Десферал

Десферал – комплексообразующий препарат, связывающий железо и алюминий.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Десферала – лиофилизат для приготовления раствора для инъекций: почти белый или белый; восстановленный раствор – бесцветный либо несколько желтоватый (во флаконах по 500 мг, в картонной пачке 10 флаконов).

Активное вещество в составе 1 флакона: мезилат дефероксамина – 500 мг.

Показания к применению

• острое отравление железом (лечение);
• хроническая перегрузка железом (лечение): посттрансфузионный гемосидероз при сидеробластной анемии, большой талассемии, аутоиммунной гемолитической анемии и иных анемиях в хроническом течении; повышенное отложение железа при поздней кожной порфирии в случаях невозможности проведения флеботомии; идиопатический гемохроматоз в случаях, если проведение флеботомии невозможно из-за таких сопутствующих болезней, как гипопротеинемия, заболевания сердца, тяжелая анемия;
• хроническая перегрузка алюминием у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на поддерживающем гемодиализе (лечение): обусловленные алюминием болезни костной системы; анемия, которая связана с повышенным содержанием алюминия; диализная энцефалопатия;
• перегрузка алюминием/железом (диагностика).

Противопоказания

Абсолютные:

• анурия;
• I триместр беременности и период грудного кормления;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, кроме случаев, когда успешная десенсибилизация позволяет проводить лечение.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применять Десферал следует с осторожностью.

Способ применения и дозировка

Хроническая перегрузка железом

Основная цель поддерживающей терапии – установление равновесия между поступлением и выведением железа и предотвращение развития гемосидероза.

В начале применения препарата рекомендовано добиться отрицательного баланса железа, чтобы постепенно снизить его повышенные запасы и предотвратить появление токсических эффектов.

Начинать терапию у взрослых и детей следует после первых 10–20 переливаний крови либо при достижении уровня ферритина в сыворотке 1000 нг/мл. Избыточные дозы Десферала или избыток железа могут приводить к замедлению роста. При проведении терапии у детей младше 3 лет нужно тщательно контролировать их рост. Максимальная суточная доза – 40 мг/кг.

Доза и способ введения препарата подбирается индивидуально, в процессе лечения она может корректироваться (зависит от степени выраженности перегрузки железом).

Десферал должен применяться в наименьших эффективных дозах. Для оценки реакции сначала необходимо ежедневно измерять суточное выделение железа почками и определять реакцию больного на возрастающие дозы препарата. После того, как будет установлена оптимальная доза, величину экскреции железа почками нужно измерять с интервалом в несколько недель.

Среднюю суточную дозу Десферала также можно определить с учетом содержания ферритина в сыворотке крови и значения «терапевтического индекса», который представляет собой отношение средней суточной дозы препарата (мг/кг) к сывороточной концентрации ферритина в крови (мкг/л). Величина этого показателя должна быть < 0,025. Как правило, диапазон суточной дозы составляет 20–60 мг/кг.

Рекомендованные суточные дозы в зависимости от сывороточного содержания ферритина в крови:

• < 2000 нг/мл: около 25 мг/кг;
• 2000–3000 нг/мл: около 35 мг/кг;
• > 3000 нг/мл: до 55 мг/кг.

Регулярное превышение средней суточной дозы 50 мг/кг не рекомендовано. Это ограничение не относится к случаям, когда требуется очень интенсивная хелатирующая терапия, и у больных уже прекратился процесс роста.

В случаях, когда показатель уровня ферритина опускается ниже 1000 нг/мл, возрастает вероятность токсического действия Десферала. При применении такого режима дозирования пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении. В дальнейшем возможно снижение суточной дозы.

Поскольку в большинстве случаев пациенты не получают препарат ежедневно, вводимая доза, как правило, превышает среднюю суточную дозу. Например, если пациенту проводят инфузии 5 ночей в неделю при назначенной суточной дозе 40 мг/кг (в неделю – 280 мг/кг), то разовая доза будет составлять 280 мг/кг : 5 (56 мг/кг).

Необходимо принимать во внимание, что при регулярной терапии средняя продолжительность жизни у больных талассемией увеличивается.

Достаточно эффективным методом введения препарата считается медленное подкожное введение при помощи портативного легкого инфузионного насоса на протяжении 8–12 часов (в особенности удобно для амбулаторных больных). При необходимости возможно увеличение времени введения препарата до 24 часов. Вводить таким способом Десферал следует 5–7 раз в неделю.

Для подкожных болюсных инъекций препарат не предназначен.

Пациентам пожилого возраста Десферал обычно назначается в минимально эффективных дозах.

Доступность внутривенного пути введения препарата во время переливания крови позволяет его применять без дополнительных неудобств для больного. Это в особенности важно в случаях плохой переносимости подкожного введения. Добавлять раствор Десферала непосредственно в контейнер с кровью не следует. В инфузионную систему он может вводиться посредством Y-образного соединительного переходника, который должен находиться близко к месту внутривенного введения. Такой метод применяется редко, поскольку ограничивает количество препарата. Ускорять процесс инфузии нельзя (связано с вероятностью развития сосудистого коллапса).

В случаях, если проводится интенсивная терапия комплексообразующими соединениями, возможно использование имплантированных систем для внутривенного введения. Такой способ показан пациентам, которые по какой-либо причине не могут продолжать подкожное введение, а также больным с сердечными болезнями, связанными с перегрузкой железом. Доза Десферала определяется выраженностью нарушения. При интенсивной внутривенной терапии комплексообразующими соединениями нужно регулярно определять суточную экскрецию железа почками (доза препарата может быть уменьшена). При промывании системы необходимо соблюдать осторожность, что позволит избежать быстрого поступления в кровь остаточных количеств Десферала (могут присутствовать в «мертвом» пространстве системы и приводить к развитию коллапса).

К внутримышечным введениям можно прибегать только в случаях, если подкожное введение невозможно. Поддерживающую дозу определяют индивидуально с учетом значений выведения железа почками, при этом ее величина от пути введения не зависит.

Избыток железа, как правило, сопровождается недостатком витамина С. После первого месяца регулярного применения Десферала возможно назначение витамина С в суточной дозе до 200 мг в несколько приемов. Витамин С увеличивает доступность железа для образования хелатных комплексов. Детям младше 10 лет витамин С обычно назначается по 50 мг, более старшего возраста – по 100 мг. Дополнительный прирост выделения железосодержащего комплекса почками при дальнейшем повышении дозы витамина С не наблюдается.

Острое отравление железом

Десферал должен применяться в комбинации с иными стандартными мероприятиями.

Терапия показана следующим пациентам:

• больные, у которых проявляются не только легкие преходящие симптомы (например, больше 1 эпизода жидкого стула или рвоты);
• пациенты, у которых при проведении рентгенологического исследования органов брюшной полости выявлены множественные тени (в большинстве случаев в дальнейшем проявляются симптомы отравления железом);
• пациенты со значительными болями в животе, признаками летаргии, ацидозом либо гиповолемией;
• любые больные, у которых есть клинические проявления, а сывороточная концентрация железа в крови превышает 0,3–0,35 мг/дл (вне зависимости от общей железосвязывающей способности сыворотки крови). Возможен также консервативный подход без использования Десферала в случаях, когда сывороточная концентрация железа в крови находится в диапазоне 0,3–0,5 мг/дл у пациентов без клинических симптомов, так же как и у больных с изолированной диареей без других симптомов либо изолированной рвотой без крови.

Предпочтительный способ введения – непрерывно внутривенно со скоростью 15 мг/кг/час. Как только позволит состояние больного, скорость введения нужно снизить, (обычно через 4–6 часов). Общее количество Десферала, введенного за любые 24 часа, не должно превышать 80 мг/кг.

Терапию продолжают до тех пор, пока не будут выполнены все перечисленные ниже условия:

• отсутствие признаков/симптомов системного отравления железом (ацидоз и усиление гепатотоксических проявлений);
• скорректированная концентрация железа в сыворотке достигает низких или нормальных значений. При невозможности точного измерения концентрации железа в крови в присутствии Десферала возможно прекращение терапии при выполнении всех других условий, а также при условии, что сывороточная концентрация железа в крови не повышена;
• подтверждение исчезновения множественных теней у пациентов с первоначально выявленными тенями (путем проведения повторного рентгенологического исследования органов брюшной полости), поскольку это является маркером продолжающейся абсорбции железа;
• нормализация цвета мочи у больных, у которых ранее она была окрашена в винно-розовый цвет.

Эффективность терапии зависит от адекватного диуреза, что должно обеспечивать выведение из организма железосодержащего комплекса ферриоксамина. В случаях появления анурии/олигурии может возникнуть необходимость в проведении гемофильтрации, перитонеального диализа либо гемодиализа.

Хроническая перегрузка алюминием при терминальной стадии почечной недостаточности

Комплексы алюминия и железа с Десфералом выводятся при диализе. У пациентов с почечной недостаточностью выведение этих комплексов увеличивается при применении гемодиализа.

Лечение должно проводиться в тех случаях, когда есть симптомы перегрузки алюминием либо признаки функциональных нарушений органов. Вопрос о назначении Десферала нужно рассматривать и в случаях отсутствия симптомов, если при этом сывороточная концентрация алюминия в крови постоянно превышает 60 нг/мл и имеется положительный Десфераловый тест, в особенности, если биопсия костей выявляет признаки обусловленных алюминием поражений.

Рекомендованный режим дозирования – 5 мг/кг 1 раз в неделю. При концентрации алюминия < 300 нг/мл, измеренной после DFO-теста, Десферал должен вводиться медленно на протяжении последних 60 минут сеанса гемодиализа. Пациентам с сывороточной концентрацией алюминия в крови > 300 нг/мл препарат нужно вводить также внутривенно медленно за 5 часов до сеанса гемодиализа.

После первых 3 месяцев терапии и последующего периода «вымывания», который продолжается 4 недели, необходимо провести тест с Десфералом. Если по результатам двух Десфераловых тестов, проведенных с перерывом 30 дней, выявится, что сывороточная концентрация алюминия в крови выше исходного уровня не больше чем на 50 нг/мл, препарат отменяют.

Пациентам, которые находятся на непрерывном цикличном перитонеальном диализе (CCPD) или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD), Десферал можно вводить внутримышечно, подкожно, медленно внутривенно либо внутрибрюшинно. В таких случаях рекомендовано именно внутрибрюшинное введение.

Десферал должен вводиться из расчета 5 мг/кг 1 раз в неделю перед последним в этот день сеансом диализа.

Десфераловый тест

Проба основана на свойстве Десферала не увеличивать выделение алюминия и железа выше определенного уровня.

Схема применения препарата:

• тест для выявления перегрузки железом при нормальной функции почек: внутримышечно вводится 500 мг Десферала, после чего на протяжении 6 часов нужно собирать мочу для определения в ней содержания железа. Выделение 1–1,5 мг (18–27 мкмоль) железа позволяет предположить перегрузку железом; более высокие показатели относятся к числу патологий;
• тест для выявления перегрузки алюминием при терминальной стадии почечной недостаточности (рекомендован для пациентов с сывороточной концентрацией алюминия > 60 нг/мл, а ферритина > 100 нг/мл): для определения исходной концентрации алюминия непосредственно перед сеансом гемодиализа нужно взять кровь на анализ. На протяжении последних 60 минут сеанса медленно внутривенно вводится 5 мг/кг Десферала. В начале следующего сеанса гемодиализа (через 44 часа после упомянутого выше вливания препарата) берут пробу крови для повторного определения сывороточного содержания алюминия в крови. Результат считается положительным в случаях, когда концентрация алюминия в сыворотке крови возрастает больше чем на 150 нг/мл в сравнении с исходным уровнем. Однако нужно принимать во внимание, что отрицательная проба наличия избытка алюминия полностью не исключает.

Инструкция по применению

Для подкожного введения должен использоваться раствор Десферала концентрацией не выше 95 мг/мл (растворитель – вода для инъекций). Для внутримышечного введения могут потребоваться более высокие концентрации раствора (5 мл воды для инъекций нужно ввести шприцем во флакон, после чего хорошо встряхнуть).

Использоваться может только прозрачный и несколько желтоватый или бесцветный раствор. 10% раствор в дальнейшем можно разбавить обычно применяемыми растворами для инфузий (5% раствор глюкозы, 0,9% раствор хлорида натрия, раствор Рингера, лактатный раствор Рингера), растворами для перитонеального диализа (Dianeal PD4 Глюкоза 2,27%, Dianeal 137 Глюкоза 2,27%, CAPD/DPCA 2 Глюкоза 1,5%).

При проведении Десфераловой пробы и лечении хронической перегрузки алюминием доза 5 мг/кг (5 мл раствора во флаконе) является адекватной для пациентов с весом 100 кг. Учитывая массу тела больного, соответствующий объем раствора Десферала извлекается из флакона и добавляется к 150 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

Растворенный препарат также может быть добавлен к диализной жидкости и вводиться внутрибрюшинно во время CAPD и CCPD.

Инфузионный насос многие пациенты предпочитают использовать в ночное время.

Приготовленный раствор нужно использовать на протяжении 24 часов при его хранении при комнатной температуре (до 23 °С).

Побочные действия

Некоторые симптомы и признаки, описанные ниже как побочные действия, в действительности могут быть проявлением основной болезни (перегрузки железом/алюминием).

Возможные нарушения (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко; при невозможности оценить частоту появления – с неустановленной частотой):

• иммунная система: очень редко – ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок;
• сердечно-сосудистая система: редко – тахикардия, шок, выраженное понижение артериального давления;
• нервная система: часто – головная боль; очень редко – неврологические нарушения, включая головокружение; усиление проявлений энцефалопатии, которая связана с диализом у пациентов с перегрузкой алюминием, парестезии, периферическая нейропатия; с неустановленной частотой – конвульсии;
• пищеварительная система: часто – тошнота; нечасто – абдоминальные боли, рвота; очень редко – диарея;
• дыхательная система: нечасто – астма; очень редко – инфильтрация легких, острый респираторный дистресс;
• орган зрения: редко – снижение остроты зрения, скотома, затуманивание (нечеткость) зрения, хроматопсия, потеря зрения, дефекты полей зрения, гемералопия, неврит зрительного нерва, помутнение роговицы, катаракта, ретинопатия;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах, нейросенсорная глухота;
• кожа и подкожные ткани: часто – крапивница; очень редко – генерализованная сыпь;
• почки и мочевыводящие пути: с неустановленной частотой – поражение почечных канальцев, острая почечная недостаточность;
• соединительная и скелетно-мышечная ткань: очень часто – миалгия, артралгия; часто – задержка роста и поражение костей (метафизарная дисплазия); с неустановленной частотой – мышечные спазмы;
• паразитарные/инфекционные болезни: редко – мукормикоз; очень редко – иерсиниозный гастроэнтерит;
• инструментальные/лабораторные данные: очень редко – изменения картины периферической крови (включая лейкопению, тромбоцитопению); с неустановленной частотой – повышение сывороточного содержания креатинина в крови;
• общие расстройства и нарушения в месте введении: очень часто – струп/корка в местах введения, припухлость, боли, инфильтрация, зуд, эритема; часто – пирексия; нечасто – местные отеки, везикулярная сыпь, жжение.

Развитие конвульсий в период терапии обычно наблюдается у находящихся на гемодиализе больных с перегрузкой алюминием.

Выведение комплексов Десферала с железом почками может приводить к окрашиванию мочи в красновато-коричневый цвет.

При лечении перегрузки алюминием возможно развитие гипокальциемии и обострение гиперпаратиреоза.

Особые указания

Быстрое внутривенное введение Десферала может привести к развитию гипотензии и шока (проявляется в виде покраснения кожи, сосудистого коллапса, тахикардии, крапивницы).

Применение высоких доз Десферала может вызывать нарушения слуха и зрения, в особенности у пациентов с низким сывороточным содержанием ферритина в крови. Шум в ушах и нейросенсорная глухота иногда возникают при условии соблюдения режима дозирования и уменьшении дозы препарата в случаях понижения концентрации ферритина (отношение средней суточной дозы препарата к сывороточной концентрации ферритина в крови должно быть < 0,025). У таких пациентов нарушения зрения отмечались после однократного введения раствора. При применении низких доз вероятность появления побочных реакций снижается. В случаях возникновения нарушений зрения или слуха Десферал должен быть немедленно отменен. В большинстве случаев изменения, связанные с проведением терапии, носят обратимый характер. В дальнейшем лечение можно возобновить, но с применением более низких доз и под тщательным медицинским контролем зрения и слуха. До начала терапии и затем каждые 3 месяца рекомендовано проводить офтальмологические исследования и аудиометрию, в особенности при сниженном уровне ферритина.

При применении Десферала у больных с тяжелой почечной недостаточностью нужно соблюдать осторожность.

Десферриоксаминовые комплексы алюминия и железа выводятся с помощью гемодиализа. При почечной недостаточности при проведении гемодиализа возможно увеличение выведения этих комплексов. У пациентов с почечной недостаточностью, которые получают сеансы поддерживающего гемодиализа и имеют сниженное сывороточное содержание ферритина в крови, вероятность появления побочных реакций повышена. Нарушения со стороны костной ткани и замедление роста наблюдаются при применении Десферала в дозах выше 60 мг/кг, в особенности у тех больных, у которых начало лечения приходится на первые 3 года жизни. При применении доз на уровне 40 мг/кг и ниже такой риск уменьшается. У детей в период терапии рекомендовано контролировать рост и вес каждые 3 месяца.

При внутривенном введении чрезмерно высоких доз при лечении острого отравления железом, а также талассемии был описан респираторный дистресс-синдром. В связи с этим превышать рекомендуемые суточные дозы препарата не следует.

Если во время терапии отмечается повышение температуры тела, которое сопровождается острым энтеритом/энтероколитом, фарингитом либо диффузными болями в животе, рекомендуется временно прервать применение Десферала, провести бактериологический анализ, после чего немедленно начать проведение соответствующей антибактериальной терапии. После излечения инфекции возможно возобновление применения препарата.

Есть сведения о редких случаях возникновения мукороза, в некоторых случаях с летальным исходом (при появлении признаков болезни Десферал должен быть отменен).

При подкожных вливаниях вводить иглу слишком близко к дерме не следует.

Имеются данные, свидетельствующие о нарушениях сердечной деятельности на фоне комбинированной терапии с витамином С (больше 500 мг в день) у пациентов с тяжелой хронической перегрузкой железом (как правило, после отмены витамина С показатели нормализуются).

Рекомендации по применению витамина С в составе комбинированной терапии:

• лечение можно начинать только через 1 месяц применения Десферала;
• контроль сердечной деятельности следует проводить регулярно;
• суточная доза не должна превышать 200 мг, разделенных на несколько приемов;
• введение витамина С лучше начинать вскоре после начала инфузии Десферала;
• назначение пациентам с сердечной недостаточностью не рекомендовано.

При энцефалопатии, которая связана с избытком алюминия, применение высоких доз Десферала может привести к обострению неврологической симптоматики (судороги). Препарат может способствовать ускорению наступления связанной с гемодиализом деменции. По имеющимся данным, предварительное лечение клоназепамом возникновение этого неврологического осложнения может предотвратить. Кроме того, лечение избытка алюминия может приводить к понижению сывороточного уровня кальция в крови и обострению гиперпаратиреоза.

Учитывая профиль безопасности Десферала, а именно вероятность развития головокружения либо иных побочных действий со стороны центральной нервной системы, включая нарушения слуха/зрения, вопрос о возможности управлять автотранспортными средствами нужно решать индивидуально.

Лекарственное взаимодействие

При сочетанном применении Десферала с некоторыми препаратами/веществами возможно развитие следующих эффектов:

• прохлорперазин: временное нарушение сознания;
• витамин С (в суточной дозе от 500 мг) при тяжелой хронической перегрузке железом: нарушение сердечной деятельности (носит обратимый характер);
• раствор гепарина для инъекций: несовместимость.

Сцинтиграммы, которые получены при применении галлия-67, могут быть искажены (связано с быстрым выведением с мочой галлия-67, связанного с Десфералом). В связи с этим за 48 часов до проведения сцинтиграфии применение препарата желательно прервать.

Использовать 0,9% физиологический раствор хлорида натрия в качестве растворителя сухого вещества не следует (он может применяться для дальнейшего разведения после растворения лиофилизата в воде для инъекций).

Аналоги

Информация об аналогах отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 1,5 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.