Анагрелид

Анагрелид – препарат для терапии эссенциальной тромбоцитемии.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – капсулы: №4, твердые желатиновые, красно-коричневого цвета крышечка и корпус; наполнитель капсул – порошок от белого до почти белого цвета (по 100 шт. в белых непрозрачных флаконах полиэтилена высокой плотности, укупоренных белыми непрозрачными навинчиваемыми крышками из полипропилена, оснащенными контрольным кольцом первого вскрытия и влагопоглотителем-силикагелем в капсуле из полиэтилена белого цвета, укупоренной листом плотной бумаги; в картонной пачке 1 флакон и листок-вкладыш с инструкцией по применению Анагрелида).

Состав на 1 капсулу:

• действующее вещество: анагрелид – 0,5 мг (в виде анагрелида гидрохлорида моногидрата – 0,61 мг);
• вспомогательные ингредиенты: лактоза – 65,76 мг; лактозы моногидрат – 53,74 мг; кросповидон – 3 мг; повидон К30 – 3,75 мг; магния стеарат – 0,75 мг; МКЦ (микрокристаллическая целлюлоза Vivapur 102) – 22,5 мг;
• корпус и крышечка капсулы: желатин – 37,3033 мг; диоксид титана (Е171) – 0,1267 мг; краситель железа оксид красный (Е172) – 0,57 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Анагрелид вызывает у человека селективное, дозозависимое и обратимое уменьшение уровня тромбоцитов, но точный механизм его действия на сегодня неизвестен. Установлено, что в клеточной культуре он ингибирует экспрессию факторов транскрипции, в т. ч. GATA-1 (эритроидного фактора транскрипции) и FOG-1 (белка коактиватора), участвующих в процессе мегакариоцитопоэза, что в итоге приводит к снижению продукции тромбоцитов.

В ходе изучения in vitro процесса мегакариоцитопоэза человека было выявлено, что угнетение выработки тромбоцитов происходит вследствие замедления созревания, уменьшения размера, а также снижения плоидности мегакариоцитов. In vivo подобные эффекты обнаруживаются в процессе изучения биоптатов костного мозга больных, получавших анагрелид.

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (ФДЭ III цАМФ).

Эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и безопасность анагрелида, применяемого для уменьшения количества тромбоцитов, была оценена в рамках четырех открытых неконтролируемых исследований, в которых участвовало более 4 тыс. пациентов с миелопролиферативными гемобластозами.

У пациентов с ЭТ (эссенциальной тромбоцитемией) полным ответом считалось уменьшение количества тромбоцитов ниже 600 × 10⁹/л либо больше чем на 50% от исходного количества, при этом данный уровень тромбоцитов должен был сохраняться минимум в течение 4 недель. В ходе клинических исследований период до развития полного ответа варьировал в широком диапазоне 4–12 недель.

Влияние на ЧСС (частоту сердечных сокращений) и интервал QTc

Воздействие анагрелида на ЧСС и интервал QTc изучалось в процессе двойного слепого, плацебо- и активно контролируемого, рандомизированного, перекрестного клинического исследования здоровых добровольцев женского и мужского пола. Было проведено наблюдение за влиянием двух различных доз 0,5 и 2,5 мг.

Дозозависимый рост ЧСС наблюдался на протяжении первых 12 ч. При этом время достижения наибольшего значения данного показателя приблизительно соответствовало времени достижения максимальной концентрации (C_max) анагрелида в плазме крови и было равно 2 ч. Максимальное увеличение ЧСС спустя 2 часа после приема препарата в дозах 0,5 и 2,5 мг соответственно составляло + 7,8 и + 29,1 ударов в мин.

Очевидное преходящее повышение интервала QTc было отмечено после приема препарата в обеих дозах, одновременно с ростом ЧСС. Максимальное изменение интервала QTc, скорректированное по формуле Фридеричиа (QTcF), через 2 часа после приема 0,5 мг составляло + 5 мсек, через 1 час после приема 2,5 мг – + 10 мсек. Данные свидетельствуют о том, что увеличение интервала QTc может быть следствием физиологического эффекта повышения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не непосредственным влиянием анагрелида на реполяризацию.

Применение в педиатрии

По результатам открытого клинического исследования у 8 детей и 10 подростков (в числе которых были ранее не получавшие терапию анагрелидом и принимавшие этот препарат на протяжении предшествующих 5 лет), после 12-недельного курса наблюдалось снижение среднего количества тромбоцитов до контролируемого уровня.

По данным исследования, входящего в регистр клинических исследований у детей, на фоне приема анагрелида среднее количество тромбоцитов снижалось со времени верификации диагноза и поддерживалось до 18 месяцев на стабильном уровне у 14 педиатрических пациентов с ЭТ, в числе которых были 4 ребенка и 10 подростков. По результатам более раннего открытого клинического исследования, снижение среднего уровня тромбоцитов наблюдалось у 7 детей и 9 подростков, которые получали анагрелид в течение периода длительностью от 3 месяцев до 6,5 лет. Назначать препарат для лечения детей следует с осторожностью, поскольку опыт его применения у данной возрастной группы ограничен из-за редкой встречаемости заболевания.

Во всех клинических исследованиях среднесуточная терапевтическая доза анагрелида, применяемая у детей, широко варьировалась. Несмотря на это, обобщенные данные подтверждают, что для лечения подростков анагрелид эффективен в начальных и поддерживающих дозах, аналогичных таковым для взрослых пациентов. Для терапии детей в возрасте старше 6 лет препарат рекомендуется применять в более низкой начальной дозе, чем у взрослых, а именно по 0,5 мг в сутки.

Оптимальная доза анагрелида для применения в педиатрической практике требует тщательного индивидуального подбора.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические характеристики анагрелида:

• всасывание: после перорального приема до 70% вещества абсорбируется в ЖКТ (желудочно-кишечном тракте); время достижения максимальной концентрации (T_Cmax) в плазме крови при приеме препарата натощак составляет около 1 ч. По данным исследования фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев, одновременный прием вещества в дозе 1 мг с пищей снижает его максимальную концентрацию (C_max) в плазме на 14%, но увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) на 20%, при этом C_max его активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, снижается на 29%, в то время как его AUC не изменяется;
• метаболизм: метаболизируется анагрелид в печени главным образом изоферментом системы цитохрома Р₄₅₀ CYP1А2 до 3-гидрокси-анагрелида и 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина, среднее содержание последнего в моче варьирует от 18 до 35% от принятой дозы препарата;
• экскреция: у анагрелида короткий Т_1/2 (период полувыведения) из плазмы крови, составляющий ~ 1,3 ч, в связи с чем не предполагается кумуляция препарата в организме. Менее 1% принятой дозы выводится посредством почечной элиминации в неизмененном виде, в виде 3-гидроксианагрелида и RL603 выводится примерно 3% и 16–20% соответственно. В рамках проведенного исследования с участием здоровых добровольцев было установлено, что после перорального приема ¹⁴C-меченного анагрелида выведение изотопов в течение 24 ч достигало 61%, в течение 72 ч (3 суток) – 90%, в течение 168 ч (7 суток) – 100%. Экскреция ¹⁴C-анагрелида с мочой составила 79%, с каловыми массами – 21%.

Анагрелид демонстрирует линейную зависимость вариабельности фармакокинетических показателей от принятой дозы, при условии использования в суточной дозе от 0,5 до 2 мг.

Фармакокинетика анагрелида у особых групп пациентов:

• дети и подростки: данные исследований применения анагрелида натощак пациентами с ЭТ в возрасте от 7 до 16 лет подтверждают, что показатели C_max и AUC вещества, приведенные к нормальной массе тела, у детей и подростков выше, чем у взрослых. Кроме того, была установлена тенденция к увеличению значений экспозиции его активного метаболита;
• пациенты пожилого возраста (65–75 лет): данные исследований применения анагрелида натощак пожилыми пациентами с ЭТ, в сравнении с таковыми у более молодых больных (22–50 лет), подтверждают, что у первых уровень C_max анагрелида в плазме крови был больше на 36%, а AUC – на 61%, в то время как для активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, величины C_max и AUC были меньше соответственно на 42% и 37%, что, вероятно, обусловлено уменьшением у пожилых пациентов скорости пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида;
• пациенты с печеночной недостаточностью: основной путь клиренса анагрелида – печеночный метаболизм. Применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности не изучалось. По данным исследований применения анагрелида при печеночной недостаточности средней степени тяжести (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) после однократного приема дозы 1 мг был зарегистрирован рост средних значений C_max и AUC соответственно в 2 и 8 раз в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев. При этом среднее значение C_max активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, снижалось на 24%, а среднее значение его AUC повышалось на 77% в сравнении со здоровыми добровольцами;
• пациенты с почечной недостаточностью: по данным исследований применения анагрелида при тяжелом нарушении функции почек, с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин, после однократного приема дозы 1 мг изменения фармакокинетических свойств анагрелида не отмечались. Вместе с тем у 3-гидрокси-анагрелида значение экспозиции AUC_0–∞ было приблизительно на 50% выше, чем у здоровых пациентов; различий значений C_max в плазме крови между группами не зарегистрировано.

Показания к применению

Анагрелид применяют при повышенном содержании тромбоцитов у пациентов с ЭТ с высоким риском развития осложнений, которые плохо переносят текущую терапию, либо когда она не приводит к уменьшению концентрации тромбоцитов до приемлемого уровня.

Состояния, относящиеся к высокому риску развития осложнений (одно или несколько из перечисленных): возраст старше 60 лет, уровень тромбоцитов выше 1000 × 10⁹/л, наличие в анамнезе данных о тромбогеморрагических осложнениях.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушение функции печени тяжелой степени;
• нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• беременность и период кормления ребенка грудью;
• детский возраст младше 6 лет;
• врожденная недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы;
• повышенная индивидуальная чувствительность к анагрелиду или любому из вспомогательных компонентов в составе капсул.

С осторожностью капсулы Анагрелид назначают при печеночной/почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, одновременно с ацетилсалициловой кислотой, в сочетании с ингибиторами изофермента цитохрома Р₄₅₀ CYP1A2 (флувоксамином, ципрофлоксацином), пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT (гипокалиемией, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, наличием в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc, при приеме с вызывающими удлинение интервала QTc лекарственными препаратами), детям и подросткам в возрасте от 6 до 17 лет.

Анагрелид, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Анагрелид предназначены для приема внутрь. Их следует проглатывать целиком, не разламывать и не растворять содержимое капсул в жидкости.

Терапию препаратом должен начинать врач с опытом лечения больных ЭТ.

Рекомендованный режим дозирования:

• взрослые и пожилые пациенты: начальная доза – 1 мг (2 капсулы) в сутки, делится на 2 приема по 0,5 мг (1 капсула);
• дети и подростки: начальная доза – 0,5 мг (1 капсула) в сутки.

Анагрелид в начальной дозе следует принимать по меньшей мере в течение 1 недели. Затем при необходимости дозу препарата можно постепенно увеличивать, с учетом индивидуальных особенностей и ответа пациента на терапию. Повышение дозы за любую неделю лечения не должно быть больше 0,5 мг.

Максимальные дозы: суточная – 10 мг, разовая – 2,5 мг.

Титрование доз:

• взрослые и пожилые пациенты: доза подбирается до достижения минимальной эффективной, обеспечивающей снижение и/или поддержание концентрации тромбоцитов до/на уровне ниже 600 × 10⁹/л (оптимальное количество тромбоцитов 150–400 × 10⁹/л);
• дети и подростки: целевое количество тромбоцитов врач определяет индивидуально.

В случае отсутствия удовлетворительного ответа на терапию у детей после 3 месяцев приема препарата необходимо рассмотреть вопрос об отмене анагрелида.

Требуется проводить регулярный мониторинг состояния пациента и давать оценку эффективности Анагрелида. Когда лечение начинают с дозы, превышающей 1 мг в сутки, в первую неделю курса количество тромбоцитов определяют каждые два дня. Далее исследования проводят не реже одного раза в неделю, до подбора поддерживающей дозы, обеспечивающей стабильность целевого уровня тромбоцитов. Как правило, снижения количества тромбоцитов удается достичь на 7–21 день от начала курса. Для большинства пациентов оптимальная терапевтическая и поддерживающая доза находится в диапазоне от 1 до 3 мг в сутки.

Перерыв в приеме препарата либо прекращение лечения вызывают временное повышение количества тромбоцитов как следствие феномена отрицательного последействия (синдрома отмены), отличающееся значительной вариабельностью. Повышается этот показатель, как правило, в течение первых 4 дней после прекращения приема анагрелида, а к исходному уровню возвращается в течение 1–2 недель. Вместе с тем вероятно возрастание количества тромбоцитов выше исходного значения, что требует тщательного частого контроля их содержания.

В случае невосприимчивости пациента к анагрелиду необходимо принять во внимание альтернативные виды терапии.

Побочные действия

Клинические научные исследования по оценке безопасности применения анагрелида проводились в четырех открытых группах, в трех из которых анагрелид в средней дозе около 2 мг/сут принимали 942 пациента, у 22 из них продолжительность приема препарата достигала 4 лет. В четвертой группе, включающей 3660 пациентов, в рамках клинического исследования анагрелид принимали в среднем примерно по 2 мг/сут, в т. ч. 34 испытуемых на протяжении 5 лет. По результатам данных исследований было определено, что в качестве наиболее частых побочных реакций при приеме Анагрелида отмечены: головная боль – 14%, сердцебиение – 9%, тошнота – 6%, задержка жидкости в организме – 6%, диарея – 5%. Являясь, по всей вероятности, следствием фармакологической эффективности анагрелида, эти действия были, как правило, слабо выражены и проходили самостоятельно, либо предупреждались медленным переходом с начальных доз на более высокие.

Нежелательные побочные лекарственные реакции анагрелида, зарегистрированные как по итогам клинических исследований, так и в постмаркетинговом периоде (шкала частоты в соответствии с системно-органными классами: очень часто – не менее 10%; часто – от 1 до 10%; нечасто – от 0,1 до 1%; редко – от 0,01 до 0,1%; частота неизвестна – по имеющимся данным невозможно оценить частоту встречаемости):

• кровь и лимфатическая система: часто – анемия; нечасто – панцитопения, тромбоцитопения, кровотечение, экхимоз;
• обмен веществ и питание: часто – задержка жидкости; нечасто – потеря массы тела, отеки; редко – повышение массы тела;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – вертиго (головокружение); нечасто – бессонница, парестезия, депрессия, гипестезия, спутанность сознания, нервозность, ксеростомия (сухость в ротовой полости), амнезия; редко – сонливость, расстройства координации, мигрень, дизартрия;
• орган зрения: редко – нарушение зрительного восприятия, диплопия;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: редко – тиннитус (шум в ушах);
• сердечно-сосудистая система: часто – сердцебиение, тахикардия; нечасто – аритмия, ХСН (хроническая сердечная недостаточность), повышение АД (артериального давления), обморок, суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия; редко – стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт»;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – носовое кровотечение, одышка, плевральный выпот, легочная гипертензия, пневмония; редко – инфильтраты в легких; частота неизвестна – интерстициальная болезнь легких, в т. ч. аллергический альвеолит и пневмонит;
• пищеварительный тракт: часто – боль в животе, тошнота, диарея, рвота, метеоризм; нечасто – анорексия, диспепсия, панкреатит, желудочно-кишечное расстройство, желудочно-кишечное кровотечение, запор; редко – гастрит, колит, кровоточивость десен;
• гепатобилиарная система: нечасто – повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна – гепатит;
• кожа и подкожные ткани: часто – кожная сыпь; нечасто – изменение цвета кожи, алопеция, кожный зуд; редко – сухость кожных покровов;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: нечасто – артралгия, миалгия, боль в спине;
• мочеполовая система: нечасто – импотенция; редко – почечная недостаточность, ночное недержание мочи; частота неизвестна – тубулоинтерстициальный нефрит;
• общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – утомляемость; нечасто – слабость, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, недомогание; редко – боль, астения, гриппоподобный синдром;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: редко – повышение уровня креатинина в крови.

В рамках клинических исследований / специальных программ применения анагрелида в педиатрии наблюдалась группа из 48 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (среди которых было 19 детей и 29 подростков). Они получали препарат длительно, до 6,5 лет. Наблюдаемый профиль безопасности преимущественно соответствовал таковому у взрослых пациентов. Несмотря на это, для полноценного сравнительного анализа, который бы позволил оценить безопасность применения анагрелида у детей, данных недостаточно.

Передозировка

Информации об эпизодах намеренной передозировки анагрелида немного. У пациентов отмечали развитие синусовой тахикардии и рвоты, которые были успешно купированы посредством симптоматической терапии.

Анагрелид в случае приема в дозах, превышающих рекомендуемые, снижает АД вплоть до развития артериальной гипотензии. Однократный прием 5 мг анагрелида может привести к снижению АД и головокружению. В связи с тем, что уменьшение концентрации тромбоцитов имеет дозозависимый характер, развитие тромбоцитопении, потенциально способной спровоцировать геморрагические осложнения, также можно отнести к симптомам передозировки.

Специфический антидот анагрелида неизвестен. В случае интоксикации препаратом пациенту требуется обеспечить тщательный контроль клинического состояния, в т. ч. забор анализа крови на тромбоциты для диагностирования тромбоцитопении. В зависимости от состояния больного лекарственное средство отменяют или снижают дозу, пока не произойдет восстановление уровня тромбоцитов.

Особые указания

У больных с нарушением почечной и печеночной функции легкой/средней степени тяжести до начала курса следует провести оценку соотношения потенциального риска и ожидаемой пользы лечения анагрелидом. В процессе терапии им необходимо обеспечить тщательный мониторинг клинического состояния, включающий общий анализ крови (уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов), оценку функции печени [активность печеночных ферментов АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы)], оценку почечной функции (концентрация в крови креатинина и мочевины, содержание электролитов – калия, магния и кальция). Кроме того, требуется частая диагностика печеночной функции, особенно в начале лечения. Применять анагрелид при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не рекомендуется.

Обычно после отмены терапии содержание тромбоцитов в крови начинает повышаться на протяжении 4 дней, к исходному значению показатели возвращаются спустя 10–14 дней и даже способны его превысить. В связи с этим по завершении курса необходим частый контроль концентрации тромбоцитов.

Независимо от возраста, при подтвержденном заболевании сердца, либо в случае подозрения на таковое, пациентам следует принимать препарат с осторожностью. Поскольку Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ, он проявляет положительный инотропный и хронотропный эффекты. Кроме того, серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы также были отмечены у пациентов, не имевших данных в анамнезе о заболеваниях сердца, с нормальной функцией сердечно-сосудистой системы по результатам исследований до лечения.

До начала терапии всем больным рекомендуется сделать обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиографию (ЭхоКГ) и электрокардиографию (ЭКГ) сердца. В процессе лечения необходим контроль появления сердечно-сосудистых патологий (например, проведение ЭКГ или ЭхоКГ), по результатам которых принимается решение о необходимости дополнительного обследования. 

При наличии факторов риска удлинения интервала QT (гипокалиемии, врожденного синдрома удлинения интервала QT, приобретенного удлинения QTc в анамнезе, применении лекарственных средств, которые способны вызвать удлинение интервала QTc) Анагрелид следует использовать с осторожностью. До начала курса гипокалиемию и гипомагнезиемию требуется исключить, а во время лечения содержание калия и магния периодически проверять. Рекомендуется постоянно контролировать интервал QTc.

Имеются достоверные данные о серьезных нежелательных эффектах, развивающихся при приеме анагрелида, со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», кардиомиопатия, желудочковая тахикардия, кардиомегалия и ХСН.

С осторожностью следует назначать препарат при вероятных высоких значениях C_max в плазме анагрелида и 3-гидрокси-анагрелида, например, у пациентов с печеночной недостаточностью или принимающих ингибиторы изофермента цитохрома CYP1A2.

Анагрелид применяют только при условии, когда потенциальная польза терапии превосходит возможные риски.

Были описаны случаи развития легочной гипертензии в процессе терапии, вследствие этого до и во время применения препарата проводится оценка признаков и симптомов сопутствующего заболевания сердца и легких.

При одновременном использовании анагрелида и ацетилсалициловой кислоты возможно развитие клинически значимого фармакологического взаимодействия, ассоциированного с тяжелыми кровотечениями. В ходе изучения этого взаимодействия у здоровых добровольцев было установлено, что при многократном приеме анагрелида один раз в сутки в дозе 1 мг и ацетилсалициловой кислоты один раз в сутки в дозе 75 мг возможно усиление торможения агрегации тромбоцитов, вызываемое этими препаратами, превышающее таковое, развивающееся при приеме только ацетилсалициловой кислоты. Есть данные об открывающихся тяжелых кровотечениях вследствие применения данной комбинации препаратов. В случае необходимости совместного назначения такой комбинации препаратов следует провести тщательную оценку возможных рисков, особенно у пациентов с высокой вероятностью развития кровотечений.

Важно учитывать, что при первом приеме препарата часто проявляются такие побочные действия анагрелида, как головная боль, тошнота, сердцебиение, задержка жидкости в организме, диарея. Обычно они проходят самостоятельно за несколько недель. Но развитие данных негативных реакций можно предупредить медленным титрованием дозы в сторону повышения, проводимым после назначения начальной дозы.

В случае пропуска одной либо нескольких доз прием препарата продолжают в соответствии с установленным режимом дозирования.

Особые указания по применению в педиатрии

В связи с ограниченностью опыта использования препарата для лечения детей и подростков анагрелид у этой возрастной категории пациентов следует применять с осторожностью.

Поскольку отсутствуют специфичные предписания для детей и подростков, диагностические критерии ЭТ, согласно ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), для терапии взрослых пациентов расцениваются как применимые в педиатрической практике. Требуется строго следовать указаниям по диагностике ЭТ, в неясных случаях следует периодически верифицировать диагноз с применением всех методов дифференциальной диагностики врожденного либо вторичного тромбоцитоза, вплоть до проведения генетического анализа и биопсии костного мозга.

Циторедуктивную терапию, как правило, рассматривают для использования у детей из группы высокого риска. Прием Анагрелида начинают только в случае появления признаков прогрессирования заболевания или при развитии тромбоза. В начале курса необходимо регулярное оценивание соотношения пользы и рисков, также периодически следует подтверждать необходимость продолжения данного лечения.

Как и у взрослых, до начала лечения и регулярно в процессе терапии у детей выполняют развернутый анализ крови, оценку функций печени, почек и сердца. Существует вероятность прогрессирования болезни с развитием миелофиброза или острого миелоидного лейкоза. Частота такого протекания заболевания неизвестна, но поскольку для педиатрических пациентов характерна более длительная продолжительность ЭТ, риск злокачественной трансформации у них выше, чем у взрослых. В связи с этим необходимо регулярно контролировать состояние детей с целью выявления прогрессирования болезни в соответствии с надлежащей клинической практикой, а именно проводить физикальное обследование, оценивать соответствующие маркеры патологии и делать биопсию костного мозга. Следует обеспечить своевременную оценку всех патологических изменений для принятия мер, которые могут в т. ч. включать уменьшение дозы и временное либо полное прекращение курса.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При развитии головокружения после приема Анагрелида следует воздерживаться от вождения автомобиля или работы со сложной техникой, станками и производственным оборудованием до полного восстановления способности к концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Анагрелид не назначают для лечения беременных и кормящих грудью женщин.

Данных о влиянии анагрелида на беременность у человека недостаточно. По результатам исследований на животных выявлена репродуктивная токсичность вещества.

При необходимости применения препарата во время беременности либо при ее развитии во время лечения пациентку требуется предупредить о наличии риска для плода.

На фоне терапии анагрелидом женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные меры по предотвращению беременности.

Достоверно не установлено, выделяется ли анагрелид с грудным молоком человека. По результатам исследований на животных выявлена экскреция с грудным молоком основного вещества и его метаболитов. Поскольку невозможно исключить вероятность развития нежелательных побочных действий препарата у новорожденного или находящегося на грудном вскармливании ребенка, в период терапии грудное вскармливание нужно прекратить.

Применение в детском возрасте

В педиатрической практике противопоказано применять Анагрелид для лечения детей в возрасте младше 6 лет ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности препарата у данной возрастной категории.

Детям старше 6 лет рекомендуется назначать препарат в начальной дозе 0,5 мг в сутки.

Подбор терапевтической дозы препарата следует проводить с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания у детей.

При нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой/средней степени тяжести до начала лечения следует провести оценку возможных рисков и пользы терапии.

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) является абсолютным противопоказанием для применения препарата.

При нарушениях почечной функции не требуется коррекция дозы анагрелида.

При нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой/средней степени тяжести до начала лечения и в ходе проведения терапии следует проводить оценку возможных рисков и пользы.

При умеренных нарушениях печеночной функции начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг в сутки.

Тяжелая печеночная недостаточность является абсолютным противопоказанием для применения препарата.

Применение в пожилом возрасте

Существующее различие фармакокинетических показателей анагрелида у пожилых больных и пациентов более молодого возраста с ЭТ коррекции начальной дозы и изменения алгоритма ее титрования до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей не требует.

По результатам клинических исследований, в которых около половины пациентов были в возрасте от 60 лет и старше, было установлено, что коррекция дозы анагрелида в зависимости от возраста не требовалась. Но развитие серьезных нежелательных явлений (прежде всего, нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы) у пожилых пациентов наблюдалось в два раза чаще.

Лекарственное взаимодействие

В настоящее время недостаточно сведений относительно кинетики и динамики фармакологического взаимодействия анагрелида при его применении с другими лекарственными средствами.

Известное влияние лекарственных веществ/препаратов на анагрелид:

• ингибиторы изофермента цитохрома Р₄₅₀ CYP1A2, например, флувоксамин и ципрофлоксацин: поскольку анагрелид в основном метаболизируется при участии этого изофермента, препараты, подавляющие активность CYP1A2, теоретически способны уменьшать клиренс анагрелида;
• индукторы изофермента цитохрома Р₄₅₀ CYP1A2, например, омепразол: вероятно понижение экспозиции анагрелида; такая комбинация может потребовать титрования дозы последнего с целью компенсации уменьшения его экспозиции;
• дигоксин и варфарин: in vivo изучение их взаимодействия с анагрелидом у человека показали отсутствие взаимного фармакокинетического действия.

Известное влияние анагрелида на другие лекарственные вещества/препараты:

• теофиллин и другие препараты с аналогичным клиренсом: являясь слабым ингибитором изофермента CYP1A2, анагрелид теоретически способен взаимодействовать с этими препаратами;
• инотропные препараты (амринон, милринон, олпринон, эноксимон, цилостазол): как ингибитор ФДЭ III, анагрелид может усиливать действие данных препаратов, обладающих сходной эффективностью;
• другие препараты, угнетающие или изменяющие функции тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота): анагрелид, применяемый в терапевтических дозах, рекомендуемых для терапии ЭТ, способен усиливать их эффекты;
• пероральные гормональные контрацептивы: в связи с тем, что у отдельных пациентов анагрелид вызывает расстройство функции кишечника, это может привести к снижению абсорбции контрацептивных препаратов и уменьшить их эффективность.

Прием анагрелида одновременно с пищей замедляет его всасывание, но на его системную экспозицию и биодоступность клинически значимого влияния не оказывает.

Исследование лекарственного взаимодействия анагрелида проводилось только у взрослых больных.

Аналоги

Аналогами Анагрелида являются Агрилин, Бусульфан, Тромбонорм, Гидреа, Тромборедуктин.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °С в месте, защищенном от света. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Анагрелиде

Возможно в связи с тем, что ЭТ относится к числу орфанных (редких) заболеваний, затрагивающих небольшую часть популяции, от пациентов отзывы об Анагрелиде отсутствуют.

Описан случай, когда в течение 12 лет пациентка регулярно принимала препарат для лечения ЭТ. Сразу после 2-недельного перерыва в терапии ее состояние значительно ухудшилось.

Цена на Анагрелид в аптеках

Поскольку на сегодня препарат отсутствует в аптеках, цена Анагрелида неизвестна. Примерная стоимость аналога по действующему веществу, Тромборедуктина, капсулы 5 мг, 100 шт. в упаковке, составляет 51 150 руб.