Эрбитукс

Эрбитукс – противоопухолевый препарат на основе моноклональных антител.

Форма выпуска и состав

Эрбитукс выпускают в форме раствора для инфузий: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от желтоватой до бесцветной, допускается включение аморфных и белых видимых частиц (2 мг/мл: по 50 мл в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон; 5 мг/мл: по 10/20/50/100 мл в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон).

Состав раствора в дозировке 2 мг/мл:

• активное вещество: цетуксимаб – 2 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия фосфата дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода ля инъекций.

Состав раствора в дозировке 5 мг/мл:

• активное вещество: цетуксимаб – 5 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия гидроксид 1M, полисорбат 80, моногидрат лимонной кислоты, глицин, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активный компонент Эрбитукса – цетуксимаб, является химерным моноклональным антителом, иммуноглобулином IgG1, направленным против РЭФР (рецептора эпидермального фактора роста). Его сигнальные пути вовлечены в ангиогенез, контроль выживания клетки, регуляцию клеточного цикла, клеточную миграцию и процесс метастазирования (клеточную инвазию).

Аффинность цетуксимаба к РЭФР примерно в 5–10 раз выше таковой, характерной для эндогенных лигандов. Вследствие блокирования связывания эндогенных лигандов РЭФР происходит ингибирование функций рецепторов. После чего цетуксимаб, индуцируя интернализацию РЭФР, может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Он также повышает чувствительность цитотоксических иммунных эффекторных клеток по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам. По данным исследований как in vitro, так и in vivo Эрбитукс угнетает пролиферацию и вызывает в опухолевых клетках человека, экспрессирующих РЭФР, апоптоз. В опытах in vitro было выявлено, что цетуксимаб ингибирует выработку в опухолевых клетках ангиогенных факторов и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. Тестирование in vivo показало угнетение продукции опухолевыми клетками ангиогенных факторов и снижение активности метастазирования и ангиогенеза опухолей.

С другими рецепторами семейства HER Эрбитукс не связывается.

Протоонкоген KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog) – гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен, нисходящий центральный преобразователь сигнала для РЭФР. Активация KRAS РЭФР в опухолях способствует усилению пролиферации продукции про-ангиогенных факторов.

Онкогенная мутация KRAS, которая способствует его конститутивной активности, является одной из наиболее распространенных раковых онкогенных мутаций. В результате ее действия в активном участке (12 и 13 кодон) белок KRAS присутствует в активированном состоянии, осуществляя передачу сигнала к пролиферации в ядро, вне зависимости от РЭФР сигнала.

В случае метастатического колоректального рака KRAS вероятность мутации составляет от 30 до 50%. Образование антихимерных антител человека (АХАЧ) происходит в результате воздействия класса антител химерных. На сегодня информации по механизму выработки АХАЧ недостаточно. Измеряемые титры АХАЧ, в целом, выявляются у 3,4% изученных пациентов с частотами в интервале 0,0–9,6% в исследованиях с аналогичными показаниями. Появление АХАЧ с развитием аллергических реакций либо любых других нежелательных эффектов цетуксимаба не коррелировано.

Фармакокинетика

При внутривенном инфузионном введении от 5 до 500 мг/м² цетуксимаба один раз в неделю Эрбитукс демонстрирует дозозависимую фармакокинетику.

Основные фармакокинетические характеристики цетуксимаба:

• всасывание и распределение: при исходной дозе – 400 мг/м² площади поверхности тела среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 185±55 мкг/мл; объем распределения (Vd) ориентировочно эквивалентен сосудистой области, снабжающей кровью пораженный участок, – от 1,5 до 6,2 л/м², среднее значение 2,9 л/м²; средний клиренс составляет 0,022 л/ч/м². В режиме монотерапии: стабильных значений сывороточных концентраций цетуксимаб достигает через 3 недели применения; Cmax составляет 155,8 мкг/мл спустя 3 недели и 151,6 мкг/мл после 8 недель, среднее значение снижения плазменных концентраций соответственно составляет 41,3 и 55,4 мкг/мл.; при применении Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения плазменных концентраций через 12 недель составляет 50,0 мкг/мл, через 36 недель – 49,4 мкг/мл;
• метаболизм и выведение: метаболизм моноклональных антител происходит путем их биодеградации до более мелких молекул (малых пептидов либо аминокислот). Период полувыведения (T_1/2) цетуксимаба в назначаемых дозах продолжительный и составляет около 70–100 часов.

На фармакокинетику цетуксимаба не оказывает влияния раса, пол, возраст и функции почек и печени пациента.

Показания к применению

Согласно инструкции, Эрбитукс рекомендуется применять при следующих патологиях:

• метастатический колоректальный рак: с диким типом гена KRAS и с экспрессией РЭФР (в составе комбинированного лечения со стандартной химиотерапией);
• метастатический колоректальный рак: при неэффективности предыдущей химиотерапии с включением иринотекана/оксалиплатина, и при непереносимости иринотекана (для монотерапии);
• местно-распространенный ПРГШ (плоскоклеточный рак головы и шеи) (в составе комбинированного лечения с лучевой терапией);
• ПРГШ рецидивирующий или метастатический: при неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины (в т. ч. для монотерапии).

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность и лактация (период кормления грудью);
• детский и подростковый возраст младше 18 лет;
• выраженная гиперчувствительность (3–4 степени) к цетуксимабу.

Относительные противопоказания, при которых Эрбитукс следует применять с осторожностью: нарушения функции печени/почек [в настоящее время не имеется данных по применению Эрбитукса при уровнях, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН): билирубин и сывороточный креатинин – в 1,5 раза; трансаминазы – в 5 раз], угнетение костномозгового кроветворения, сердечно-легочные заболевания в анамнезе, а также пожилой возраст.

Инструкция по применению Эрбитукса: способ и дозировка

Раствор для инфузий Эрбитукс вводят в виде внутривенной медленной инфузии со скоростью ≤ 10 мг/мин. До введения препарата в обязательном порядке проводится премедикация антигистаминными лекарственными средствами и преднизолоном.

Рекомендованное дозирование (по всем показаниям): препарат вводят один раз в неделю в начальной дозе (первая инфузия) – 400 мг/м², время вливания – 2 часа; последующие инфузии в дозе – 250 мг/м², продолжительность – 1 час.

Комбинированная терапия колоректального рака требует соблюдения рекомендаций по модификации доз сопутствующего Эрбитуксу препарата для химиотерапии, изложенных в инструкции к данному лекарственному средству. Вводить химиотерапевтический препарат следует не ранее чем спустя один час после завершения инфузии Эрбитукса. Применять цетуксимаб рекомендуется до появления устойчивых симптомов прогрессирования заболевания.

Лечение ПРГШ в сочетании Эрбитукса с лучевой терапией рекомендуется начинать за 7 дней до начала ионизирующего облучения, и продолжать еженедельные инфузии цетуксимаба до его окончания.

При рецидивирующем или метастатическом ПРГШ Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины применяется в качестве поддерживающего лечения до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается минимум спустя один час после окончания инфузии цетуксимаба.

В случае развития у пациентов кожных реакций 3 степени токсичности по шкале NCI-CTC (National Cancer Institute) терапию Эрбитуксом необходимо прервать. Ее возобновление допускается только при снижении токсичности до 2 степени.

Рекомендации по коррекции режима дозирования Эрбитукса при развитии кожных реакций:

• впервые возникающая тяжелая кожная реакция: терапию прерывают, а после снижения степени токсичности возобновляют без изменения дозы;
• вторичное и третичное развитие тяжелой кожной реакции: терапию прерывают, а после снижения степени токсичности до 2-й, ее возобновляют с более низких доз препарата (после второго эпизода – с 200 мг/м² поверхности тела, после третьего – со 150 мг/м²);
• тяжелая кожная реакция, развивающаяся в четвертый раз или невозможность снижения кожной реакции до 2-й степени выраженности после отмены препарата: терапию цетуксимабом следует прекратить.

Правила применения Эрбитукса:

1. Вводить только внутривенно, используя инфузионный насос, гравитационную капельную систему или шприцевой насос.
2. Использовать отдельную инфузионную систему, которую по завершении инфузии требуется промыть стерильным раствором 0,9% натрия хлорида.
3. Не смешивать раствор с другими лекарственными веществами/средствами.
4. Использовать этилвинилацетатные, полиэтиленовые, поливинилхлоридные мешки для инфузионных растворов, а также этилвинилацетатные, полиэтиленовые, поливинилхлоридные, полибутадиеновые или полиуретановые инфузионные системы и полипропиленовые шприцы для шприцевого насоса.

Перед введением раствора в системе с инфузионным насосом либо гравитационной капельницей необходимо набрать его в требуемом количестве в стерильный шприц объемом минимум 50 мл и перенести из флакона в стерильный контейнер/мешок для инфузионных растворов, после чего установить рекомендованную скорость введения.

Перед введением раствора в системе со шприцевым насосом необходимо набрать его в требуемом количестве в стерильный шприц, который затем устанавливается в шприцевой насос, далее к шприцу подсоединяют инфузионную систему, устанавливают рекомендованную скорость введения и начинают инфузию. Процедуру повторяют до полного вливания рассчитанной дозы.

В составе раствора Эрбитукс не содержится антибактериальных консервантов и бактериостатических компонентов, поэтому обращаться с ним следует строго соблюдая правила асептики. Использовать препарат после вскрытия флакона рекомендуется как можно быстрее.

При невозможности немедленного применения раствора его можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С.

Побочные действия

Основные побочные реакции при применении цетуксимаба: кожные проявления – до 80%, гипомагниемия – 10%, инфузионные реакции с умеренной симптоматикой – более 10%, инфузионные реакции с выраженной симптоматикой – 1%.

Частота системно-органных побочных эффектов (очень часто – не более 0,1%; часто – от 0,1 до 0,01%; иногда – от 0,01 до 0,001%; редко – от 0,001 до 0,0001%; крайне редко – менее 0,0001%):

• нервная система: часто – головная боль;
• дыхательная система: иногда – легочная эмболия;
• пищеварительная система: часто – тошнота/рвота, диарея; очень часто – рост активности печеночных трансаминаз [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)];
• орган зрения: часто – конъюнктивит; иногда – кератит, блефарит;
• дерматологические реакции: очень часто – шелушение/сухость кожи, гипертрихоз, акнеподобная сыпь и (или) кожный зуд, изменения ногтевых пластин (паронихия). Кожные реакции главным образом развиваются в начале лечения (первые 3 недели) и после отмены Эрбитукса обычно проходят без последствий (при условии соблюдения коррекции режима дозирования). При нарушении целостности кожного покрова очень редко возможно развитие суперинфекций, усугубляемых воспалением подкожной жировой клетчатки, рожистым воспалением, а в отдельных случаях потенциально опасным стафилококковым эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) либо сепсисом. Порядка 15% дерматологических реакций носят выраженный характер, в единичных эпизодах возможно развитие некроза кожи;
• обмен веществ: очень часто – гипомагниемия; часто – гипокальциемия, анорексия (сопровождающаяся снижением массы тела);
• свертывающая система крови: иногда – тромбоз глубоких вен;
• инфузионные реакции: очень часто – слабо/умеренно выраженные реакции (озноб, лихорадка, тошнота/рвота, головокружение, головная боль, одышка); часто – выраженные реакции, развивающиеся обычно в течение часа при проведении первой инфузии либо спустя несколько часов после первой/последующих инфузий (обструкция дыхательных путей/бронхоспазм, снижение или повышение артериального давления, потеря сознания, шок); крайне редко – стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца. Основной механизм развития таких реакций не установлен, вероятно некоторые из них имеют анафилактоидную/анафилактическую природу;
• прочие: мукозиты, вследствие которых возможно развитие носового кровотечения.

Передозировка

Данных о случаях передозировки цетуксимаба не имеется. На сегодня отсутствует опыт применения Эрбитукса в разовых дозах, превышающих 400 мг/м², или последующего еженедельного применения в дозе более 250 мг/м².

Особые указания

Лечение препаратом Эрбитукс требуется проводить под наблюдением специалиста с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

До начала курса и периодически в процессе терапии необходимо контролировать концентрацию электролитов сыворотки крови и проводить коррекцию нарушений водно-солевого баланса в связи с риском развития обратимой гипокалиемии (из-за диареи), гипокальциемии, гипомагниемии.

Инфузионные реакции при введении Эрбитукса развиваются обычно на фоне первой инфузии либо на протяжении часа после окончания введения раствора. Но они могут проявиться также через несколько часов или при повторных введениях. Пациента следует предупредить о возможности таких отсроченных реакций и проинструктировать о незамедлительном обращении к врачу сразу же после их возникновения.

При выявлении реакции легкой или умеренной степени, связанной с инфузией, нужно уменьшить скорость введения раствора. Последующие вливания также следует проводить с уменьшенной скоростью. В случае развития выраженной симптоматики инфузионной реакции требуется немедленно прервать введение раствора с прекращением терапии Эрбитуксом в дальнейшем, и учитывать возможную потребность в оказании неотложной медицинской помощи.

Пациентам с анамнестическими данными о заболеваниях сердца и легких следует уделять особое внимание. Имеются данные об отдельных случаях интерстициальных легочных нарушений, причинная взаимосвязь которых с применением Эрбитукса не была выявлена. При развитии интерстициальных поражений легких на фоне введения Эрбитукса, инфузию немедленно прекращают и назначают соответствующее лечение.

При появлении кожных реакций 3-4 степени токсичности по шкале NCI-CTC дозу и режим введения Эрбитукса корректируют в соответствии с изложенными выше рекомендациями.

В случае использования Эрбитукса в комплексе с химическими препаратами следует внимательно изучить инструкцию по их медицинскому применению.

До настоящего времени имеется опыт применения цетуксимаба только у больных с нормальной функцией почек/печени: с уровнем креатинина сыворотки и билирубина не превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза и уровнем трансаминаз не более чем в 5 раз.

Также не имеется данных по применению цетуксимаба у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (уровень гемоглобина < 9 г/дл, концентрация лейкоцитов < 3000/мкл, абсолютное число нейтрофилов < 1500/мкл и число тромбоцитов < 100 000/мкл).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Если пациент отмечает симптомы, влияющие на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, связанные с лечением, ему не рекомендуется управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности на протяжении курса терапии.

Применение при беременности и лактации

Эрбитукс не назначают при беременности и грудном вскармливании. Требуется также воздержаться от кормления грудью на протяжении 2-месячного срока после применения последней дозы цетуксимаба.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность применения Эрбитукса в педиатрической практике не установлены, поэтому препарат не назначают детям и подросткам до 18 лет.

При нарушениях функции почек

С осторожностью Эрбитукс применяют при нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

С осторожностью Эрбитукс применяют при нарушениях функции печени.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью Эрбитукс применяют для лечения пациентов пожилого возраста.

Лекарственное взаимодействие

Эрбитукс, применяемый в комбинации с фторурацилом инфузионно, в сравнении с применением только фторурацила, способен вызвать повышение риска коронарной ишемии и тромбоза (до инфаркта миокарда), а также ладонно-подошвенной эритродизестезии.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана не наблюдалось изменений фармакокинетики обоих препаратов.

Другие исследования по лекарственному взаимодействию Эрбитукса у человека не проводились.

В связи с отсутствием данных исследований совместимости цетуксимаба с другими лекарственными веществами/препаратами запрещается их смешивать.

Аналоги

Аналогами Эрбитукса являются Бевацизумаб, Авастин, Ацеллбия, Гертикад, Герцептин, Редитукс, Кадсила и другие.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей. Хранить при температуре 2–8 °С. Не замораживать.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Эрбитуксе

В большинстве отзывов об Эрбитуксе, как и о других противоопухолевых препаратах, указывается на его повышенную способность провоцировать побочные реакции.

В связи с тяжестью основного заболевания оценку эффективности таких лекарственных средств может давать только квалифицированный специалист с разносторонним опытом терапии онкологических поражений, способный сравнивать и анализировать отдаленные результаты применения разных препаратов.

Цена на Эрбитукс в аптеках

В зависимости от региона и аптечной сети цена на Эрбитукс, раствор для инфузий, в дозировке 5 мг/мл, за 1 флакон (флакончик) 20 мл варьирует от 13 000 до 21 000 руб.