Нейпоген

Нейпоген – стимулятор процесса образования лейкоцитов.

Форма выпуска и состав

• раствор для подкожного (п/к) введения: прозрачная жидкость, бесцветная или слегка желтоватая, со слабым запахом или без него (по 0,5 мл в шприц-тюбиках, укомплектованных стерильной иглой для инъекций, в картонной пачке 1 комплект);
• раствор для п/к и внутривенного (в/в) введения: прозрачная жидкость, бесцветная или слегка желтоватая, со слабым запахом или без него [по 1 мл (300 мкг) во флаконах, в картонной пачке 5 флаконов; по 1,6 мл (480 мкг) во флаконах, в картонной пачке 1 или 5 флаконов].

В 0,5 мл (1 шприц-тюбик) раствора для п/к введения содержатся:

• активный компонент: филграстим – 300 или 480 мкг;
• вспомогательные ингредиенты: ледяная уксусная кислота, полисорбат 80, сорбитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.

В 1 мл раствора для п/к и в/в введения содержатся:

• активный компонент: филграстим – 300 мкг;
• вспомогательные ингредиенты: ледяная уксусная кислота, полисорбат 80, сорбитол, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным компонентом Нейпогена является филграстим – гемопоэтический фактор роста, негликозилированный высокоочищенный белок, состоящий из 175 аминокислот, вырабатываемый штаммом K12 Escherichia coli (E. coli K12). Для его выработки в гено̀м кишечной палочки методами генетической инженерии вводится ген Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) человека.

Человеческий Г-КСФ – это гликопротеин, который регулирует образование функционально активных нейтрофилов с их последующим выходом из костного мозга в кровь. Содержащий рекомбинантный Г-КСФ Нейпоген клинически значимо повышает в периферической крови число нейтрофилов уже в первые сутки после его введения, количество моноцитов при этом увеличивается незначительно. У пациентов с ТХН (тяжелой хронической нейтропенией) препарат способен также вызывать незначительный рост числа циркулирующих базофилов и эозинофилов.

Филграстим дозозависимо повышает число нейтрофилов, обладающих нормальной или повышенной функциональной активностью. По завершении курса терапии их число в периферическом кровотоке за 1–2 дня уменьшается на 50%, после чего возвращается к нормальному уровню за следующие 1–7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может сокращаться. Клиническое значение такого эффекта при многократном введении филграстима неясно.

Значительно снижая частоту, продолжительность и тяжесть нейтропении и нейтропенической лихорадки, препарат уменьшает необходимость и продолжительность нахождения в стационаре пациентов, получающих миелоаблативную терапию (с трансплантацией в дальнейшем костного мозга) или химиотерапию цитостатиками.

Больным, получающим цитотоксическую химиотерапию в комбинации с Нейпогеном, требуются меньшие дозы антибиотиков в сравнении с получающими исключительно цитотоксическую химиотерапию.

Уменьшается продолжительность фебрильной нейтропении, снижается потребность в антибиотиках и госпитализации при лечении Нейпогеном после индукционной химиотерапии острого миелолейкоза. На частоту лихорадки и инфекционные осложнения препарат не влияет.

Нейпоген, в т. ч. после химиотерапии, мобилизует выход гемоцитобластов в периферический кровоток. Аллогенная либо аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводится после приема высоких доз цитостатиков вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней. Возможно также назначение пересадки ПСКК после миелосупрессивной цитотоксической терапии в высоких дозах. Использование ПСКК, мобилизованных при помощи Нейпогена, убыстряет восстановление гемопоэза, снижает выраженность и продолжительность риска геморрагических осложнений, тромбоцитопении и необходимость после миелосупрессивной/миелоаблативной терапии в переливании тромбоцитарной массы.

Показатели эффективности и безопасности Нейпогена у взрослых пациентов и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, равновелики.

У пациентов всех возрастных групп с хронической нейтропенией (периодической, врожденной, идиопатической) в тяжелой степени прием Нейпогена стабильно повышает число нейтрофилов в периферической крови, снижая частоту инфекционных осложнений.

Прием Нейпогена при вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) позволяет поддерживать базовый уровень нейтрофилов и применять рекомендованные дозы антиретровирусного, а также другого миелосупрессивного лечения. Признаков роста репликации ВИЧ в этом случае не отмечается.

Г-КСФ, как и прочие гемопоэтические факторы роста, in vitro стимулирует человеческие эндотелиальные клетки.

Фармакокинетика

Филграстим при введении в/в и п/к демонстрирует положительную линейную зависимость концентрации вещества в сыворотке крови от введенной дозы. Вследствие подкожного введения в терапевтических дозах концентрация препарата превышает 10 нг/мл на протяжении от 8 до 16 часов. Объем распределения (V_d) составляет 150 мл/кг.

Элиминация филграстима, независимо от способа введения, протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения (Т_1/2) составляет 3,5 часа, клиренс – 0,6 мл/мин/кг.

При длительном применении после аутологичной пересадки костного мозга (до 4 недель) филграстим не вызывает кумуляцию и увеличение Т_1/2.

При терминальной стадии почечной недостаточности отмечается рост максимальной концентрации (C_max) в сыворотке крови, увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), уменьшение V_d и клиренса в сравнении со здоровыми добровольцами, а также больными с умеренной почечной недостаточностью.

Показания к применению

Согласно инструкции, Нейпоген рекомендуется применять у взрослых пациентов и детей при следующих заболеваниях/состояниях:

• нейтропения и фебрильная нейтропения вследствие интенсивной миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (исключение – хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром); нейтропения и ее клинические проявления при миелоаблативной терапии с последующей аллогенной/аутологичной трансплантацией костного мозга, усугубленной повышенной вероятностью развития тяжелой продолжительной нейтропении;
• мобилизация аутологичных ПСКК, в т. ч. после проведения миелосупрессивной терапии; мобилизация ПСКК (аллогенных) у здоровых доноров;
• тяжелая периодическая, врожденная или идиопатическая нейтропения у детей и взрослых [АЧН (абсолютное число нейтрофилов) ≤ 0,5 × 10⁹/л] с данными в анамнезе о тяжелых или рецидивирующих инфекциях – для повышения числа нейтрофилов, уменьшения частоты и продолжительности различных инфекционных осложнений;
• стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ (АЧН ≤ 1 × 10⁹/л) – для снижения вероятности бактериального инфицирования при невозможности использования других способов терапии;
• нейтропения у больных с острым миелолейкозом, получающих химиотерапию (индукционную/консолидирующую), – для уменьшения ее длительности и частоты, а также сокращения продолжительности клинических последствий.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая врожденная наследственная нейтропения (детский генетически детерминированный агранулоцитоз или синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• одновременное применение с цитотоксической химио/лучевой терапией;
• хроническая почечная недостаточность в терминальной стадии;
• период лактации;
• детский возраст от рождения до 28 дней (период новорожденности);
• повышенная индивидуальная чувствительность к филграстиму или любым иным компонентам препарата в анамнезе.

Нейпоген нельзя использовать с целью повышения доз (выше рекомендованных) цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Относительные противопоказания, при которых следует применять Нейпоген с осторожностью:

• период беременности;
• злокачественные и предопухолевые состояния/заболевания миелоидного характера, в т. ч. первичный (de novo) и вторичный острый миелолейкоз;
• совместное применение с высокодозной химиотерапией.

Инструкция по применению Нейпогена: способ и дозировка

Раствор вводится п/к или в виде коротких (30 минут) в/в инфузий на 5% растворе декстрозы. Способ введения раствора выбирают в зависимости от клинической ситуации, предпочтение отдают п/к пути введения.

Флакон и шприц-тюбик с раствором Нейпоген предназначены исключительно для однократного использования.

Раствор вводят ежедневно, пока количество нейтрофилов не перейдет необходимый минимум (надир) и не поднимется до уровня нормальных значений.

Рекомендованное дозирование по показаниям:

• цитотоксическая химиотерапия (стандартные схемы): по 5 мкг (0,5 млн ЕД)/кг один раз в сутки. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 1 сутки после завершения курса цитотоксической химиотерапии. Продолжительность курса – до 14 дней. По завершении индукционного и консолидирующего лечения острого миелолейкоза продолжительность курса может возрастать до 38 дней (зависит от схемы цитотоксической химиотерапии, ее типа и применяемых доз). Спустя 1–2 дня от начала лечения обычно наблюдается преходящее увеличение числа нейтрофилов, но для достижения стабильного терапевтического действия следует продолжать лечение, пока их количество не превысит ожидаемый минимальный показатель и не достигнет нормального значения. Отменять Нейпоген до превышения уровня нейтрофилов над ожидаемым минимумом преждевременно и не рекомендуется. Лечение завершают, когда показатель АКН (абсолютного количества нейтрофилов) после надира (максимального снижения их числа) достигает 1 × 10⁹/л;
• период после миелоаблативной терапии с последующей аутологичной/аллогенной пересадкой костного мозга: начальная доза – 10 мкг (1 млн ЕД)/кг в сутки; вводится в/в капельно (30 мин или 24 ч) либо п/к путем непрерывной инфузии (24 ч). Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 1 сутки после завершения курса цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови – не позже чем через 1 сутки после их инфузии. Продолжительность курса – не более 28 дней. После достижения надира, в зависимости от динамики количества нейтрофилов, суточную дозу корригируют. При уровне нейтрофилов > 1 × 10⁹/л на протяжении 3 дней подряд, уменьшают дозу Нейпогена до 5 мкг (0,5 млн ЕД)/кг в сутки; при АКН > 1 × 10⁹/л на протяжении 3 дней подряд – препарат отменяют. Если в процессе терапии АКН ниже 1 × 10⁹/л, то дозу филграстима увеличивают снова по схеме, описанной выше;
• мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с/без трансплантации костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией и последующей трансфузией ПСКК: по 10 мкг (1 млн ЕД)/кг в сутки; вводится 1 раз в сутки в виде п/к инъекции или непрерывной п/к инфузии (24 ч). Продолжительность курса – 6 дней, на 5-й, 6-й дни проводится лейкаферез, двух процедур обычно бывает достаточно. Иногда требуется дополнительное извлечение лейкоцитов, при этом Нейпоген продолжают вводить до последнего лейкафереза;
• мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии: по 5 мкг (0,5 млн ЕД)/кг в сутки; вводится п/к инъекционно, ежедневно, с первого дня после завершения химиотерапии и до устойчивого перехода количества нейтрофилов через ожидаемый минимум и достижения нормальных показателей. Лейкаферез проводится в течение периода, когда АКН повышается с < 0,5 × 10⁹/л до > 5 × 10⁹/л. Пациентам, которые не получали интенсивную химиотерапию, бывает достаточно одной процедуры лейкафереза, в других случаях бывает необходимо проведение дополнительных процедур;
• мобилизация ПСКК у здоровых доноров с целью подготовки к аллогенной трансплантации: по 10 мкг (1 млн ЕД)/кг в сутки; вводится п/к в течение 4–5 дней. С 5-го дня проводят лейкаферез, если необходимо, пролонгируя до 6-го дня с целью получения CD34+-клеток ≥ 4 × 10⁶/кг массы тела реципиента. У здоровых доноров до 16 и после 60 лет эффективность и безопасность применения не исследовались;
• ТХН: филграстим вводят п/к ежедневно, за 1 раз или разделив на несколько инъекций; врожденная нейтропения: начальная доза – 12 мкг (1,2 млн ЕД)/кг в сутки; идиопатическая или периодическая нейтропения – 5 мкг (0,5 млн ЕД)/кг в сутки до стабильного превышения уровня нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л. По достижении терапевтического эффекта требуется определить минимальную эффективную дозу с целью поддержания этого уровня, которую вводят длительно ежедневно. Спустя 1–2 недели, в зависимости от реакции пациента на лечение, допускается удвоение начальной дозы либо ее уменьшение наполовину. Индивидуальную коррекцию дозы при дальнейшем лечении можно производить один раз в 1–2 недели, поддерживая число нейтрофилов в диапазоне от 1,5 до 10 × 10⁹/л. При тяжелых инфекциях применяется схема с более интенсивным повышением дозы. В 97% случаев, когда пациенты положительно отреагировали на терапию, максимальный клинический эффект наблюдается при применении доз до 24 мкг/кг в сутки. Максимальная суточная доза филграстима – 24 мкг/кг;
• нейтропения при ВИЧ-инфекции: начальная доза 1–4 мкг (0,1–0,4 млн ЕД)/кг в сутки; вводят п/к ежедневно, за 1 раз, до нормализации уровня нейтрофилов, которая обычно наступает спустя 2 дня. По достижении терапевтического эффекта 2–3 раза в неделю вводят поддерживающую дозу – 300 мкг в сутки, используя альтернирующую схему (через день). В дальнейшем лечении может потребоваться коррекция дозы и назначение препарата длительно для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2 × 10⁹/л. Максимальная суточная доза – 10 мкг/кг.

Указания по разведению раствора Нейпоген:

1. Препарат разрешено разводить только 5% раствором глюкозы. Не допускается разведение 0,9% раствором NaCl и разведение до конечной концентрации < 5 мкг/мл.
2. При разведении до концентрации < 15 мкг/мл (1,5 млн ЕД/мл) в раствор необходимо добавлять сывороточный альбумин человека, доводя его конечную концентрацию до 2 мг/мл [к примеру, при требуемом объеме конечного раствора 20 мл суммарные дозы Нейпогена < 300 мкг (30 млн ЕД) вводят с добавлением 20% раствора альбумина в количестве 0,2 мл].
3. Разведенный препарат способен адсорбироваться стеклом и пластмассами, но при разведении 5% раствором глюкозы Нейпоген совместим со стеклом и рядом пластмасс, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.
4. Готовый раствор хранится не более суток при температуре от 2 до 8 °С.

Побочные действия

Для частоты побочных эффектов, определяемых по данным клинических исследований, применяли следующую шкалу: очень часто – более 10%; часто – от 1 до 10%; нечасто – менее 1%; редко – менее 0,01%.

Препарат частоту побочных реакций организма на цитотоксическую химиотерапию не увеличивает, нежелательные эффекты отмечались с одинаковой частотой у пациентов, получавших Нейпоген/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Побочные действия у пациентов с онкологическими заболеваниями:

• организм в целом: часто – общая слабость, утомляемость, мукозит (воспаление слизистых оболочек), анорексия; нечасто – неспецифические боли; редко – обострение ревматоидного артрита;
• костно-мышечный аппарат: часто – боли в костях (в особенности в костной ткани с активным кроветворением), боль в груди, боли в мышцах (слабые или умеренные – до 10%, сильные – до 3%; в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками);
• пищеварительная система: очень часто – тошнота/рвота; часто – запор или диарея;
• сердечно-сосудистая система: крайне редко – преходящая артериальная гипотензия (медикаментозная коррекция не требуется); сосудистые нарушения, связанные с изменением количества жидкости в организме, при получении высоких доз химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга (аутологичной) и веноокклюзионная болезнь (связь сосудистых реакций с терапией филграстимом не установлена);
• дыхательная система: часто – боли в горле, кашель; редко – интерстициальная пневмония, инфильтраты в легких, отек легких, в единичных эпизодах с неблагоприятным течением – дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых (вплоть до летального исхода);
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – кожная сыпь, алопеция; редко – острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит (механизм развития не известен);
• нервная система: часто – головная боль;
• иммунная система: редко – реакции гиперчувствительности (около половины иммунных ответов связаны с введением первой дозы, особенно введенной внутривенно; в некоторых случаях возобновление терапии сопровождается рецидивом симптомов);
• мочевыделительная система: редко – проблемы с мочеиспусканием (чаще всего проявляются в виде легкой и умеренной степени дизурии);
• данные лабораторных исследований: очень часто – повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты (все отклонения обычно дозозависимые, обратимые, слабые либо умеренные).

Побочные действия у пациентов с ВИЧ-инфекцией:

• костно-мышечная система: очень часто – боли в мышцах (миалгия) и костях, преимущественно слабые либо умеренные (частота сопоставима с таковой у онкобольных);
• система гемопоэза: часто – спленомегалия (связь с применением филграстима выявлена в менее 3% случаев; во всех эпизодах спленомегалия небольшой или умеренной степени с благоприятным клиническим течением наблюдалась при физикальном обследовании; не регистрировали гиперспленизм; спленэктомию не требовалось проводить ни в одном из случаев). Спленомегалия довольно часто встречающееся сопутствующее состояние у пациентов с ВИЧ, а также в различной степени выраженности у большинства больных со СПИД – ее связь с применением Нейпогена в таких случаях не установлена.

Побочные действия у здоровых доноров (мобилизация аллогенных ПСКК):

• организм в целом: редко – обострение ревматоидного артрита;
• костно-мышечная система: очень часто – боли в мышцах и костях, преимущественно слабовыраженные или умеренные;
• нервная система: очень часто – головная боль;
• дыхательная система: редко – инфильтраты в легких, кровохарканье;
• иммунная система: нечасто – тяжелые реакции гиперчувствительности;
• система гемопоэза: очень часто – лейкоцитоз (> 50 × 10⁹/л) (регистрировался у 41% здоровых доноров), преходящая тромбоцитопения (< 100 × 10⁹/л) (регистрировалась у 35% здоровых доноров); часто – спленомегалия (без клинически значимых проявлений); нечасто – нарушение функции селезенки;
• данные лабораторных исследований: часто – преходящее незначительное повышение активности ЩФ, ЛДГ; нечасто – незначительное, без клинических последствий повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), гиперурикемия.

Побочные действия у пациентов с ТХН (со временем частота нежелательных реакций уменьшается):

• организм в целом: часто (< 2%) – реакции (в т. ч. боль) в месте введения, артралгии;
• костно-мышечная система: очень часто – боли в костях и мышцах; часто (< 2%) – остеопороз;
• пищеварительная система: часто – диарея, преимущественно сразу после начала лечения, гепатомегалия (< 2%);
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто (< 2%) – сыпь, алопеция, кожный васкулит;
• нервная система: часто (< 2%) – головная боль, преимущественно сразу после начала лечения;
• мочеполовая система: нечасто – протеинурия, гематурия;
• система гемопоэза: очень часто – анемия, спленомегалия (иногда прогрессирующая); часто – тромбоцитопения; нечасто – нарушения функции селезенки, иногда наблюдалось носовое кровотечение;
• данные лабораторных исследований: очень часто – преходящий рост активности ЩФ, ЛДГ без клинических симптомов; преходящая умеренная гипогликемия (после приема пищи), гиперурикемия.

Побочные действия по данным пострегистрационных наблюдений:

• иммунная система: редко – реакции гиперчувствительности, в т. ч. анафилаксия, кожная сыпь, крапивница (могут развиваться в начале применения филграстима или при повторном лечении); иногда при возобновлении терапии отмечался рецидив симптомов, предполагающий наличие взаимосвязи между использованием препарата и возникновением нежелательных реакций. В случае развития серьезных аллергических ответов требуется прекращение терапии;
• система кроветворения: описаны отдельные эпизоды серповидно-клеточных кризов с возможным летальным исходом, случаи разрыва селезенки как у пациентов с онкологическими заболеваниями, так и у здоровых доноров;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: редко (от 0,01 до 0,1%) – острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); в единичных случаях (с расчетной частотой 0,001%) при применении филграстима на фоне онкологических заболеваний – кожный васкулит;
• обмен веществ: в единичных случаях при применении филграстима на фоне онкологических заболеваний – псевдоподагра (хондрокальциноз);
• данные лабораторных исследований: при терапии филграстимом после цитотоксической химиотерапии – преходящее (обычно слабое и умеренное) повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты, активности ЛДГ и ЩФ без клинически значимых последствий.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не регистрировались.

Обычно спустя 1–2 дня после отмены филграстима число нейтрофилов снижается на 50%, после чего через 1–7 дней возвращается к нормальному уровню.

Особые указания

Применение Нейпогена допускается исключительно под контролем онколога либо гематолога, имеющих опыт использования Г-КСФ, в помещении, оснащенном всем необходимым для диагностики. Процедуру мобилизации и аферез клеток должен проводить в центре онкологии или гематологии персонал, имеющий опыт работы в этой области и возможность проведения адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом, а также хроническим миелолейкозом, в связи с чем его назначение таким больным противопоказано. Акцентировать внимание следует на дифференциальной диагностике между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Г-КСФ человека способен in vitro стимулировать рост миелоидных клеток, подобные эффекты in vitro могут наблюдаться и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Цитотоксическая химиотерапия

Менее чем у 5% пациентов, получавших филграстим в дозах более 3 мкг (0,3 млн ЕД)/кг в сутки, концентрация лейкоцитов увеличивалась до 100 × 10⁹/л и более. Какие-либо побочные эффекты, непосредственно связанные с таким лейкоцитозом, не наблюдались. Однако с учетом возможного риска, связанного с высоким лейкоцитозом, следует регулярно определять количество лейкоцитов во время применения Нейпогена. Когда после прохождения ожидаемого минимума этот показатель превышает 50 × 10⁹/л, требуется прекратить применение препарата. В случае использования филграстима для мобилизации ПСКК его отменяют, когда концентрация лейкоцитов превышает 70 × 10⁹/л.

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсичное действие, усиливая кожные реакции и побочные эффекты со стороны нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Нейпоген, применяемый в качестве монотерапии, не предотвращает анемию и тромбоцитопению, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Поскольку он дает возможность применять более высокие дозы химиопрепаратов, вплоть до полных доз в соответствии со схемами, пациент может подвергаться повышенному риску анемии и тромбоцитопении. В связи с этим рекомендуется регулярно, два раза в неделю, сдавать кровь на анализ для определения числа тромбоцитов и гематокрита. Особую осторожность необходимо проявлять в случае применения однокомпонентных либо комбинированных химиотерапевтических схем, которые способны вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Учитывая риск трансформации ТХН в лейкоз либо предлейкоз, требуется соблюдать особую осторожность при проведении диагностики заболевания, чтобы уверенно дифференцировать ТХН от других гематологических патологий, таких как миелолейкоз, миелодисплазия, апластическая анемия. До начала курса следует сделать развернутый анализ крови с целью определения количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы, а также выполнить исследование морфологической картины костного мозга и кариотипа.

У 3% пациентов с синдромом Костманна (тяжелой врожденной нейтропенией), получавших Нейпоген, были выявлены лейкоз и МДС (миелодиспластический синдром), которые являются естественными осложнениями основного заболевания, но их связь с применением филграстима не выяснена. Около 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой в ходе повторного обследования проявляли аномалии, включая моносомию хромосомы 7. При появлении у пациента с синдромом Костманна цитогенетических патологий требуется тщательная оценка соотношения преимуществ терапии с риском ее продолжения. Развитие МДС или лейкоза требуют отмены препарата. На сегодня вопрос о том, предрасполагает ли продолжительное применение Нейпогена при синдроме Костманна к развитию МДС, лейкоза и цитогенетических аномалий, остается открытым. Таким пациентам рекомендовано регулярно (не реже 1 раза в год) проходить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

У 9,1% пациентов с ТХН при терапии Нейпогеном (более 5 лет) были обнаружены лейкоз, остеопороз и цитогенетические нарушения, но их связь с приемом препарата не установлена.

Формулу крови требуется тщательно контролировать, особенно в первые несколько недель терапии Нейпогеном, 2 раза в неделю делать клинический анализ крови и определять количество тромбоцитов. Пациентам в стабильном состоянии далее процедуру проводят 1 раз в месяц. При появлении тромбоцитопении (показатель числа тромбоцитов стабильно ниже 100 × 10⁹/л) рассматривается вопрос об отмене препарата на некоторое время или снижении его дозы. Иные изменения формулы крови, наблюдаемые в процессе лечения, такие как анемия, преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, также требуют ее тщательного контроля.

Важно исключить такую причину преходящей нейтропении, как инфицирование вирусами.

Увеличение размеров селезенки это прямое следствие применения филграстима. По данным клинических исследований, при пальпации у 31% пациентов с ТХН обнаруживалась спленомегалия. Рентгенография показывает увеличение объема селезенки вскоре после начала курса лечения, процесс имеет тенденцию к стабилизации. Снижение дозы препарата замедляет или останавливает ее увеличение; необходимость в спленэктомии могут испытывать до 3% больных. Размеры селезенки требуется регулярно контролировать путем пальпации.

У некоторых пациентов возможно развитие гематурии и протеинурии, с целью контроля этих показателей следует регулярно производить анализ мочи.

Не установлены безопасность и эффективность препарата у больных с аутоиммунной нейтропенией и новорожденных.

Мобилизация аутологичных периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов

Пациентам после трансплантации костного мозга требуется проведение анализа крови и определение количества тромбоцитов 3 раза в неделю.

Для мобилизации рекомендуются два метода: монотерапия филграстимом или комбинированная терапия с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Поскольку не проводилось сравнение этих способов на одном и том же контингенте, метод мобилизации следует выбирать в зависимости от общих целей и задач лечения конкретного больного.

Пациентам, которые в прошлом получали активную миелосупрессивную терапию, сложнее достичь достаточного роста ПСКК до минимального рекомендуемого уровня (≥ 2 × 10⁶ CD34+/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов. Благодаря особой токсичности по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза некоторые цитостатики могут отрицательно воздействовать на их мобилизацию. Сочетанное применение филграстима с мелфаланом, карбоплатином или кармустином эффективно при активации ПСКК, поэтому при планировании трансплантации рекомендуется начинать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения. Особое внимание уделяется количеству клеток-предшественников, активированных до высокодозной химиотерапии. При результатах, не соответствующих требованиям мобилизации, рассматриваются альтернативные виды терапии, не требующие применения клеток-предшественников.

При оценке количества ПСКК, мобилизованных у больных при помощи Нейпогена, особое внимание уделяется методу количественного определения. Показания проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток отличаются в зависимости от применяемой методологии определения. Требуется с осторожностью относиться к рекомендациям по их концентрации, основанным на результатах, полученных в других лабораториях.

Имеется сложная, но стабильная статистическая корреляция между количеством введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации уровня тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальная концентрация ПСКК (≥ 2 × 10⁶ CD34+-клеток/кг) приводит к удовлетворительному восстановлению гематологических характеристик.

Мобилизация аллогенных периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров

Мобилизацию и аферез ПСКК следует проводить в центре с опытом проведения таких процедур. Начинать мобилизацию возможно при условии соответствия лабораторных показателей, особенно гематологических параметров донора, критериям выбора.

У здоровых доноров преходящий лейкоцитоз наблюдается у 41% с числом лейкоцитов больше 50 × 10⁹/л, у 2% – больше 75 × 10⁹/л. Преходящая тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л после применения филграстима с проведением лейкафереза наблюдается у 35% доноров, в двух случаях после лейкафереза отмечалось количество тромбоцитов менее 50 × 10⁹/л.

При необходимости проведения более одного лейкафереза требуется контроль количества тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, в особенности при количестве тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л. Не рекомендуется проводить лейкаферез при уровне нейтрофилов менее 75 × 10⁹/л, совместно с антикоагулянтами или при известных нарушениях гемостаза.

Когда уровень лейкоцитов превышает 70 × 10⁹/л, Нейпоген необходимо отменить либо снизить его дозу.

У здоровых доноров проводится регулярный контроль всех показателей формулы крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки у здоровых доноров после назначения Г-КСФ, требуется контролировать ее размеры методом ультразвукового исследования (УЗИ) или пальпации.

Продолжается процесс длительного наблюдения безопасности применения филграстима у здоровых доноров. Данных о нарушении у них гемопоэза, вплоть до 4 лет после назначения Нейпогена, не поступало. Тем не менее в центре афереза рекомендуют проводить систематический мониторинг длительной безопасности по применению препарата у здоровых доноров.

Реципиентам аллогенных ПСКК, получаемых при помощи Нейпогена, следует учитывать, что применение такого трансплантата может ассоциироваться с повышением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина».

Нейтропения у ВИЧ-инфицированных пациентов

При терапии Нейпогеном у пациентов с ВИЧ-инфекцией необходимо регулярно делать развернутый анализ крови (АЧН, тромбоцитов, эритроцитов и т. д.): ежедневно на протяжении первых нескольких дней, затем первые 2 недели по 2 раза в неделю, далее во время поддерживающего лечения каждую неделю или через неделю. С учетом колебаний значения АЧН, для определения надира забор крови следует проводить непосредственно перед введением следующей дозы препарата.

У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (Mycobacterium avium-комплекс) или с опухолевым поражением костного мозга терапию Нейпогеном проводят одновременно с лечением, направленным против этих состояний.

Прочие особые меры предосторожности

Пациентам с серповидно-клеточной анемией требуется регулярный контроль формулы крови с учетом возможности развития спленомегалии и/или тромбоза сосудов.

Пациентам с остеопорозом и костной патологией, которые получают непрерывное лечение Нейпогеном на протяжении более полугода, необходимо контролировать плотность костного вещества.

При значительно сниженном количестве миелоидных клеток-предшественников эффективность филграстима неизвестна, поскольку он увеличивает число нейтрофилов путем воздействия в первую очередь на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому при их пониженном содержании, например, после интенсивной лучевой или химиотерапии, возможно степень повышения числа нейтрофилов будет ниже.

Содержание сорбитола в препарате составляет 50 мг/мл, в связи с чем пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы требуется соблюдать осторожность.

В случае возникновения респираторного дистресс-синдрома у взрослых пациентов терапию препаратом отменяют и назначают соответствующее лечение.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Нейпогена на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций не отмечалось.

Применение при беременности и лактации

Безопасность Нейпогена для беременных женщин не установлена, возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер. Исследования, проводимые на крысах и кроликах, не выявили тератогенного действия препарата. У кроликов повышалась частота выкидышей, не сопровождавшихся аномалиями развития плода.

Назначение Нейпогена при беременности допустимо после тщательной оценки соотношения польза для матери/риск для плода.

Достоверно неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко, поэтому назначать Нейпоген кормящим матерям не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

Нейпоген применяют для терапии детей старше 28 дней (период новорожденности) по показаниям и в рекомендуемых дозах.

При применении препарата у детей с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль его безопасности был идентичен таковому у взрослых пациентов. Дозирование для больных детского возраста такое же, как для взрослых, получающих миелосупрессивное цитотоксическое лечение химиопрепаратами.

При нарушениях функции почек

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы Нейпогена не требуется, поскольку фармакокинетические и фармакодинамические показатели филграстима сходны с таковыми у здоровых людей.

При нарушениях функции печени

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы Нейпогена не требуется, поскольку фармакокинетические и фармакодинамические показатели филграстима сходны с таковыми у здоровых людей.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов старческого возраста специальные рекомендации по применению Нейпогена отсутствуют.

Оценку безопасности и эффективности препарата у здоровых доноров старше 60 лет не проводили.

Лекарственное взаимодействие

Не установлены безопасность и эффективность введения Нейпогена в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Но ввиду повышенной чувствительности к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии быстро делящихся миелоидных клеток не рекомендуется вводить филграстим за 24 ч до или после применения этих препаратов.

Назначение Нейпогена одновременно с фторурацилом может усугубить тяжесть течения нейтропении. Потенциальное взаимодействие с другими цитокинами и гемопоэтическими факторами роста неизвестно.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, теоретически он может усиливать действие Нейпогена при комбинированном применении, но на практике такие исследования не проводились.

Усиление гемопоэтической активности костного мозга в ответ на применение факторов роста приводит к положительным транзиторным изменениям при визуализации костей, это следует учитывать при интерпретации результатов.

Раствор Нейпогена фармацевтически несовместим с раствором натрия хлорида 0,9%, поэтому смешивать их нельзя.

Аналоги

Аналогами Нейпогена являются: Грасальва, Граноген, Зарсио, Иммуграст, Лейцита, Лейкостим, Миеластра, Нейпомакс, Нейтростим, Теваграстим, Филграстим-Нанолек, Филграстим и другие.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей. Хранить и транспортировать при диапазоне температур 2–8 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Нейпогене

По отзывам, Нейпоген является очень эффективным препаратом для восстановления числа нейтрофилов и нормализации формулы крови после проведения химиотерапии, лечения вирусного гепатита С по протоколу, в других случаях, когда это необходимо. Из побочных явлений чаще всего отмечают снижение артериального давления, боли в мышцах и дизурические расстройства.

Цена на Нейпоген в аптеках

Ориентировочная цена Нейпогена может составлять: за 1 шприц-тюбик (30 млн ЕД/0,5 мл) – 4492–5208 руб., за 5 флаконов (30 млн ЕД/0,5 мл) – 7900 руб.