Темодал

Темодал – лекарственное средство противоопухолевого и алкилирующего действия.

Форма выпуска и состав

• капсулы 5 мг: непрозрачные, с зеленой крышечкой и белым корпусом, размер №3, с надписями черными чернилами: «5 mg» и торговый знак компании-производителя – на корпусе, TEMODAL – на крышечке;
• капсулы 20 мг: непрозрачные, с желтой крышечкой и белым корпусом, размер №2, с надписями черными чернилами: «20 mg» и торговый знак компании-производителя – на корпусе, TEMODAL – на крышечке;
• капсулы 100 мг: непрозрачные, с розовой крышечкой и белым корпусом, размер №1, с надписями черными чернилами: «100 mg» и торговый знак компании-производителя – на корпусе, TEMODAL – на крышечке;
• капсулы 140 мг: непрозрачные, с голубой крышечкой и белым корпусом, размер №0, с надписями черными чернилами: «140 mg» и торговый знак компании-производителя – на корпусе, TEMODAL – на крышечке;
• капсулы 180 мг: непрозрачные, с красно-коричневой крышечкой и белым корпусом, размер №0, с надписями черными чернилами: «180 mg» и торговый знак компании-производителя – на корпусе, TEMODAL – на крышечке;
• капсулы 250 мг: непрозрачные, с белой крышечкой и белым корпусом, размер №0, с надписями черными чернилами: «250 mg» и торговый знак компании-производителя – на корпусе, TEMODAL – на крышечке;
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: белый с розовым оттенком, механические включения отсутствуют (в бесцветных стеклянных флаконах вместимостью 100 мл, в картонной упаковке 1 флакон).

Содержимое всех капсул представляет собой порошок от белого до светло-желто-коричневого или светло-розового цвета.

Упаковка капсул стандартная и не зависит от дозировки: по 5 шт. или 20 шт. в темных стеклянных флаконах, в картонной упаковке 1 флакон; по 1 шт. в саше из алюминиевой фольги, в картонной упаковке 5 или 20 саше.

Состав на 1 капсулу:

• активное вещество: темозоломид – 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг;
• вспомогательные вещества: винная кислота, кремния диоксид коллоидный, лактоза, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота;
• корпус и крышечка капсулы: натрия лаурилсульфат, желатин, краситель оксид железа желтый (для Темодала 5 мг, 20 мг и 180 мг), индигокармин (для Темодала 5 мг и 140 мг), краситель оксид железа красный (для Темодала 100 мг и 180 мг), титана диоксид;
• чернила: краситель черного цвета (этанол, пропиленгликоль, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид, шеллак, краситель оксид железа черный, изопропанол, вода очищенная).

Состав на 1 флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для инфузий:

• активное вещество: темозоломид – 100 мг;
• вспомогательные вещества: маннитол, полисорбат 80, натрия цитрата дигидрат, хлористоводородная кислота концентрированная, треонин.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Темодал является имидазотетразиновым алкилирующим препаратом, обладающим противоопухолевым действием. При попадании в системный кровоток (при условии значений pH в физиологических нормах) он быстро превращается в активное соединение – МТИК (монометилтриазеноимидазолкарбоксамид). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О⁶, а также дополнительным алкилированием в положении N⁷. Предполагается, что возникающие цитотоксические повреждения включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

После приема внутрь препарат быстро всасывается. Он проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости. Максимальная плазменная концентрация Темодала достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата. Период полувыведения – примерно 1,8 часа. Связывание с белками плазмы незначительное (около 12–16% Темодала связывается с белками плазмы). Период полувыведения, объем распределения и клиренс не зависят от дозы препарата.

Основной путь выведения Темодала – через почки с мочой. С фекалиями выводится около 0,8% препарата в течение 7 дней (это говорит о полном всасывании Темодала). Через 24 часа после приема внутрь примерно 5–10% принятой дозы определяется в моче в неизмененном виде, остальная часть выводится в виде метаболитов.

При приеме препарата одновременно с пищей максимальная плазменная концентрация снижается на 33% и на 9% уменьшается показатель AUC.

Клиренс Темодала в плазме не зависит от возраста пациента, потребления табака или функции почек. У больных с умеренными и легкими нарушениями функции печени фармакокинетические параметры не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

Показатель AUC у детей несколько выше, чем у взрослых, а максимальная переносимая доза Темодала одинакова для взрослых пациентов и детей и составляет 1000 мг/м² на один цикл терапии.

Показания к применению

• выявленная впервые мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией и дальнейшая адъювантная монотерапия);
• злокачественная глиома, возникшая при прогрессировании или рецидиве болезни после стандартной терапии (мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома);
• злокачественная распространенная меланома с метастазами (Темодал является препаратом первого ряда).

Противопоказания

• выраженная миелосупрессия;
• синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефицит фермента лактазы или непереносимость галактозы (для капсул);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст младше 3 лет (при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы);
• возраст до 18 лет (при злокачественной меланоме или мультиформной глиобластоме, выявленной впервые);
• повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов препарата и/или дакарбазину.

Темодал с осторожностью назначают пациентам с выраженной почечной и/или печеночной недостаточностью, а также лицам старше 70 лет.

Инструкция по применению Темодала: способ и дозировка

Капсулы предназначены для приема внутрь, натощак. Их нельзя разжевывать или вскрывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Разовая доза Темодала должна содержать минимально возможное количество капсул.

Для приготовления раствора для инфузий во флакон с лиофилизатом добавляют 41 мл воды для инъекций. Концентрация действующего вещества в восстановленном растворе составляет 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор для инфузий годен в течение 14 часов (включая время, необходимое для введения препарата).

Раствор Темодала предназначен для внутривенного введения, длительность инфузии составляет 90 минут. В качестве вторичного растворителя можно использовать изотонический раствор хлорида натрия. Темозоломид нельзя смешивать с раствором декстрозы.

При мультиформной глиобластоме, выявленной впервые, первичное лечение препаратом проводится в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначают в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Препарат принимают ежедневно в течение 42 дней. Уменьшать дозу не рекомендуется, однако лечение может быть прерывистым, что зависит от переносимости темозоломида. Возобновить лечение можно на протяжении всего цикла, вплоть до 49 дней. Для возобновления терапии должны соблюдаться следующие условия: абсолютное число нейтрофилов составляет не менее 1500/мкл, количество тромбоцитов – не менее 100 000/мкл, общий критерий токсичности – не выше 1-й степени.

В период лечения препаратом необходимо каждую неделю сдавать кровь на анализ для подсчета числа клеток. Опираясь на полученные результаты, врач снижает дозу Темодала или отменяет его.

Через один месяц после окончания комбинированной терапии пациенту назначают адъювантное лечение, которое включает в себя шесть дополнительных циклов:

• цикл 1 (продолжительность 5 дней): по 150 мг/м² в сутки, затем перерыв 23 дня;
• цикл 2 (продолжительность 5 дней): по 200 мг/м² в сутки (увеличение дозы до 200 мг/м² возможно только в том случае, если абсолютное число нейтрофилов составляет не менее 1500/мкл, количество тромбоцитов – не менее 100 000/мкл, а общий критерий токсичности – не выше 2-й степени); затем перерыв 23 дня;
• циклы 3–6 (продолжительность каждого составляет 5 дней): по150 мг/м² в сутки (если доза в цикле 2 не была увеличена) или по 200 мг/м² в сутки (если доза в цикле 2 была увеличена); после каждого цикла перерыв 23 дня.

Во время адъювантного лечения также требуется периодический контроль числа клеток крови. С учетом токсичности препарата дозу корректируют или временно отменяют темозоломид.

При злокачественной глиоме (рецидивирующей или прогрессирующей) и метастазирующей распространенной злокачественной меланоме больным, у которых не проводилась химиотерапия, Темодал назначают в дозе 200 мг/м². Препарат принимают один раз в сутки на протяжении 5 дней, затем следует перерыв 23 дня, то есть длительность одного курса составляет 28 дней.

Больные, ранее подвергавшиеся химиотерапии, получают Темодал в начальной дозе 150 мг/м² в сутки. В цикле 2 возможно увеличение дозы до 200 мг/м² (если в первый день цикла 2 абсолютное число нейтрофилов составляет не менее 1500/мкл, а количество тромбоцитов – не менее 100 000/мкл).

Лечение сопровождается полным клиническим анализом крови на 22-й день, а в дальнейшем – еженедельным подсчетом клеток крови. При необходимости дозу препарата корректируют. Возможные дозы темозоломида: минимальная рекомендованная – 100 мг/м², стандартная терапевтическая – 150 мг/м² или 200 мг/м².

Продолжительность лечения препаратом – до 2 лет (максимально). При прогрессировании заболевания необходимо отменить темозоломид.

Побочные действия

Возможные побочные эффекты при лечении мультиформной глиобластомы, выявленной впервые (у взрослых):

• сердечно-сосудистая система: сердцебиение, отеки (включая периферические), эмболия легочной артерии, кровоизлияния, артериальная гипертензия, тромбоз глубоких вен, мозговое кровоизлияние;
• дыхательная система: заложенность носа, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, синусит, бронхит, пневмония, одышка;
• желудочно-кишечный тракт: запор, боль в животе, вздутие живота, диарея, диспепсия, гастроэнтерит, недержание кала, повышение активности ферментов печени, тошнота, сухость во рту, рвота, нарушение вкуса, стоматит, заболевания зубов, изменение цвета языка, дисфагия, анорексия, геморрой;
• кроветворная система: нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• эндокринная система: гиперкортицизм;
• органы чувств: сухость глаз, боль в глазу, ухудшение зрения, нечеткость зрения, диплопия, снижение остроты зрения, ограничение зрительных полей, боль и звон в ушах, ухудшение слуха (вплоть до глухоты), гиперакузия;
• нервная система: бессонница или сонливость, поведенческие расстройства, головная боль, амнезия, головокружение, депрессия, неврологические расстройства, судороги, нарушение концентрации, ухудшение памяти, снижение и спутанность сознания, апатия, жажда, обонятельные галлюцинации, беспокойство, тремор, ослабление мышц одной половины тела, расстройства равновесия, нарушения речи, парестезии, повышенная чувствительность, галлюцинации, невропатия, нарушение восприятия, эмоциональная лабильность, экстрапирамидные расстройства, нарушения походки, эпилептический статус;
• костно-мышечная система: боль в спине, мышцах и суставах, миопатия, мышечно-скелетные боли, слабость мышц;
• кожа и подкожная клетчатка: алопеция, дерматит, кожный зуд, петехии, усиленное потоотделение, эритема, сыпь, отек лица, эксфолиация, сухость кожи, нарушение пигментации, светочувствительность, боль в молочной железе;
• половая система: вагинит, меноррагия, аменорея, вагинальные кровотечения, импотенция;
• мочевыделительная система: дизурия, учащенное мочеиспускание, недержание мочи;
• лабораторные исследования: миелосупрессия;
• обмен веществ: гипергликемия, гипокалиемия, увеличение или уменьшение массы тела;
• сопротивляемость инфекционным заболеваниям: вирус простого герпеса, гриппоподобные симптомы, кандидоз ротовой полости, фарингит, опоясывающий лишай, раневая инфекция;
• общие реакции: лихорадка, приливы, болевой синдром, аллергические реакции, озноб, усталость, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Возможные побочные эффекты при лечении злокачественной глиомы (прогрессирующей или рецидивирующей) и злокачественной меланомы:

• желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, извращение вкуса, анорексия, диарея или запор, диспепсические расстройства, боль в животе;
• кроветворная система: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, панцитопения;
• нервная система: головная боль, парестезии, сонливость, головокружение, астения;
• кожа и подкожная клетчатка: сыпь, экзантема, эритродермия, зуд, алопеция, петехии, крапивница, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;
• общие реакции: повышение температуры тела, общее недомогание, одышка, озноб, повышенная утомляемость, оппортунистические инфекции, уменьшение массы тела, аллергические реакции; очень редко – продолжительная панцитопения, вторичные злокачественные процессы, миелодиспластический синдром, необратимое бесплодие.

Передозировка

При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (это суммарные дозы, которые получают пациенты за один 5-дневный цикл) дозолимитирующей токсичностью является гематологическая токсичность. Она отмечается при приеме любых доз, но особенно выражена при применении Темодала в высоких дозах.

Имеется информация о случае передозировки (при приеме препарата в дозе 2000 мг в сутки в течение 5 дней), вызвавшем развитие пирексии, панцитопении, полиорганной недостаточности и летального исхода. При приеме Темодала более 5 дней (до 64 дней) также было отмечено угнетение кроветворения, иногда осложненное инфекцией, а в некоторых случаях выраженное и длительное, со смертельным исходом.

Антидот к Темодалу неизвестен. Рекомендуется проводить регулярный контроль гематологических показателей, а при необходимости назначать симптоматическое лечение.

Особые указания

При лечении мультиформной глиобластомы, выявленной впервые, рекомендуется проводить противорвотную терапию (желательно – перед началом комбинированного лечения и настоятельно – во время адъювантного лечения). Противорвотные средства можно принимать и до, и после приема Темодала.

У пациентов, которые получают комбинированное лечение с лучевой терапией, рекомендуется проводить профилактическое лечение против возбудителя Pneumocystis carinii, вызывающего пневмонию.

Следует избегать попадания лиофилизата или содержимого капсулы на слизистые оболочки и кожу, в противном случае необходимо промыть участки, на которые попал препарат, большим количеством воды.

Во время лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении другой потенциально опасной работы, так как некоторые побочные эффекты (головокружение, чувство усталости, сонливость и др.) могут отрицательно влиять на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания.

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста во время приема Темодала и минимум 6 месяцев после окончания терапии должны пользоваться надежными методами контрацепции.

На фоне лечения препаратом возможно развитие необратимого бесплодия, поэтому пациенты мужского пола перед назначением Темодала должны обсудить с врачом возможность криоконсервации семенной жидкости.

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан детям младше 3 лет при лечении прогрессирующей или рецидивирующей глиомы и детям и подросткам до 18 лет при злокачественной меланоме или впервые выявленной мультиформной глиобластоме.

При нарушениях функции почек

Темодал с осторожностью назначают пациентам с выраженными нарушениями функции почек.

При нарушениях функции печени

Темодал с осторожностью назначают пациентам с выраженными нарушениями функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Согласно инструкции, Темодал с осторожностью назначают пациентам в возрасте 70 лет и старше.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с вальпроевой кислотой происходит слабо выраженное, но клинически значимое уменьшение клиренса темозоломида.

Фенитоин, фенобарбитал, дексаметазон, карбамазепин, прохлорперазин, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и ондансетрон не изменяют клиренс темозоломида.

При совместном применении с другими препаратами, угнетающими костный мозг, повышается риск развития миелосупрессии.

Аналоги

Аналогами Темодала являются: Астроглиф, Темомид, Темозоломид, Темозоломид-Рус, Темозоломид-Тева, Темцитал.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре +2… +30 °C (капсулы) или +2… +8 °С (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий). Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Темодале

На медицинских форумах и порталах отзывы о Темодале встречаются часто. Пациенты отзываются о препарате как о дорогом, но очень действенном лекарственном средстве, редко вызывающем побочные эффекты. Исключение – тошнота и головная боль, которые наблюдаются практически у каждого третьего больного, принимающего темозоломид.

Цена на Темодал в аптеках

Стоимость препарата довольно высокая и сильно варьирует в зависимости от формы выпуска и дозировки. Средние цены на Темодал на сегодняшний день:

• капсулы 100 мг (5 шт. в саше или стеклянном флаконе) – 6460–6536 рублей;
• капсулы 140 мг (5 шт. в саше или стеклянном флаконе) – 12 942–12 999 рублей;
• капсулы 180 мг (5 шт. в саше или стеклянном флаконе) – 16 860–20 500 рублей;
• капсулы 250 мг (5 шт. в саше или стеклянном флаконе) – 46 000 рублей;
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг – 9000 рублей.