Такролимус

Такролимус – иммунодепрессивный препарат, ингибитор кальциневрина.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме капсул: размер №4, желатиновые твердые, непрозрачные: дозировка 0,5 мг – корпус почти белого или белого цвета, крышечка – желтого цвета; дозировка 1 мг – корпус и крышечка белого или почти белого цвета; дозировка 5 мг – корпус белого или почти белого цвета, крышечка – зеленого цвета; содержимое капсул – уплотненная порошковая масса или порошок от белого цвета до белого с желтым или коричневым оттенком (в контурных ячейковых упаковках: по 10 шт., в картонной пачке 1–6, 8 или 10 упаковок; по 1 или 7 шт., в картонной пачке 1–5 или 10 упаковок; в банках/флаконах: по 60 шт., в картонной пачке 1 банка/флакон; по 10–50 или 100 шт. в банке, в картонной пачке 1 банка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Такролимуса).

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: такролимуса моногидрат – 0,51; 1,02 или 5,11 мг, что в пересчете на такролимус составляет 0,5; 1 или 5 мг соответственно;
• вспомогательные компоненты: винная кислота, кроскармеллоза натрия, лактоза, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, магния стеарат;
• состав корпуса и крышечки капсулы: титана диоксид, желатин.

Дополнительно в составе крышечки капсул содержатся: дозировка 0,5 мг – краситель желтый хинолиновый, краситель солнечный закат желтый; дозировка 5 мг – индигокармин, краситель железа оксид желтый.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Такролимус – иммунодепрессивный препарат, действие которого обусловлено способностью его активного вещества ингибировать кальциневрин. Эффекты такролимуса на молекулярном уровне и его внутриклеточная кумуляция являются следствием его связывания с цитозольным белком (FKBP 12) и образования комплекса FKBP 12 – такролимус, который оказывает на кальциневрин специфическое и конкурентное ингибирующее действие. Это обеспечивает кальций-зависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращает транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Результаты экспериментального применения такролимуса в условиях in vitro и in vivo указывают на его высокую иммунодепрессивную активность. На фоне применения происходит отчетливое уменьшение образования цитотоксических лимфоцитов, играющих главную роль в реакции отторжения трансплантата. Он способствует подавлению образования интерлейкина-2, интерлейкина-3 и гама-интерферона, активации Т-клеток, экспрессии рецептора интерлейкина-2, зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция такролимуса у взрослых пациентов может составлять от 6 до 43%, биодоступность – в среднем 20–25%. Одновременный прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, а также биодоступность такролимуса. На абсорбцию препарата не влияет характер желчевыделения.

Связывание такролимуса с белками плазмы (сывороточный альбумин, альфа₁-кислый гликопротеин) составляет более 98,8%. Соотношение его концентраций в цельной крови и плазме примерно 20:1. В системном кровотоке хорошо связывается с эритроцитами.

С учетом концентраций в плазме объем распределения (V_d) в равновесном состоянии у здоровых людей составляет около 1300 л. V_d в равновесном состоянии, рассчитанный по цельной крови, в среднем составляет 47,6 л.

Средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, у здоровых людей составляет 2,25 л/ч.

У взрослых пациентов после пересадки печени значение клиренса составило 4,1 л/ч, почки – 6,7 л/ч, сердца – 3,9 л/ч. При низком уровне гематокрита и гипопротеинемии увеличивается несвязанная фракция такролимуса, ускоряется его клиренс. Кроме этого, применяемые при трансплантации кортикостероиды также могут способствовать повышению интенсивности метаболизма и ускорению клиренса такролимуса.

Период полувыведения (T_1/2) длительный и непостоянный, в цельной крови у здоровых людей он в среднем составляет примерно 43 часа.

Метаболизируется такролимус активно в печени, главным образом при участии изофермента CYP3A4. Кроме этого, его метаболизм активно протекает в стенке кишечника. Из идентифицированных in vitro метаболитов иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса, обладает только один из них. Для других метаболитов характерно слабое иммуносупрессивное действие или его отсутствие. Фармакологическая активность такролимуса от метаболитов практически не зависит по причине того, что в системном кровотоке обнаруживается только один метаболит в низких концентрациях.

Выводится препарат преимущественно через кишечник в виде метаболитов, 2% от принятой дозы – через почки. В моче и кале обнаруживается до 1% такролимуса в неизмененном виде.

Показания к применению

Применение Такролимуса показано взрослым пациентам для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантата сердца, печени, почки.

Кроме этого, препарат назначают с целью лечения отторжения аллотрансплантата в случаях резистентности к стандартным методам иммуносупрессивной терапии у взрослых больных.

Противопоказания

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

Такролимус, инструкция по применению: способ и дозировка

Лечение Такролимусом следует сопровождать тщательным контролем со стороны персонала, имеющего соответствующую квалификацию и необходимое оборудование в своем распоряжении. Назначение препарата или внесение изменений в иммуносупрессивную терапию осуществляет врач, обладающий опытом проведения такой терапии у пациентов с пересаженными органами.

Капсулы принимают внутрь, непосредственно после извлечения из упаковки, запивая достаточным количеством воды, натощак (за 1 час до еды или через 2–3 часа после приема пищи). Суточную дозу делят пополам, принимая половину утром и половину вечером. В случае необходимости содержимое капсул смешивают с водой и вводят при помощи назогастрального зонда.

Если было пропущено время приема очередной дозы, следует принять препарат сразу же, как только об этом вспомнили, при этом принимать двойную дозу Такролимуса запрещено.

В начальном послеоперационном периоде такролимус обычно применяется совместно с другими иммунодепрессантами. В зависимости от режима иммуносупрессивной терапии доза может варьировать. Дозу Такролимуса следует определять, основываясь в первую очередь на индивидуальной переносимости препарата и клинической оценке риска отторжения, а кроме этого, на данных мониторинга плазменной концентрации такролимуса.

В случае возникновения клинических признаков отторжения необходимо произвести корректировку режима иммуносупрессивной терапии.

В посттрансплантационном периоде дозы такролимуса, как правило, снижают. В некоторых случаях возможно назначение монотерапии такролимусом с отменой препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Стабилизация состояния пациента после трансплантации способна повлиять на фармакокинетику такролимуса, тем самым создавая необходимость в коррекции дозы.

Для лечения эпизодов отторжения применяют более высокие дозы препарата в сочетании с короткими курсами введения моно/поликлональных антител и дополнительной терапией кортикостероидами. При появлении признаков токсичности следует снизить дозу препарата.

Начальные дозы при переводе пациентов на пероральный прием Такролимуса должны быть аналогичны дозам, назначаемым при первичной иммуносупрессии.

Коррекция дозы препарата у особых групп пациентов:

• пациенты с печеночной недостаточностью: может возникнуть потребность в уменьшении дозы с целью поддержания минимальной концентрации препарата в рамках рекомендуемых величин;
• пациенты с почечной недостаточностью: корректировать дозу не требуется, так как фармакокинетика такролимуса не изменяется в зависимости от функции почек. Но поскольку такролимус оказывает нефротоксическое действие, необходим тщательный контроль почечной функции (в том числе контроль концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровня диуреза);
• дети: для достижения исходных концентраций такролимуса в крови детям обычно требуются дозы, превышающие дозы взрослых в 1,5–2 раза;
• пожилые пациенты: на сегодняшний день нет информации о необходимости корректировать дозу препарата для пациентов пожилого возраста.

Дозу, кратность приема и продолжительность курса лечения врач устанавливает индивидуально, с учетом клинических показаний и состояния пациента. Чтобы не допустить отторжения трансплантата, необходимо постоянно поддерживать состояние иммуносупрессии, что свидетельствует о неограниченной продолжительности терапии.

Трансплантация почки

Начальная доза Такролимуса при профилактике отторжения аллотрансплантата у взрослых пациентов составляет 0,2–0,3 мг/кг в сутки, ее необходимо разделить на 2 приема (утренний и вечерний). Лечение препаратом должно начинаться в течение первых суток с момента завершения операции.

Начальная доза препарата при профилактике отторжения аллотрансплантата у детей составляет 0,3 мг/кг в сутки, ее необходимо разделить на 2 приема (утренний и вечерний).

Трансплантация печени

Начальная доза Такролимуса при профилактике отторжения аллотрансплантата у взрослых пациентов составляет 0,1–0,2 мг/кг в сутки, ее необходимо разделить на 2 приема (утренний и вечерний). Лечение препаратом должно начинаться примерно через 12 часов с момента завершения операции.

Начальная доза препарата при профилактике отторжения аллотрансплантата у детей составляет 0,3 мг/кг в сутки, ее необходимо разделить на 2 приема (утренний и вечерний).

Трансплантация сердца

Для профилактика отторжения аллотрансплантата Такролимус у клинически стабильных взрослых пациентов можно применять без/совместно с индукционной терапией антителами (в этом случае начать применять такролимус можно позднее). Сразу после индукции антителами терапию начинают с дозы 0,075 мг/кг в сутки, разделив ее на 2 приема (утренний и вечерний), на протяжении 5 дней после операции, как только клиническое состояние пациента придет в норму. Существует альтернативный подход, заключающийся в приеме препарата в течение 12 часов с момента трансплантации. Этот вариант подходит пациентам, не имеющим признаков нарушения функции внутренних органов (к примеру, почек). В данном случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг в сутки комбинируют с сиролимусом и кортикостероидами или микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

С целью профилактики отторжения аллотрансплантата у детей первичная иммуносупрессия такролимусом после трансплантации сердца может осуществляться как самостоятельно, так и в сочетании с индукцией антителами. Сразу после индукции антителами терапию такролимусом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг в сутки, ее делят на 2 приема (утренний и вечерний).

Трансплантация других органов

Рекомендации по дозированию такролимуса для лечения отторжения у пациентов после аллотрансплантации поджелудочной железы, легкого и тонкой кишки основаны на данных, полученных в ходе проведения отдельных проспективных клинических исследований. Начальная доза Такролимуса после трансплантации легкого составляет 0,1–0,15 мг/кг в сутки, аллотрансплантации поджелудочной железы – 0,2 мг/кг в сутки, аллотрансплантации тонкой кишки – 0,3 мг/кг в сутки.

Перевод с терапии циклоспорином

Совместный прием такролимуса с циклоспорином способен влиять на период полувыведения циклоспорина в сторону его увеличения, а также усилить токсические эффекты. В связи с этим следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Такролимусом. Лечение препаратом необходимо начинать после оценки клинического состояния пациента и концентраций циклоспорина в крови. При обнаружении повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента переход на терапию такролимусом следует отложить. На практике такролимус назначают спустя 12–24 часа после отмены циклоспорина. После того, как пациент будет переведен на терапию такролимусом, необходимо выполнять мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента, поскольку не исключена вероятность нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Данные клинической оценки отторжения и переносимости капсул Такролимус служат критерием выбора дозы препарата у каждого конкретного пациента. Для того чтобы оптимизировать дозирование, необходимо определить концентрацию активного вещества в цельной крови при помощи иммунных методов [в их числе МИФА (полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах)]. Следует проявлять осторожность и основываться на знаниях и понимании используемого метода оценки при сравнении индивидуальных клинических показателей с данными о концентрации такролимуса в крови, опубликованными в литературе.

В послеоперационном периоде важен контроль минимальных плазменных концентраций (C_min) такролимуса. Для их определения нужно взять образцы крови через 12 часов после приема лекарственного средств, то есть непосредственно перед приемом следующей дозы. Как часто потребуется определять C_min такролимуса в крови, зависит от клинических потребностей. После того, как доза будет скорректирована, время достижения C_min активного вещества в крови может составлять несколько дней, поскольку такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. Контроль C_min такролимуса в крови необходимо осуществлять дважды в неделю во время раннего посттрансплантационного периода, в дальнейшем – систематически в ходе поддерживающей терапии. Контроль C_min такролимуса в крови также необходим после изменения дозы, режима иммуносупрессии или после сочетанного применения с препаратами, влияющими на плазменную концентрацию такролимуса.

Согласно результатам клинических исследований, терапия Такролимусом наиболее успешна в случаях, когда C_min такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Поясняя данные о плазменной концентрации такролимуса, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период C_min такролимуса в цельной крови после трансплантации печени находятся, как правило, в диапазоне от 5 до 20 нг/мл, после трансплантации почки и сердца – от 10 до 20 нг/мл. Впоследствии, в ходе проведения поддерживающей терапии после трансплантации почки, печени и сердца, плазменные концентрации такролимуса варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочные действия

• со стороны системы кроветворения: часто (от > 1/100 до < 1/10) – тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия, лейкопения; нечасто (от > 1/1000 до < 1/100) – нейтропения, панцитопения; редко (от > 1/10 000 до < 1/1000) – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (> 1/10) – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ишемия миокарда, нарушение периферического кровообращения, тахикардия, ишемические и тромбоэмболические осложнения, кровотечение; нечасто – желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии, сердечная недостаточность, аномальные показатели ЭКГ (электрокардиограммы), кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение, нарушения сердечного ритма, пульса и/или ЧСС (частота сердечных сокращений), тромбоз глубоких вен конечностей, инфаркт, шок, остановка сердца; редко – перикардиальный выпот; очень редко (< 1/10 000) – нарушения эхокардиограммы;
• со стороны свертывающей системы крови: нечасто – коагулопатия, нарушение показателей коагулограммы; редко – гипопротромбинемия;
• со стороны эндокринной системы: очень часто – сахарный диабет, гипергликемия; редко – гирсутизм;
• со стороны центральной нервной системы: очень часто – бессонница, головная боль, тремор; часто – головокружение, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, тревожность, кошмарные сновидения, дезориентация, нарушение письма, периферическая невропатия, спутанность сознания, подавленное настроение, депрессия, эмоциональные расстройства, галлюцинации, психические расстройства, эпилептоидные припадки; нечасто – нарушения артикуляции и речи, кровоизлияния, нарушения мозгового кровообращения, парез, энцефалопатия, психотические расстройства, амнезия, кома, паралич; редко – повышение мышечного тонуса; очень редко – миастения;
• со стороны органа слуха: часто – шум (звон) в ушах; нечасто – понижение слуха; редко – нейросенсорная глухота; очень редко – нарушения слуха;
• со стороны органа зрения: часто – фотофобия, заболевания глаз, нечеткость зрения; нечасто – катаракта; редко – слепота;
• со стороны дыхательной системы: часто – ринит, заложенность носа, одышка, кашель, фарингит, плевральный выпот, легочные паренхиматозные расстройства; нечасто – расстройства со стороны дыхательных путей, дыхательная недостаточность, астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, диарея; часто – изъязвление слизистой оболочки рта, рвота, диспепсия, запоры, жидкий стул, стоматит, асцит, воспалительные патологии органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), абдоминальная боль, желудочно-кишечные язвы, прободения и/или кровотечения, боли в желудке и кишечнике, ощущение вздутия и распирания в животе, метеоризм, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто – острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, увеличение уровня концентрации амилазы в крови, перитонит, нарушение эвакуаторной функции желудка, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус); редко – панкреатические псевдокисты, субилеус;
• со стороны гепатобилиарной системы: часто – нарушения функции печени, увеличение уровня печеночных ферментов, поражение клеток печени, холестаз, желтуха, холангит, гепатит; редко – облитерирующий эндофлебит вен печени, тромбоз печеночной артерии; очень редко – стеноз желчных протоков, печеночная недостаточность;
• со стороны мочевыделительной системы: очень часто – функциональные нарушения почек; часто – расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, острый канальцевый некроз, олигурия, почечная недостаточность, мочевой синдром, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия; нечасто – гемолитический уремический синдром, анурия; очень редко – геморрагический цистит, нефропатия;
• со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – понижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперлипидемия, гиперволемия, гиперурикемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, метаболический ацидоз, электролитные нарушения, анорексия; нечасто – обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия;
• со стороны костно-мышечной системы: часто – судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – суставные нарушения;
• со стороны половой системы: нечасто – маточное кровотечение, дисменорея; возможно – мужская фертильность (уменьшение числа и подвижности сперматозоидов);
• со стороны иммунной системы: развитие аллергических реакций, анафилактические реакции;
• дерматологические реакции: часто – кожный зуд, гипергидроз, сыпь, акне, алопеция; нечасто – фотосенсибилизация, дерматит; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса – Джонсона;
• инфекции и инвазии: частота не установлена (для установления частоты появления нежелательных реакций данных недостаточно) – повышение риска возникновения локальных и генерализованных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных инфекционных заболеваний, ухудшение течения инфекционных патологий, нефропатия, ассоциированная с вирусом ВК (полиомавирус человека 1), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
• доброкачественные, злокачественные, неидентифицированные новообразования: высокий риск возникновения доброкачественных или злокачественных новообразований, включая рак кожи, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ), ассоциированные с вирусом Эпштейна – Барр;
• осложнения процедур, травмы, отравления: часто – первичная дисфункция трансплантата;
• со стороны организма в целом: часто – лихорадочные состояния, астения, боль, дискомфорт, отеки, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушения восприятия температуры тела, увеличение веса тела; нечасто – гриппоподобный синдром, полиорганная недостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ухудшение самочувствия, чувство тревоги, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, уменьшение веса тела; редко – затруднения движения, жажда, ощущение скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения); очень редко – увеличение массы жировой ткани.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головная боль, крапивница, тремор, летаргическое состояние, инфекции, повышенное содержание сывороточного креатинина, аланинаминотрансферазы, азота мочевины в крови.

Лечение: назначение симптоматической терапии. При передозировке рекомендуется использовать стандартные методы лечения. Сразу после приема высокой дозы препарата эффективно промывание желудка, прием активированного угля или другого адсорбента. Применение диализа неэффективно. В отдельных случаях для выведения очень высоких концентраций такролимуса из крови хороший результат давали такие методы очистки, как гемофильтрация или диафильтрация. Специфический антидот отсутствует.

Особые указания

Применение Такролимуса в начальном периоде после трансплантации органа следует обязательно сопровождать регулярным мониторингом таких параметров, как артериальное давление (АД), ЭКГ, уровень глюкозы крови натощак, неврологический статус больного, состояние зрения, функции печени и почек, концентрация калия и других электролитов, коагулограмма, гематологические показатели, уровень протеинемии. Клинически значимое изменение указанных показателей является основанием для коррекции иммуносупрессивной терапии.

Следует учитывать, что появление диареи может вызвать значительное изменение уровня концентрации такролимуса в крови. В связи с этим необходимо установить тщательный контроль уровня концентрации такролимуса в крови при развитии у больного диареи.

На фоне применения препарата возможно появление гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца. Гипертрофия миокарда в большинстве случаев возникала при уровне такролимуса в крови, превышающем рекомендованный, и носила обратимый характер. Кроме этого, к факторам риска кардиомиопатии относятся применение кортикостероидов, наличие у пациента артериальной гипертензии, предшествующего заболевания сердца, почечной и печеночной дисфункции, инфекции, гиперволемии, отеков. При назначении интенсивной иммуносупрессивной терапии пациентам с высокой степенью риска необходимо проводить ЭКГ и эхокардиографический контроль до трансплантации, а затем через 3 и 9–12 месяцев после операции. Вопрос о понижении дозы или замене такролимуса на другой иммунодепрессант следует рассмотреть в случае выявления аномалий.

Возможно удлинение интервала QT, поэтому следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT.

Существует риск развития ПТЛЗ, ассоциированных с вирусом Эпштейна – Барр, который повышается при одновременном применении Такролимуса с антилимфоцитарными антителами или при наличии у пациента капсидного антигена вируса Эпштейна – Барр. По этой причине при назначении препарата следует провести серологическое исследование на присутствие капсидного антигена вируса Эпштейна – Барр. В процессе лечения с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна – Барр. Следует учитывать, что положительная ПЦР на вирус может сохраняться в течение нескольких месяцев, что не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

На фоне иммуносупрессивной терапии повышен риск возникновения оппортунистических инфекций, связанных с глубоким подавлением иммунной системы и способных приводить к тяжелым или фатальным исходам, поэтому при проведении дифференциального диагноза у пациентов с нарушением функции почек или неврологическими симптомами это необходимо принимать во внимание.

В период приема препарата пациент должен избегать воздействия прямых солнечных лучей, используя средства с высоким фактором защиты. Рекомендуется ограничивать ультрафиолетовое облучение.

К характерным для синдрома обратимой задней энцефалопатии симптомам относятся головная боль, судороги, нарушения психики и зрения. При подтверждении диагноза с помощью магнитно-резонансной томографии следует немедленно прекратить прием такролимуса, контролировать состояние больного на предмет возникновения судорог и следить за изменениями АД. У большинства пациентов при выполнении указанных мер состояние полностью обратимо.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения Такролимусом возможно появление зрительных и неврологических расстройств, поэтому пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение капсул Такролимус в период вынашивания и кормления грудью.

Лекарственное взаимодействие

• лекарственные препараты, включая средства растительного происхождения, являющиеся индукторами или ингибиторами цитохрома CYP3A4: способствуют соответственно понижению или повышению концентрации такролимуса в крови;
• антибиотики группы макролидов (включая эритромицин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол), ритонавир (ингибитор протеаз вируса иммунодефицита человека): повышают биодоступность такролимуса вследствие ингибирования его кишечного метаболизма, что приводит к существенному увеличению концентрации такролимуса в крови (при необходимости их совместного назначения следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса);
• клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, нефазодон: лекарственное взаимодействие слабо выражено;
• кортизон, эрготамин, гестоден, дапсон, лидокаин, мидазолам, мефенитоин, миконазол, нилвадипин, норэтиндрон, тамоксифен, хинидин, бромокриптин, (триацетил) олеандомицин: в условиях in vitro установлено потенциальное ингибирование метаболизма такролимуса указанными средствами;
• грейпфрутовый сок: может способствовать повышению уровня такролимуса в крови, поэтому рекомендуется избегать его употребления в период лечения;
• лансопразол, циклоспорин: вызывают повышение концентрации активного вещества в крови;
• препараты зверобоя продырявленного, рифампицин, фенитоин: способствуют существенному снижению концентрации такролимуса в крови (противопоказано совместное назначение препарата с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный или другие вещества растительного происхождения, которые могут влиять на уровень концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на его клинический эффект);
• фенобарбитал: вызывает клинически значимое взаимодействие;
• кортикостероиды: прием кортикостероидных средств в поддерживающих дозах обычно вызывает уменьшение уровня такролимуса в крови, а назначение высоких доз преднизолона или метилпреднизолона для лечения острого отторжения может повысить или снизить концентрацию такролимуса в крови;
• метамизол, карбамазепин, изониазид: могут понижать содержание такролимуса в крови;
• циклоспорин: наблюдаются аддитивные нефротоксические эффекты и синергизм, увеличивается T_1/2 циклоспорина (в связи с тем, что взаимодействие с циклоспорином носит клинически значимый характер, нельзя допускать его комбинации с иммунодепрессантом, а пациентам, которые находились на терапии циклоспорином ранее, необходимо соблюдать осторожность);
• гормональные контрацептивы, фенобарбитал, антипирин: возможно понижение их клиренса и увеличение T_1/2 фенобарбитала и антипирина;
• метоклопрамид, цизаприд, гидроксид алюминия и магния, циметидин: способствуют увеличению биодоступности такролимуса;
• ингибиторы гиразы, аминогликозиды, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ко-тримоксазол, ганцикловир, ацикловир: повышается риск усиления их нейро- или нефротоксичных эффектов;
• амфотерицин B, ибупрофен: способствуют усилению нефротоксичности;
• калийсберегающие диуретики и другие калийсодержащие средства (в высоких дозах): могут потенцировать развитие или усиление имеющейся гиперкалиемии;
• НПВС, антикоагулянты для приема внутрь, пероральные гипогликемические средства и другие лекарственные препараты, которые обладают высокой степенью сродства к белкам плазмы крови: возможно конкурентное взаимодействие со стороны такролимуса.

Кроме этого, такролимус изменяет реакцию организма на вакцинацию, поэтому в период лечения нельзя применять живые ослабленные вакцины.

Аналоги

Аналогами Такролимуса являются: Такролимус Штада, Такролимус-Акри, Такролимус-Тева, Програф, Панграф, Адваграф, Такросел, Грастива, Рединесп, Прилуксид.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Такролимусе

Отзывы о Такролимусе в социальных сетях отсутствуют. Встречаются публикации, в которых врачи-трансплантологи говорят о недопустимости замены одного препарата, содержащего такролимус, на другой. В связи с длительным периодом лечения и случайным отсутствием необходимого препарата в аптеке нельзя приобретать другое средство для продолжения терапии. При бесконтрольной замене препарата клинически значимые различия в экспозиции такролимуса могут вызвать отторжение трансплантата или повышение частоты побочных эффектов. Изменение лекарственной формы может осуществлять только специалист в области трансплантологии, оно должно сопровождаться тщательным мониторингом уровня такролимуса в крови и коррекцией дозы лекарственного средства, обеспечивающей адекватный уровень системной экспозиции такролимуса.

Цена на Такролимус в аптеках

Цена на Такролимус может составлять:

• дозировка 0,5 мг: 10 капсул в упаковке – от 155 руб., 20 капсул – от 310 руб., 30 капсул – от 464 руб., 50 капсул – от 1035 руб.;
• дозировка 1 мг: 10 капсул в упаковке – от 210 руб., 20 капсул – от 420 руб., 30 капсул – от 631 руб., 50 капсул – от 2071 руб.;
• дозировка 5 мг: 10 капсул в упаковке – от 1537 руб., 20 капсул – от 3075 руб., 50 капсул – от 10 254 руб.