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кселевия является высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, который проявляет активность при пероральном приеме и предназначен для терапии сахарного диабета 2 типа.

Активное вещество Кселевии (ситаглиптин) от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и амилина, ингибиторов α-глюкозидазы, агонистов γ-рецепторов, которые активируются пролифератором пероксисом (PPAR-γ), инсулина, производных сульфонилмочевины и бигуанидов отличается как химической структурой, так и фармакологическим действием. Посредством ингибирования ДПП-4 ситаглиптин увеличивает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов – ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны этого семейства секретируются в кишечнике на протяжении 24 ч, в ответ на прием пищи их концентрация увеличивается. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. На фоне нормального или повышенного содержания глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют повышению синтеза инсулина и его секреции β-клетками поджелудочной железы посредством сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

Также ГПП-1 приводит к подавлению увеличенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Уменьшение концентрации глюкагона при повышении содержания инсулина ведет к снижению выработки глюкозы печенью, что в конечном счете приводит к понижению гликемии. Данный механизм действия отличается от такового, присущего производным сульфонилмочевины, которые и при низком содержании глюкозы в крови стимулируют высвобождение инсулина. Это способствует появлению сульфон-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови не наблюдается перечисленных эффектов инкретинов на снижение секреции глюкагона и выброс инсулина. ГИП и ГПП-1 влияния на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию не оказывают. Активность инкретинов в физиологических условиях ограничена ферментом ДПП-4, который быстро их гидролизует с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает этот процесс, благодаря чему плазменные концентрации активных форм ГИП и ГПП-1 возрастают.

Посредством увеличения содержания инкретинов Кселевия повышает глюкозозависимый выброс инсулина и содействует снижению секреции глюкагона. У больных с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией такие изменения секреции глюкагона и инсулина служат понижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA_1С и уменьшению содержания глюкозы в плазме крови, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

Прием одной дозы Кселевии при сахарном диабете 2 типа приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 на протяжении 24 ч, что служит уменьшению гликемии натощак, а также после нагрузки глюкозой или пищей, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, повышению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2 или 3 раза.

Фармакокинетика

После перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается его быстрая абсорбция и достижение максимальной концентрации (С_mах) по прошествии 1–4 ч после приема. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) повышается пропорционально дозе и составляет 8,52 мкмоль на 1 л в 1 час (при приеме 100 мг), С_mах – 950 нмоль на 1 л. Плазменная AUC ситаглиптина приблизительно на 14% повышается после следующего приема 100 мг Кселевии по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Коэффициенты вариации AUC (меж- и внутрисубъектные) являются незначительными.

Абсолютная биодоступность ситаглиптина примерно составляет 87%. В связи с тем, что сочетанный прием Кселевии с жирной пищей влияния на его фармакокинетику не оказывает, она может приниматься вне зависимости от еды.

В равновесном состоянии средний объем распределения после приема однократной дозы 100 мг у здоровых лиц приблизительно составляет 198 л. Связывающаяся с плазменными белками фракция ситаглиптина является относительно низкой и равна 38%.

Практически 79% ситаглиптина выводится через почки в неизмененном виде. Метаболизму поддается лишь незначительная часть поступившего в организм лекарственного средства.

Приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина (¹⁴С-меченного ситаглиптина) после введения внутрь выводилось в виде метаболитов. Были обнаружены следы шести его метаболитов, предположительно не обладающих способностью ингибировать ДПП-4. Проводимые исследования in vitro установили, что CYP2C8 и CYP3A4 являются первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме лекарственного средства.

На протяжении 7 суток после введения внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровым лицам выводится почти 100% введенного вещества: почками – 87%, через кишечник – 13%. В среднем период его полувыведения при приеме внутрь в дозе 100 мг приблизительно составляет 12,4 ч, а почечный клиренс – 330 мл в 1 мин.

Выведение Кселевии происходит первично посредством экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин для транспортера органических анионов человека третьего типа (hОАТ-3) является субстратом, который и может быть вовлечен в процесс выведения вещества почками. Клинических исследований вовлеченности hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не проводилось. Кселевия является субстратом Р-гликопротеина, который также может принимать участие в процессе его выведения через почки (однако циклоспорин, ингибитор Р-гликопротеина, почечный клиренс препарата не уменьшал).

Почечная недостаточность

Для изучения фармакокинетики при различной степени тяжести хронической почечной недостаточности было проведено открытое исследование ситаглиптина в суточной дозе 50 мг. Включенные в исследование добровольцы были разделены на следующие группы:

• пациенты с легкой степенью почечной недостаточности: клиренс креатинина (КК) 50–80 мл в 1 мин;
• пациенты со средней степенью почечной недостаточности: КК 30–50 мл в 1 мин;
• пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности: КК < 30 мл в 1 мин;
• пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в диализе.

Клинически значимых изменений концентрации ситаглиптина в плазме при почечной недостаточности легкой степени в сравнении с контрольной группой здоровых лиц не отмечалось.

По сравнению с контрольной группой AUC лекарственного средства при почечной недостаточности средней степени тяжести увеличивалась почти в 2 раза, а при тяжелой почечной недостаточности и у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности – почти в 4 раза.

При помощи диализа препарат удалялся слабо (в течение 3–4 ч сеанса диализа удалялось лишь 13,5% его дозы).

Учитывая эти данные, коррекция дозы Кселевии для достижения её терапевтической концентрации в плазме крови, аналогичной таковой при нормальном функционировании почек, должна проводиться при средней и тяжелой степени почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

На фоне умеренной печеночной недостаточности (по шкале Чайлд – Пью от 7 до 9 баллов) при однократном приеме 100 мг ситаглиптина средние С_mах и AUC приблизительно повышаются на 13 и 21% соответственно. В связи с этим коррекцию режима дозирования у пациентов с легкой/умеренной печеночной недостаточностью не проводят.

Клинические данные использования препарата при тяжелой печеночной недостаточности (по шкале Чайлд – Пью > 9 баллов) отсутствуют. Однако учитывая, что вещество первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения его фармакокинетики в таких случаях.

Пожилой возраст

Клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры лекарственного средства возраст больных не оказывал. В сравнении с молодыми пациентами, концентрация ситаглиптина у пожилых лиц (в возрасте от 65 до 80 лет) выше приблизительно на 19%. В зависимости от возраста коррекцию режима дозирования Кселевии не проводят.

Показания к применению

Кселевию назначают для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа:

• монотерапия: в дополнение к диете и физическим нагрузкам;
• комбинированное лечение: в случаях, когда соблюдение диеты, выполнение физических упражнений и монотерапия метформином, производными сульфонилмочевины, агонистами PPAR-γ или инсулином не приводит к адекватному гликемическому контролю – в комбинации с метформином (препараты также используются для стартовой терапии), или с производными сульфонилмочевины, или с агонистами PPAR-γ; в случаях, когда соблюдение диеты, выполнение физических упражнений и терапия двумя вышеперечисленными препаратами не обеспечивает адекватный гликемический контроль – в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины, либо с метформином и агонистами PPAR-γ, либо с инсулином (без или с метформином).

Противопоказания

Абсолютные:

• средняя и тяжелая степень почечной недостаточности (для ситаглиптина в данной дозировке);
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст младше 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью, под врачебным контролем, Кселевия назначается пациентам с панкреатитом.

Кселевия, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки принимают перорально вне зависимости от еды. Рекомендуемая доза лекарственного средства – 1 таблетка (100 мг) 1 раз в день. Кселевию применяют в монотерапии, либо одновременно с метформином/производными сульфонилмочевины/агонистами PPAR-γ, либо с метформином и производными сульфонилмочевины/метформином и агонистами PPAR-γ/инсулином (без или с метформином).

Режим дозирования применяемых одновременно с Кселевией лекарственных средств подбирают исходя из рекомендованных доз для этих препаратов.

На фоне сочетанного лечения Кселевией с инсулином или производными сульфонилмочевины традиционно рекомендованные дозы инсулина и производных сульфонилмочевины целесообразно снизить для понижения вероятности возникновения инсулин-индуцированной или сульфон-индуцированной гипогликемии.

При пропуске приема таблеток рекомендуется принять их как можно быстрее после того, как больной вспомнит о пропущенной дозе. Следует учитывать, что применение двойной дозы лекарственного средства в один и тот же день недопустимо.

Коррекция режима дозирования при легкой степени почечной недостаточности (КК ≥ 50 мл в 1 мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови ≤ 1,5 мг на 1 дл у женщин и ≤ 1,7 мг на 1 дл у мужчин) не требуется.

У больных со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности требуется коррекция доз ситаглиптина. Поскольку на таблетках Кселевии отсутствует разделительная риска и их не выпускают в дозировке 25 или 50 мг (а только в дозировке 100 мг), обеспечить необходимый режим дозирования у таких пациентов не представляется возможным. В связи с этим препарат данной категории пациентов не назначается.

Применение ситаглиптина на фоне почечной недостаточности требует проведения оценки функции почек до начала терапии и периодически в период его применения.

При легкой и умеренной степени печеночной недостаточности, а также у пожилых больных дозы препарата не корректируют. Применение Кселевии на фоне печеночной недостаточности тяжелой степени не исследовалось.

Побочные действия

В целом применение ситаглиптина переносится хорошо как в монотерапии, так и в сочетании с иными гипогликемическими средствами. Общая частота нежелательных действий в клинических исследованиях, а также число случаев отмены препараты в связи с развитием побочных явлений аналогичны таковым при приеме плацебо.

Четырьмя проводимыми плацебо-контролируемыми исследованиями применения ситаглиптина в дозе 100–200 мг в день (монотерапия или сочетание с пиоглитазоном/ метформином) на протяжении периода от 18 до 24 недель не было выявлено нежелательных эффектов, связанных с препаратом, частота которых превышала бы 1% в группе лиц, получающих лекарственное средство. Профиль безопасности дозы 200 мг в день был сравним с таковым при приеме дозы 100 мг в день.

Анализ данных, полученных в ходе этих исследований, показал, что частота развития гипогликемии, а также побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (исключением является более частое развитие тошноты при суточной дозе 200 мг) при приеме 100 мг препарата/200 мг препарата/плацебо схожи, а именно:

• гипогликемия: 1,2/0,9/0,9%;
• желудочно-кишечный тракт: боль в животе – 2,3/1,3/2,1%; диарея – 3/2,6/2,3%; рвота – 0,8/0,7/0,9%; тошнота – 1,4/2,9/0,6%.

Гипогликемия во всех исследованиях регистрировалась на основании всех сообщений о ее клинически выраженных проявлениях. Не требовалось проведения параллельного измерения концентрации глюкозы в крови.

Стартовая комбинированная терапия с метформином

Было проведено 24-недельное плацебо-контролируемое факториальное исследование стартового комбинированного лечения ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 или 2000 мг (50 мг ситаглиптина + 500 или 1000 мг метформина 2 раза в день). Согласно полученным данным, нежелательные явления, связанные с приемом лекарственного средства, наблюдались чаще (с частотой ≥ 1%) в группе, получающей ситаглиптин + метформин, нежели при монотерапии метформином. Частота развития побочных явлений в группах ситаглиптин + метформин и метформин в монотерапии составила (соответственно):

• диарея – 3,5 и 3,3%;
• рвота – 1,1 и 0,3%;
• головная боль – 1,3 и 1,1%;
• диспепсия – 1,3 и 1,1%;
• гипогликемия – 1,1 и 0,5%;
• метеоризм – 1,3 и 0,5%.

Одновременное применение с производными сульфонилмочевины либо производными сульфонилмочевины и метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании сочетанного применения 100 мг ситаглиптина в день с глимепиридом либо глимепиридом и метформином в группе, получающей лекарственное средство, было отмечено более частое (с частотой ≥ 1%) развитие гипогликемии по сравнению с группой, получающей плацебо с глимепиридом или глимепиридом и метформином. Частота ее развития составляла 9,5/0,9% соответственно.

Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-γ

При проведении 24-недельного исследования стартового комбинированного лечения ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе, получающей ситаглиптин в комбинации, побочные действия наблюдались чаще (с частотой ≥ 1%), нежели в группе, получающей пиоглитазон в монотерапии. Частота развития нежелательных явлений в группах ситаглиптин + пиоглитазон и пиоглитазон в монотерапии составила (соответственно):

• симптоматическая гипогликемия: 0,4 и 0,8%;
• бессимптомное понижение концентрации глюкозы в крови: 1,1 и 0%.

Комбинированная терапия с метформином и агонистами PPAR-y

Было проведено плацебо-контролируемое исследование использования 100 мг ситаглиптина в день одновременно с росиглитазоном и метформином с участием двух групп – пациентов, получающих комбинацию с исследуемым лекарственным средством, и лиц, получающих комбинацию с плацебо. Согласно полученным данным, побочные реакции наблюдались чаще (с частотой ≥ 1%) в группе, получающей ситаглиптин, нежели в группе, получающей плацебо.

На 18 неделе наблюдения в этих группах побочные эффекты отмечались со следующей частотой:

• рвота – 1,2 и 0%;
• головная боль – 2,4 и 0%;
• гипогликемия – 1,2 и 0%;
• тошнота – 1,2 и 1,1%;
• диарея – 1,8 и 1,1%.

На 54 неделе наблюдения в этих группах отмечалось развитие большего числа побочных действий со следующей частотой:

• периферические отеки – 1,2 и 0%;
• головная боль – 2,4 и 0%;
• тошнота – 1,2 и 1,1%;
• грибковая инфекция кожи – 1,2 и 0%;
• кашель – 1,2 и 0%;
• гипогликемия – 2,4 и 0%;
• инфекции верхних дыхательных путей – 1,8 и 0%;
• рвота – 1,2 и 0%.

Комбинированная терапия с инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании сочетанного использования 100 мг ситаглиптина в день и постоянной дозы инсулина (без или с метформином) побочные действия наблюдались чаще (с частотой ≥ 1%) в группе, получающей ситаглиптин в комбинации с инсулином (без или с метформином), нежели в группе, получающей плацебо с инсулином (без или с метформином). Частота развития нежелательных явлений составила (соответственно):

• головная боль – 1,2/0%;
• грипп – 1,2/0,3%;
• гипогликемия – 9,6/5,3%.

Другое 24-недельное исследование, в ходе которого ситаглиптин использовался в качестве дополнительного средства к терапии инсулином (без или с метформином), не выявило нежелательных реакций, связанных с приемом препарата.

Панкреатит

Проводимый обобщенный анализ 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований использования ситаглиптина в суточной дозе 100 мг либо соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) показал, что частота возникновения неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет терапии в каждой группе.

Клинически значимые отклонения показателей жизненно важных функций или электрокардиограммы, в том числе продолжительность интервала QTc, при приеме ситаглиптина не наблюдались.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В TECOS было включено 7332 пациента, которые получали 100 мг ситаглиптина в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации составлял ≥ 30 и < 50 мл в 1 мин на 1,73 м²), и 7339 пациентов, получающих плацебо, в общей популяции лиц, которым была назначена терапия.

Лекарственное средство или плацебо добавлялось к стандартному лечению в соответствии с существующими национальными стандартами по выбору целевого уровня HbA_1С и контролем сердечно­сосудистых факторов риска. В общей сложности в наблюдение было включено 2004 пациента в возрасте от 75 лет, из них 970 получали ситаглиптин, а 1034 – плацебо. Общая частота развития серьезных побочных действий в обеих группах была одинаковой. Оценка осложнений, ассоциированных с сахарным диабетом, которые были ранее обозначены для отслеживания, выявила сопоставимую частоту развития нежелательных эффектов между группами при приеме ситаглиптина/плацебо, в том числе нарушение функции почек (1,4/1,5%) и инфекции (18,4/17,7%). Профиль побочных действий у больных в возрасте 75 лет и старше был в целом схож с таковым для общей популяции.

Частота развития эпизодов тяжелой гипогликемии в популяции пациентов, которым была назначена терапия («intention-to-treat») и которые исходно получали препараты сульфонилмочевины и/или инсулинотерапию, при приеме ситаглиптина/плацебо составила 2,7/2,5% соответственно. При этом у больных, которые исходно не принимали препараты сульфонилмочевины и/или инсулин эта частота составила 1/0,7% соответственно. При проведении экспертизы частота возникновения подтвержденных случаев панкреатита при приеме лекарственного средства/плацебо составила 0,3/0,2%, а злокачественных новообразований – 3,7/4% соответственно.

Пострегистрационные наблюдения

Проводимый пострегистрационный мониторинг использования ситаглиптина в монотерапии и/или сочетанно с иными гипогликемическими препаратами выявил дополнительные побочные эффекты. Так как эти данные были получены добровольно от популяции неопределенной численности, частоту и причинно-следственную связь с лечением этих явлений установить невозможно.

К их числу принадлежат:

• ангионевротический отек;
• реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию;
• кожный зуд/сыпь, крапивница, пемфигоид, кожный васкулит, эксфолиативные кожные патологии, в том числе синдром Стивенса – Джонсона;
• острый панкреатит, в том числе геморрагическая и некротическая формы с/без летального исхода;
• ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (в некоторых случаях требуется проведение диализа);
• инфекции верхних дыхательных путей;
• назофарингит;
• рвота, запор;
• головная боль;
• артралгия, миалгия;
• боль в конечностях, спине.

Изменения лабораторных показателей

В большинстве клинических исследований отмечалось небольшое повышение содержания лейкоцитов у пациентов, получающих ситаглиптин (100 мг в день), по сравнению с группой плацебо (в среднем на 200 мкл; на начало терапии показатель составлял 6600 мкл), что обусловлено увеличением числа нейтрофилов.

Выявлялось небольшое повышение содержания мочевой кислоты (на 0,2 мг на 1 дл) при приеме 100 и 200 мг ситаглиптина в день по сравнению с плацебо. До начала терапии значение показателя в среднем составляло 5–5,5 мг на 1 дл. Случаи возникновения подагры зарегистрированы не были.

Также наблюдалось небольшое снижение содержания общей щелочной фосфатазы в группе, получающей препарат, в сравнении с группой плацебо (почти на 5 МЕ на 1 л; в среднем до начала терапии концентрация составляла от 56 до 62 МЕ на 1 л), что было связано с небольшим уменьшением костной функции фермента.

Клинически значимыми данные изменения лабораторных показателей не считаются.

Передозировка

При проведении клинических исследований препарата на здоровых добровольцах разовая доза ситаглиптина, составляющая 800 мг, переносилась в целом хорошо. В одном из исследований при приеме данной дозы выявлялось минимальное изменение интервала QTc, что не считается клинически значимым. Применение более 800 мг лекарственного средства в день у людей не изучалось.

В течение I фазы клинических наблюдений многократного применения ситаглиптина каких-либо связанных с его приемом (до 400 мг в день на протяжении 4 недель) побочных действий не отмечалось.

Терапия: при развитии передозировки проводят стандартные поддерживающие мероприятия – выведение из желудочно-кишечного тракта неабсорбированного препарата, мониторирование показателей жизнедеятельности, в том числе ЭКГ (электрокардиограмма), и при необходимости проведение поддерживающего лечения.

Препарат слабо диализируется. Лишь 13,5% его дозы в клинических исследованиях удалялось посредством диализа в течение 3–4 ч. В случаях необходимости допускается назначение пролонгированного диализа. Данные относительно эффективности проведения перитонеального диализа лекарственного средства отсутствуют.

Особые указания

Гипогликемия

Согласно данным клинических наблюдений, частота развития гипогликемии при монотерапии ситаглиптином либо его одновременном лечении с не вызывающими данное патологическое состояние лекарственными средствами (пиоглитазон, метформин) была аналогична таковой в группе плацебо. Как и при использовании иных гипогликемических препаратов, гипогликемия возникала при назначении Кселевии в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином. Для понижения вероятности появления сульфон-индуцированной гипогликемии дозировку производного сульфонилмочевины снижают.

Терапия у пожилых пациентов

Безопасность и эффективность использования Кселевии в клинических исследованиях у пожилых больных (409 пациентов) старше 65 лет были сопоставимы с таковыми у группы добровольцев в возрасте младше 65 лет. В связи с этим корректировать режим дозирования в зависимости от возраста пациента не требуется. Следует учитывать, что пожилые больные более склонны к возникновению почечной недостаточности. Поэтому при наличии выраженной почечной недостаточности у этой возрастной группы, как и у любой другой, дозировку ситаглиптина корректируют.

TECOS

В исследовании TECOS добровольцы получали ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (либо 50 мг в день при исходном значении показателя расчетной скорости клубочковой фильтрации ≥ 30 и < 50 мл в 1 мин на 1,73 м²) или плацебо. Их добавляли к стандартному лечению в соответствии с существующими национальными стандартами по определению целевых уровней НbА_1C и контролем сердечно-сосудистых факторов риска. По окончании среднего периода исследования (продолжительностью 3 года) у лиц с сахарным диабетом 2 типа прием лекарственного средства в дополнение к стандартной терапии не увеличивал вероятность госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (соотношение рисков – 1; 95% доверительный интервал – от 0,83 до 1,2; р = 0,98 для различия частоты рисков) или риск возникновения серьезных побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков – 0,98; 95% доверительный интервал – от 0,89 до 1,08; р < 0,001 для доказательства отсутствия превосходства).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования на предмет влияния Кселевии на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами, а также заниматься деятельностью, требующей высокой скорости психомоторных реакций и повышенного внимания, не проводились.

Применение при беременности и лактации

Кселевия во время беременности не назначается, поскольку контролируемых исследований, подтверждающих безопасность и эффективность ее использования в таких случаях, не проводилось. Как и иные пероральные гипогликемические средства, препарат не рекомендован к использованию в этот период.

Данные, подтверждающие проникновение ситаглиптина в грудное молоко, отсутствуют. В связи с этим во время грудного вскармливания лекарственное средство не используется.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет препарат не назначается.

При нарушениях функции почек

При средней и тяжелой степени почечной недостаточности прием Кселевии противопоказан (это связано с тем, что препарат не выпускают в дозировке 25 или 50 мг, а на таблетках дозировкой 100 мг отсутствует разделительная риска, и поэтому обеспечить необходимый режим дозирования у таких пациентов не представляется возможным).

При нарушениях функции печени

При легкой и умеренной степени печеночной недостаточности дозы препарата не корректируют.

Применение Кселевии на фоне печеночной недостаточности тяжелой степени не исследовалось.

Применение в пожилом возрасте

Коррекцию режима дозирования для пациентов пожилого возраста не проводят.

Лекарственное взаимодействие

В проводимых исследованиях по взаимодействию ситаглиптина с иными лекарственными средствами он не оказывал клинически значимых эффектов на фармакокинетику пероральных контрацептивов, варфарина, симвастатина, глибенкламида, росиглитазона и метформина. Исходя из этого, препарат не ингибирует такие изоферменты, как CYP2С8, CYP2С9 и CYP3A4. Согласно данным in vitro, он также не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2В6, CYP2С19 и CYP2D6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.

При многократном сочетанном применении метформина с ситаглиптином существенных изменений со стороны фармакокинетических параметров второго у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не отмечалось.

Полученные данные популяционного фармакокинетического анализа пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали, что сопутствующее лечение клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата не оказывает. В этом исследовании оценивались лекарственные средства, которые наиболее часто назначаются при сахарном диабете 2 типа, включая следующие:

• β-адреноблокаторы;
• гиполипидемические средства (такие как эзетимиб, фибраты, статины);
• антидепрессанты (такие как сертралин, флуоксетин, бупропион);
• антиагреганты (например, клопидогрел);
• антигистаминные препараты (например, цетиризин);
• лекарственные средства для терапии эректильной дисфункции (например, силденафил);           
• нестероидные противовоспалительные препараты (такие как целекоксиб, диклофенак, напроксен);
• ингибиторы протонной помпы (такие как лансопразол, омепразол);
• антигипертензивные препараты (такие как гидрохлоротиазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Небольшое повышение AUC и С_mах дигоксина (на 11 и 18% соответственно) отмечалось при его комбинированном применении с ситаглиптином. Клинически значимым это увеличение не считается. При совместной терапии изменение доз препаратов не рекомендуется.

Увеличение AUC и С_mах ситаглиптина (на 29 и 68% соответственно) отмечалось при его использовании в дозе 100 мг сочетанно с разовой дозой циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) для перорального приема в дозе 600 мг. Клинически значимыми наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик препарата не считаются. При использовании комбинации с циклоспорином или иным ингибитором P-гликопротеина (к примеру, кетоконазолом) изменять дозы Кселевии не рекомендуется.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов и здоровых добровольцев (N = 858) на широкий спектр сопутствующих лекарственных средств (N = 83, почти половина из которых выводится посредством почек), каких-либо клинически значимых эффектов эти вещества на фармакокинетику ситаглиптина не оказывают.

Аналоги

Аналогами Кселевии являются Яситара, Ситаглиптина фосфата моногидрат, Янувия.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Кселевии

Поскольку препарат редко встречается в аптеках, имеются немногочисленные отзывы о Кселевии, подтверждающие безопасность и эффективность ее применения при сахарном диабете 2 типа.

Цена на Кселевию в аптеках

Примерная цена на Кселевию (28 таблеток в упаковке) составляет 1476 руб.