Гемцитабин

Гемцитабин – антиметаболит, противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Гемцитабина – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: порошкообразная масса белого цвета (по 200 мг или 1000 мг в стеклянном флаконе без цвета, в картонной коробке 1, 5, 10, 48, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 флаконов).

В 1 флаконе содержатся:

• действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид – 228 мг или 1140 мг, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;
• вспомогательные компоненты: натрия ацетата тригидрат, маннитол, натрия гидроксид.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гемцитабин является аналогом пиримидина и относится к пролекарствам. В организме он переходит в активную форму посредством участия в метаболических процессах, протекающих в опухолевой клетке под влиянием нуклеозидкиназ, и образуя фармакологически активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Гемцитабина дифосфат представляет собой ингибитор рибонуклеотидредуктазы; гемцитабина трифосфат встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), к рибонуклеиновой кислоте (РНК) это относится в меньшей степени, добавляя в ее растущие цепи один дополнительный нуклеотид, предотвращает дальнейший синтез ДНК и прекращает запрограммированный лизис клетки (апоптоз). Репарация ДНК при этом оказывается неосуществимой. При участии гемцитабина в Т-лимфобластных клетках происходит процесс индуцирования интернуклеосомальной ДНК-фрагментации, которая относится к факторам, программирующим гибель клеток.

Гемцитабин характеризуется фазовой специфичностью действия: прекращает жизнедеятельность клеток в S-фазе и предотвращает опухолевую прогрессию клеток, наблюдающуюся на границе фаз S и G₁. Гемцитабин обладает значительными радиосенсибилизирующими свойствами, которые проявляются при более низких концентрациях по сравнению с цитотоксическими.

Фармакокинетика

После однократной инфузии гемцитабина в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут его максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно за 3‒15 минут. Он связывается с белками плазмы незначительно (степень связывания не превышает 10%). Терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме крови составляет 4‒5 мкг/мл и остается постоянной на протяжении 1,5 часов. Системный клиренс, объем распределения и период полувыведения демонстрируют тенденцию к линейной зависимости от возраста больного и продолжительности инфузии.

При внутривенной инфузии Гемцитабина в дозах 500‒2592 мг/м² на протяжении 0,4‒1,2 часов его максимальная концентрация в плазме составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл и определялась на протяжении 5 минут в конце инфузии. Объем распределения в центральной части равен 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (показатель индивидуальных различий достигает 91,9%). Объем распределения в периферической части равен 47,4 л/м² и от пола пациента не зависит.

У женщин период полувыведения оказывается больше, чем у мужчин, составляя 49‒94 минуты и 42‒79 минут соответственно. Системный клиренс варьирует от 0,5 до 1,5 л/мин/м². У женщин отмечается более низкий (приблизительно на 25%) клиренс препарата по сравнению с пациентами мужского пола. Период полувыведения активного метаболита из мононуклеарных клеток периферической крови в терминальной фазе колеблется от 1,7 до 19,4 часов. Почечный клиренс варьирует в диапазоне от 2 до 7 л/ч/м². При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Препарат поэтапно метаболизируется в клетках крови, почек, печени с помощью фермента цитидиндеаминазы, образуя неактивный метаболит 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин (урацил). Максимальный уровень данного метаболита в крови регистрируется через 30 минут после инфузии. Концентрация нуклеозидов внутри клеток прямо пропорциональна концентрации в плазме, однако, если их содержание в плазме крови превышает 5 мкг/мл, дальнейшего возрастания внутриклеточной концентрации нуклеозидов не наблюдается.

Гемцитабин экскретируется преимущественно с мочой в виде метаболита урацила, не обладающего фармакологической активностью (89% от величины принятой дозы), а также в неизмененном виде (около 10% от величины принятой дозы). Менее 1% от величины принятой дозы выводится через кишечник.

Почечная недостаточность умеренной либо средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации составляет 30‒80 мл/мин) заметно не изменяет фармакокинетические показатели гемцитабина. У пациентов со сниженной функцией почек неактивный метаболит может кумулировать в организме.

Показания к применению

Согласно инструкции, Гемцитабин показан для лечения местно-распространенной или метастатической формы опухоли:

• немелкоклеточный рак легкого: монотерапия – пожилые пациенты со вторым функциональным статусом по шкале ECOG-ВОЗ (пятибалльная система оценки общего состояния онкологического больного 0–4), или терапия первой линии – в сочетании с цисплатином;
• уротелиальный рак (рак уретры, мочеточников, почечной лоханки, мочевого пузыря): монотерапия или в сочетании с цисплатином;
• рак молочной железы: монотерапия – при прогрессировании состояния после терапии первой линии в сочетании с антрациклинами, или комбинированная терапия с паклитакселом после предварительного применения антрациклинов в неоадъювантной и/или адъювантной терапии у больных с отсутствием противопоказаний к их назначению;
• рак яичника: монотерапия или в комбинации с карбоплатином при прогрессировании патологии у больных, прошедших первую линию терапии на основе соединений платины;
• рак шейки матки: в сочетании с цисплатином;
• монотерапия рака поджелудочной железы.

Противопоказания

• период беременности;
• грудное вскармливание;
• детский возраст;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении Гемцитабина у больных с острыми формами инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной этиологии (включая опоясывающий лишай, ветряную оспу), печеночной недостаточностью, метастатическим поражением печени, гепатитом, сердечно-сосудистыми патологиями в анамнезе, угнетением костномозгового кроветворения (включая состояния после лучевой или химиотерапии), тяжелой стадией почечной недостаточности, хроническим алкоголизмом и в период проведения лучевой терапии.

Инструкция по применению Гемцитабина: способ и дозировка

Готовый раствор Гемцитабина применяют путем внутривенного (в/в) капельного введения в течение 0,5 часа.

Лечение должно проходить в условиях стационара при обязательном соблюдении установленных правил разбавления и приготовления инъекционных растворов (стерильный бокс, одноразовые хирургические перчатки, маска) специально обученным медицинским персоналом.

Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, не содержащий консерванты.

К содержимому флакона следует добавить количество растворителя из расчета на 200 мг гемцитабина не менее 5 мл жидкости, поскольку концентрация активного вещества не должна превышать 40 мг на 1 мл. Для полного растворения препарата флакон необходимо аккуратно встряхивать до тех пор, пока он приобретет прозрачную структуру.

После растворения требуемой дозы лиофилизата приготовленный раствор смешивают с достаточным для проведения в/в инфузии количеством растворителя.

Перед непосредственным введением требуется визуальная оценка раствора на отсутствие в нем взвешенных частиц.

Рекомендованное дозирование:

• немелкоклеточный рак легкого: монотерапия – из расчета по 1000 мг на 1 м² поверхности тела в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла; в составе комбинированной терапии с цисплатином: по 1250 мг на 1 м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или по 1000 мг на 1 м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла (доза цисплатина – 70 мг на 1 м² в 1-й день цикла после введения препарата на фоне гипергидратации);
• уротелиальный рак (включая поверхностный): монотерапия – по 1250 мг на 1 м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла; комбинированная терапия с цисплатином – по 1000 мг на 1 м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин (сразу после инфузии гемцитабина) – в дозе 70 мг на 1 м² в 1-й или 2-й день каждого цикла;
• рак молочной железы: монотерапия при прогрессировании новообразования после первой линии терапии, включающей антрациклины – по 1000–1200 мг на 1 м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия первой линии при прогрессировании состояния после включающей антрациклины неоадъювантной и/или адъювантной терапии – по 1250 мг на 1 м² поверхности тела в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла в сочетании с паклитакселом (в дозе 175 мг на 1 м² в 1-й день каждого цикла в течение трех часов в/в капельно до введения препарата);
• рак яичника: монотерапия – по 800–1250 мг на 1 м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла; комбинированная терапия – по 1000 мг на 1 м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в сочетании с карбоплатином в дозе из расчета по 4 мг на 1 мл в минуту (в 1-й день каждого цикла после инфузии гемцитабина);
• рак шейки матки: комбинированная терапия – по 1250 мг на 1 м² в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла в сочетании с цисплатином в дозе 70 мг на 1 м² в 1-й день цикла после введения препарата на фоне гипергидратации. При одновременной химиолучевой терапии местно-распространенного рака инфузию гемцитабина проводят за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг на 1 м² с последующим в/в введением цисплатина в дозе 40 мг на 1 м²;
• рак поджелудочной железы: монотерапия – по 1000 мг на 1 м² 1 раз в неделю. Продолжительность курса – 7 инфузий, затем после недельного перерыва дозу препарата вводят в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Общая схема введения для всех показаний при 28-дневном цикле: инфузии в рекомендованной дозе проводят 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем следует 1 неделя перерыва и цикл повторяют.

В ходе терапии доза Гемцитабина может быть понижена на 50% при развитии тяжелой формы (3–4 степень) негематологической токсичности (за исключением тошноты, рвоты, алопеции).

Перед каждой процедурой введения препарата у больного следует проверить уровень концентрации лейкоцитов, тромбоцитов и гранулоцитов. В случае появления симптомов, указывающих на угнетение функции костного мозга, лечение временно прекращают или продолжают в сниженной дозе.

При лечении немелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака (монотерапия или в сочетании с цисплатином), рака поджелудочной железы при показателе общего количества гранулоцитов 1000х10⁶/л рекомендованную дозу не меняют, при 500–999х10⁶/л ее снижают на 25%, а при показателе менее 500х10⁶/л применение Гемцитабина временно прекращают.

При комбинированной терапии рака молочной железы с паклитакселом дозу препарата корректируют с учетом показателя общего количества гранулоцитов и тромбоцитов. Если общее количество гранулоцитов выше 1200х10⁶/л, дозу не меняют, если этот показатель находится в пределах 1000–1199х10⁶/л, дозу снижают на 25%, 700–999х10⁶/л (и количество тромбоцитов равно или выше 50 000х10⁶/л) – дозу понижают на 50%, меньше 700х10⁶/л – лечение временно прекращают.

При комбинированной терапии рака яичника с карбоплатином рекомендованную дозу Гемцитабина не снижают при общем количестве гранулоцитов равном или выше 1500х10⁶/л, при показателе 1000–1499х10⁶/л – дозу снижают на 50%, а при менее чем 1000х10⁶/л – назначают перерыв в лечении.

Пациенты в возрасте старше 65 лет изменения режима дозирования не требуют.

При скорости клубочковой фильтрации 30–80 мл/мин у больных с умеренной или средней тяжестью почечной недостаточности фармакокинетика гемцитабина значительно не меняется.

После процедуры необходимо утилизировать иглы, шприцы, флаконы и остаток неиспользованного препарата.

Побочные действия

• со стороны системы кроветворения: часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко – тромбоцитоз;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение артериального давления (АД), инфаркт миокарда, боли за грудиной, аритмия, сердечная недостаточность;
• со стороны центральной нервной системы: часто – бессонница, головная боль, сонливость;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, увеличение активности печеночных ферментов, щелочной фосфатазы; часто – диарея, анорексия, стоматит, запор, повышение уровня билирубина;
• со стороны кожных покровов: часто – кожная сыпь, алопеция, зуд;
• со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто – ринит, кашель; нечасто – отек легкого, интерстициальная пневмония, бронхоспазм; редко – острая форма респираторного дистресс-синдрома;
• со стороны мочевыделительной системы: очень часто – гематурия и протеинурия в умеренной степени; редко – почечная недостаточность, симптомы гемолитико-уремического синдрома (тромбоцитопения, понижение концентрации гемоглобина, увеличение уровня креатинина, билирубина, лактатдегидрогеназы и/или мочевины в сыворотке крови);
• местные реакции: нечасто – покраснение, боль или раздражение в месте инъекции;
• прочие: очень часто – периферические отеки, гриппоподобный синдром; часто – озноб, лихорадка, астения, миалгия, боли в спине; нечасто – отечность лица, парестезии, нарушение сухожильных рефлексов; очень редко – анафилактические реакции.

Передозировка

При приеме Гемцитабина в высоких дозах передозировка препарата сопровождается следующей симптоматикой: ярко выраженные кожные высыпания, проявления анемии и миелодепрессии (повышенная слабость или утомляемость), парестезии, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения (экхимозы, кровоизлияния, кровотечения, кровь в кале и моче, дегтеобразный кал черного цвета), симптомы инфекции (болезненное или затрудненное мочеиспускание, кашель, озноб, боль в пояснице или боку, охриплость).

В случае подозрения на передозировку рекомендуется проведение симптоматической терапия. Также следует обеспечить постоянный медицинский контроль за состоянием пациента, который будет включать подсчет формулы крови.

Специфический антидот гемцитабина неизвестен.

Особые указания

Начинать применение Гемцитабина можно, если абсолютное количество гранулоцитов 1500/мкл и выше, а тромбоцитов – не меньше 100 000/мкл.

Решение об отмене введения очередной дозы препарата принимает лечащий врач на основании клинической оценки динамики токсичности.

Для своевременного выявления негематологической токсичности требуется регулярное проведение обследования больного и оценки функции почек и печени. Снижение дозы показано в ходе текущего или в начале нового цикла ступенчато с учетом степени токсичности.

При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно пораженный участок тщательно промыть сильной струей воды или с мылом.

Повышен риск развития побочных действий Гемцитабина со стороны дыхательной системы при раке легкого или метастазах в легких.

При появлении на фоне терапии симптомов гемолитико-уремического синдрома, пневмонита или подозрения на него применение препарата следует прекратить немедленно.

Нельзя нарушать частоту и время продолжительности инфузии, поскольку при кратности введения более одного раза в неделю или введении Гемцитабина дольше одного часа повышается риск развития неблагоприятных эффектов и увеличения степени их выраженности.

Частота и тяжесть лейкопении или тромбоцитопении повышается на фоне предшествующего лечения цитостатиками, причем прогрессивное понижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться и после завершения терапии.

Повышен риск развития печеночной недостаточности у больных с метастазами в печени, циррозом печени, гепатитом или алкоголизмом в анамнезе.

Больной должен быть проинформирован о необходимости срочного обращения к врачу, если в период лечения появятся симптомы угнетения костного мозга, кровотечения неустановленного генеза или кровоизлияния, точечные красные пятна на коже, черный дегтеобразный стул, кровь в моче или кале.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время и в течение 6 месяцев после отмены терапии следует использовать надежные противозачаточные средства.

В период применения Гемцитабина противопоказаны любые стоматологические вмешательства и вакцинация вирусными вакцинами.

Применение вакцин возможно только через 3–12 месяцев после окончания применения гемцитабина.

Из-за риска кровотечений следует соблюдать осторожность при чистке зубов, использовании зубочисток и нитей, чтобы не вызвать повреждение десен.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Безопасность применения гемцитабина у беременных женщин не изучена. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что для препарата характерно фето- и эмбриотоксическое действие, а также негативное влияние на течение беременности и постнатальное развитие ребенка. Поэтому назначение Гемцитабина в период беременности противопоказано.

Женщинам, получающим Гемцитабин, следует прекратить грудное вскармливание из-за потенциальной угрозы для ребенка.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения Гемцитабина у детей не доказана.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Гемцитабина:

• цисплатин вызывает более частое проявление алопеции, гематологической токсичности, гастроинтестинальной токсичности (стоматит, тошнота, рвота, диарея);
• паклитаксел способствует усилению гематологической токсичности, обычно управляемой;
• азатиоприн, глюкокортикостероиды, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид, меркаптопурин (иммунодепрессанты) повышают риск возникновения инфекций;
• живые вирусные вакцины могут интенсифицировать репликацию вакцинного вируса и усилить побочные эффекты;
• инактивированные вакцины подавляют выработку противовирусных антител;
• лучевая терапия способствует аддитивному угнетению функции костного мозга.

При последовательной лучевой и химиотерапии начинать вводить гемцитабин рекомендуется не ранее чем через одну неделю, когда пройдут острые лучевые реакции.

Категорически запрещено смешивать Гемцитабин с другими лекарственными средствами.

Аналоги

Аналогами Гемцитабина являются: Гемцибин, Гемтаз, Гематикс, Гемцитера, Дерцин, Онкогем, Толгецит, Стригем, Цитогем.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от влаги и света месте.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Гемцитабине

Согласно отзывам, Гемцитабин считается особенно эффективным при онкологических заболеваниях мочевого пузыря. При опухолях такой локализации он используется как средство монотерапии. У пациентов со злокачественными опухолевыми образованиями другой локализации препарат применяется в составе комбинированного лечения (при раке легких его сочетают с Цисплатином, а при раке поджелудочной железы – с Тарцева). Сообщается, что такие схемы лечения значительно повышают выживаемость больных. Поскольку лекарственное средство преимущественно назначается в комбинации с другими препаратами, оценить отдельно результаты воздействия на организм данного вещества достаточно затруднительно. Однако имеющиеся результаты рандомизированных исследований свидетельствуют, что четкие различия между комбинациями цисплатин/гемцитабин, цисплатин/паклитаксел или паклитаксел/карбоплатин не обнаружены.

Пациенты в своих отзывах чаще всего упоминают побочные реакции, связанные с приемом Гемцитабина: боли в животе, диарея, кишечные колики, тромбоз вен, стоматит, ухудшение самочувствия, особенно при длительных курсах лечения. По мнению некоторых больных, лечение препаратом не дало никаких заметных результатов.

Цена на Гемцитабин в аптеках

На данный момент цена на Гемцитабин остается неизвестной, поскольку препарат отсутствует в продаже.

Стоимость его аналога Гемцитабин-Медак составляет 800‒1076 руб. за флакон 200 мг или 3386‒3399 руб. за флакон 1000 мг.