Мирцера

Мирцера – антианемическое средство, стимулятор эритропоэза.

Форма выпуска и состав

Выпускают Мирцера в форме раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: бесцветная или слегка желтого цвета прозрачная жидкость (по 1 мл во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном крышкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком, и закрытом пластмассовой крышкой, в картонной пачке 1 флакон; по 0,3 или 0,6 мл в шприц-тюбике, корпус которого изготовлен из стекла, поршень – из пластмассы с пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, на рукоятке поршня логотип Roche; в защитном прозрачном пластмассовом контейнере с пружиной 1 шприц-тюбик, в герметично укупоренном пластмассовом контейнере 1 стерильная игла для инъекций; в герметично укупоренной контурной ячейковой упаковке 1 шприц-тюбик вместе с контейнером с иглой, в картонной пачке 1 упаковка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Мирцеры).

Состав препарата:

• активное вещество на 1 флакон объемом 1 мл: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета – 50, 100, 200, 300, 400, 600 или 1000 мкг;
• активное вещество на 1 шприц-тюбик объемом 0,3 мл: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета – 30, 40, 50, 60, 75, 100, 120, 150, 200 или 250 мкг;
• активное вещество на 1 шприц-тюбик объемом 0,6 мл – 360, 400, 600 или 800 мкг;
• дополнительные компоненты: натрия сульфат безводный, маннитол, L-метионин, натрия дигидрофосфата моногидрат, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида (q.s. до pH 6,2), вода для инъекций, полоксамер 188.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мирцера является химически синтезированным представителем нового класса, активатором рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, действующее вещество лекарственного средства – ковалентный конъюгат линейного метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) и белка, который произведен методом рекомбинантной ДНК. В отличие от эритропоэтина метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета имеет амидную связь между метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой и N- концевой аминогруппой или ε-аминогруппой лизина, главным образом Lys⁵² и Lys⁴⁵. Молекулярная масса метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета равна приблизительно 60 кДа, из которых 30 кДа составляет молекулярная масса ПЭГ.

Для синтезированного вещества характерны такие особенности, как отличная от эритропоэтина активность на уровне рецептора, пролонгированная ассоциация с рецептором и более быстрая диссоциация от рецептора, ослабленная специфическая активность in vitro и усиленная активность in vivo, а также удлиненный период полувыведения (Т_1/2), что делает возможным введение препарата 1 раз в месяц.

Мирцера ускоряет эритропоэз, взаимодействуя с эритропоэтиновыми рецепторами, расположенными на клетках-предшественниках костного мозга. Естественный эритропоэтин – основной фактор роста, необходимый для созревания эритроцитов, продуцируется почками и в ответ на гипоксию выделяется в кровяное русло. Эритропоэтин взаимодействует с клетками-предшественниками эритроцитов и обуславливает увеличение формирования эритроцитов.

На фоне терапии Мирцерой у 97,5% больных с хронической болезнью почек (ХБП), не находящихся на диализе, а также у 93,3% больных с ХБП, находящихся на диализе, была зафиксирована коррекция анемии. У пациентов, получающих лечение диализом, при переходе с терапии эпоэтином или дарбэпоэтином альфа на терапию Мирцерой наблюдается сохранение стабильного целевого уровня гемоглобина (Hb).

В ходе исследований в группе, использующей Мирцеру в качестве препарата поддерживающей терапии 1 раз в месяц, доля больных с ХБП, находящихся на гемодиализе с положительным ответом на лечение, была значительно больше по сравнению с группой поддерживающего лечения дарбэпоэтином альфа, 1 раз в месяц (p < 0,0001).

Фармакокинетика

После в/в введения Мирцеры, Т_1/2 в 15–20 раз более длительный, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтина. В процессе проведения исследований фармакокинетические параметры средства были изучены у здоровых добровольцев и у больных с анемией и ХБП, получающих и не получающих лечение диализом. Установлено, что объем распределения (V_d) и клиренс метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при наличии ХБП не зависят от дозы.

Фармакокинетические параметры средства изучались у больных с ХБП после однократного введения препарата на 9 и 19 или 21 неделе. Установлено, что многократное введение не оказывает влияния на V_d, клиренс и биодоступность активного вещества. Использование метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с ХБП 1 раз в 4 недели не вызывало значимую кумуляцию средства, коэффициент кумуляции был равен 1,03. При введении 1 раз в 2 недели коэффициент кумуляции незначительно увеличивался до 1,12.

Согласно результатам сравнения уровней метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета до и после проведения гемодиализа в сыворотке у больных с ХБП, гемодиализ не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Местная переносимость, фармакодинамика и фармакокинетика активного вещества не зависят от участка п/к введения (передняя брюшная стенка, плечо или передняя поверхность бедра), о чем свидетельствуют результаты исследования с участием здоровых добровольцев.

Время достижения в сыворотке C_max метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета после п/к введения составило 72 часа у пациентов с ХБП, находящихся на диализе, и 95 часов – у не находящихся на диализе. Абсолютная биодоступность действующего вещества у больных, получающих и у больных, не получающих лечение диализом, составило 62 и 54% соответственно. У пациентов с ХБП V_d равен 5 литрам.

При в/в введении Т_1/2 лекарственного средства 134 часа (или 5,6 дней), полный системный клиренс – 0,494 мл/ч/кг. При п/к введении Т_1/2 у пациентов, находящихся на диализе, составил 139 часов, у пациентов, не нуждающихся в диализе – 142 часа.

Корректировать начальную дозу Мирцеры с учетом расы, пола и возраста нет необходимости.

Показания к применению

Использование Мирцеры рекомендовано для лечения анемии на фоне хронической почечной недостаточности [код N18 по классификации Международной ассоциации нефрологов (NKF K/DOQI) – ХБП].

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• гиперчувствительность к любому составляющему препарата.

Относительные (следует применять Мирцеру с особой осторожностью, т. к. ее безопасность и эффективность для данных групп недостаточно изучены):

• беременность и период кормления грудью;
• эпилепсия;
• гемоглобинопатии;
• тромбоцитоз (количество тромбоцитов выше 500×10⁹/л).

Мирцера, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Мирцера предназначен для п/к и в/в введения.

Принимая во внимание более продолжительный период полувыведения препарата, его следует применять реже, чем другие стимуляторы эритропоэза. К использованию лекарственного средства необходимо приступать только под контролем специалиста.

Раствор для п/к и в/в введений стерилен и не включает в состав консерванты. Вводить можно только бесцветный или бледно-желтый прозрачный раствор, без видимых примесей. Если средство хранилось в холодильнике, перед проведением инъекции его следует довести до комнатной температуры.

Мирцеру в шприц-тюбике можно хранить на протяжении 1 месяца при температуре, не выше 30 °C, следует применить его в течение этого месяца. Препарат во флаконе можно хранить на протяжении 7 дней при температуре, не выше 25 °C, и использовать его в течение этого периода. Каждый шприц-тюбик или флакон можно применить только однократно. Не следует встряхивать препарат. Неиспользованный раствор необходимо уничтожить.

Уровень Hb требуется определять 1 раз в 14 дней до его стабилизации и эпизодически после стабилизации.

Лечение пациентов, не получающих в настоящее время стимулятор эритропоэза

Пациентам, не использующим на момент начала терапии препараты для стимуляции эритропоэза, рекомендуется применять Мирцеру в начальной дозе в/в или п/к 1 раз в 14 дней по 0,6 мкг/кг, целевой Hb >110 г/л (6,83 ммоль/л), или в альтернативном режиме (для пациентов, не находящихся на лечении диализом) – п/к 1 раз в месяц по 1,2 мкг/кг, целевой Hb >110 г/л (6,83 ммоль/л).

Если спустя месяц после начала курса повышение показателя Hb составляет менее 10 г/л (0,621 ммоль/л), дозу Мирцеры можно повысить на 25–50% от предыдущей. Последующее повышение дозы приблизительно на 25–50% можно проводить не чаще 1 раза в месяц, до достижения индивидуального уровня целевого Hb.

Если спустя 1 месяц повышение Hb составляет более 20 г/л (1,24 ммоль/л), дозу препарата можно снизить на 25–50% от ранее получаемой. При уровне Hb превышающем 130 г/л (8,07 ммоль/л), необходимо прервать применение препарата до снижения Hb менее 130 г/л и затем вновь приступить к использованию Мирцеры в дозе, составляющей 50% от предыдущей. В случае целевого содержания Hb равного 120 г/л дозу препарата следует изменить на 25%.

После завершения лечения Hb уменьшается в среднем на 3,5 г/л (0,22 ммоль/л) в 7 дней. Если выявляется, что уровень целевого НЬ превышает 110 г/л (6,83 ммоль/л) при получении терапии Мирцерой 1 раз в 14 дней, допускается перевод пациента на прием антианемического средства 1 раз в месяц в дозе, превышающей ранее используемую в 2 раза. Корректировать дозу препарата следует не чаще 1 раза в месяц.

Лечение пациентов, получающих в настоящее время стимулятор эритропоэза

Если пациенты получают другой препарат, стимулирующий эритропоэз, они могут перейти на использование Мирцеры п/к или в/в, придерживаясь режима введения 1 раз в 14 дней или 1 раз в месяц. Начальная доза в данном случае устанавливается с учетом недельной дозы ранее вводимого препарата: дарбэпоэтин альфа – мкг в 7 дней; эпоэтин альфа/бета – единиц действия (ЕД) в 7 дней. Первое введение Мирцеры осуществляют в день следующей запланированной инъекции применявшегося ранее препарата.

Переход на инъекции раствора Мирцера с инъекций дарбэпоэтина альфа и эпоэтина (альфа или бета). Указаны предшествующие недельные дозы дарбэпоэтина альфа (мкг/7 дней)/эпоэтина (ЕД/7 дней) и начальные дозы Мирцеры – 1 раз/месяц (мкг/месяц)/1 раз в 14 дней (мкг/14 дней):

• менее 40/менее 8000: 120/60;
• 40–80/8000–16 000: 200/100;
• более 80/более 16 000: 360/180.

В случае, когда для поддержания целевой концентрации Hb на уровне более 110 г/л (6,83 ммоль/л) необходимо изменение дозы, месячную дозу можно скорректировать на 25%.

Если спустя 1 месяц возрастание содержания Hb составляет более 20 г/л (1,24 ммоль/л), дозу Мирцеры следует снизить на 25–50% от предыдущей. Если Hb достигает значений, превышающих 130 г/л (8,07 ммоль/л), требуется прервать терапию до снижения уровня Hb менее 130 г/л (8,07 ммоль/л), после чего возобновить использование препарата в дозе, составляющей 50% от предыдущей.

При целевом уровне Hb 120 г/л дозу Мирцеры изменяют на 25%. После завершения курса Hb снижается приблизительно на 3,5 г/л (0,22 ммоль/л) в 7 дней. Дозу лекарственного средства корректируют не чаще 1 раза в месяц.

Терапия анемии, в т. ч. и применение Мирцеры, как правило, проводится долговременно, однако в случае необходимости лечение препаратом может быть прервано в любой момент.

Если одна из инъекций была пропущена, ее следует провести как можно быстрее и далее использовать Мирцеру в привычном режиме.

Техника подготовки и проведения инъекции шприц-тюбиком

Пошаговая инструкция подготовки шприц-тюбика к процедуре введения раствора:

1. Извлечь из картонной пачки, не снимая защитной пленки, контурную ячейковую прозрачную упаковку со шприц-тюбиком и контейнером с иглой.
2. Хорошо помыть руки теплой водой с мылом.
3. Снять с ячейковой упаковки защитную пленку и вынуть шприц-тюбик и пластмассовый контейнер с иглой.
4. Держа контейнер с иглой, отделить колпачок путем вращательного движения по часовой стрелке, и затем убрать его с верхней части контейнера с иглой.
5. Удерживая шприц-тюбик согнуть и потянуть резиновый наконечник, сняв его со шприца.
6. Держа прозрачный контейнер с иглой, плотно вставить в шприц-тюбик иглу.

Подготовка и проведение инъекции:

1. Выбрать для осуществления п/к инъекции один из рекомендуемых участков: наружная поверхность плеча, передняя поверхность середины бедра, передняя брюшная стенка, кроме области вокруг пупка. Нельзя вводить раствор в ткани рубцов, родимые пятна, гематомы или в пупок, в зоны с уплотнениями и/или нарушениями после проведения предшествующих инъекций. Требуется каждый раз чередовать места введения средства, избегая участков, которые возможно могут раздражаться вследствие воздействия ремня или пояса одежды.
2. Обработать тампоном, пропитанным спиртом, кожу на участке введения, подождать пока кожа подсохнет.
3. Осторожно удерживая шприц-тюбик, не надавливая на поршень, аккуратно удалить прозрачный контейнер с иглы.
4. В месте предполагаемой инъекции собрать двумя пальцами кожу и ввести иглу под прямым углом в образовавшуюся кожную складку.
5. Плавно нажимая на поршень шприц-тюбика, медленно ввести весь раствор. Продолжать давить на поршень, пока игла не будет извлечена из кожи.
6. Извлечь иглу из кожи после введения всей дозы не отпуская поршень шприц-тюбика. После того, как поршень будет отпущен, высвободится защитное устройство и закроет иглу.
7. Прижать место введения ватным тампоном. В случае необходимости заклеить пластырем место инъекции.

Побочные действия

На фоне лечения препаратом приблизительно у 6% больных, получающих Мирцеру, может наблюдаться развитие нежелательных реакций, наиболее частой из которых является артериальная гипертензия.

Нарушения, обусловленные использованием Мирцеры и зафиксированные в процессе клинических исследований у больных с ХБП:

• иммунная система: крайне редко – реакции гиперчувствительности;
• нервная система: редко – головная боль; крайне редко – гипертензивная энцефалопатия;
• сердечно-сосудистая система: часто – артериальная гипертензия; крайне редко – приливы;
• отравления, травмы и осложнения процедур: редко – тромбоз шунта;
• кожа и ее придатки: крайне редко – макулопапулезная сыпь;
• изменения лабораторных показателей: тромбоцитопения (число тромбоцитов <100×10⁹/л), наблюдалась у 7,5% больных, использующих метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, и у 4,4% – получавших лечение другими стимуляторами эритропоэза.

Другие нарушения, связанные с лечением Мирцеры, отмечались редко и в большинстве случаев были легкой/средней степени тяжести.

Передозировка

Максимальная переносимая доза метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не устанавливалась. Симптомом передозировки может быть усиленный фармакодинамический ответ, т. е. чрезмерный эритропоэз.

На фоне высокого уровня Hb требуется временно отказаться от применения Мирцеры. В случае необходимости может быть назначена флеботомия.

Особые указания

До начала курса и во время применения антианемического средства необходимо исключить дефицит железа. Если сывороточный уровень ферритина в крови менее 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом менее 20%, рекомендуется проведение дополнительной терапии железом.

К наиболее частым причинам неполного ответа на лечение стимуляторами эритропоэза относятся следующие факторы: хроническая кровопотеря, воспалительные процессы, дефицит железа, витамина В₁₂ или фолиевой кислоты, фиброз костного мозга, вызванное гемодиализом резкое возрастание концентрации алюминия, гемолиз. В случае исключения всех перечисленных состояний и фиксирования внезапного снижения содержания Hb, ретикулоцитопении, обнаружения антител к эритропоэтину, необходимо назначение исследования костного мозга для исключения парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При подтверждении диагноза ПККА требуется прекратить лечение Мирцерой, а также не следует переходить на терапию другими препаратами, стимулирующими эритропоэз.

Имеются сообщения о случаях возникновения ПККА, обусловленной антителами к эритропоэтину, на фоне использования стимуляторов эритропоэза. Установлено, что антитела обладают перекрестной реакцией со всеми препаратами, стимулирующими эритропоэз. Вследствие этого больных, у которых выявлены антитела к эритропоэтину или имеются подозрения на их наличие, не следует переводить на терапию Мирцерой.

До начала использования препарата и в период терапии необходимо осуществлять мониторинг артериального давления (АД). Если его не удается контролировать с помощью медикаментозного лечения, требуется снизить дозу метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета или временно отказаться от терапии препаратом.

Мирцера, как и другие активирующие эритропоэз лекарственные средства, относится к факторам роста, стимулирующим преимущественно продукцию эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут находиться на поверхности различных опухолевых клеток. Допускается, что препараты, стимулирующие эритропоэз, как и другие факторы роста, способны стимулировать рост любого типа злокачественных образований. При использовании эпоэтинов у больных с различными злокачественными опухолями (молочной железы, головы, шеи) отмечалось увеличение смертности, причины которой не выяснены.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние антианемического средства на способность управлять транспортом и другими сложными, потенциально опасными движущимися механизмами не исследовалось. Учитывая профиль безопасности и механизм действия Мирцеры, предполагается, что антианемическое средство подобной эффективностью не обладает.

Применение при беременности и лактации

Эффективность и безопасность использования Мирцеры у беременных недостаточно изучены.

Согласно результатам исследований, проводимых на животных, препарат не оказывает прямого/косвенного негативного воздействия на протекание беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. При назначении антианемического средства беременным требуется соблюдать особую осторожность.

Экскретируется ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у женщин неизвестно, однако установлено, что он проникает в материнское молоко у животных. Вопрос о прекращении грудного вскармливания или отмене лечения должен решаться с учетом степени важности терапии для матери и кормления грудью для ребенка.

В ходе доклинических исследований на животных не было выявлено какого-либо отрицательного действия Мирцеры на фертильность.

Применение в детском возрасте

У больных младше 18 лет терапия Мирцерой противопоказана, поскольку безопасность и эффективность использования препарата у пациентов этой возрастной категории изучены недостаточно.

При нарушениях функции почек

У пациентов, получающих и не получающих диализ, отсутствуют различия в фармакокинетике лекарственного средства.

При нарушениях функции печени

У здоровых добровольцев и у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не выявлено отличий в фармакокинетике Мирцеры. При наличии печеночной недостаточности любой степени тяжести проводить индивидуальный подбор начальной дозы и коррекцию режима дозирования не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше изменение начальной дозы Мирцеры не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с другими лекарственными препаратами не изучалось. В соответствии с данными, полученными до настоящего времени, каких-либо взаимодействий Мирцеры с другими лекарственными веществами/средствами небыло выявлено, также небыло обнаружено признаков влияния последних на фармакодинамику и фармакокинетику Мирцеры.

Не рекомендуется смешивать Мирцеру с другими инъекционными растворами или лекарственными средствами.

Аналоги

Аналогами Мирцеры являются Аранесп, Бинокрит, Эпрекс, Эритропоэтин, Эритростим, Веро-эпоэтин, Бестим и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от проникновения света, недоступном для детей, при температуре 2–8 °C, не замораживая.

Срок годности раствора во флаконах – 1 год, в шприц-тюбиках – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту

Отзывы о Мирцере

В немногочисленных отзывах о Мирцере чаще всего указывают на эффективность препарата при лечении анемии у пациентов с хронической болезнью почек. Многие из них находясь на диализе подчеркивали, что благодаря действию препарата им удавалось достичь уровня Hb, приближающегося к 130 г/л. К достоинствам лекарственного средства также относят удобный режим дозирования, отсутствие необходимости корректировать начальную дозу пожилым пациентам и пациентам с нарушениями деятельности печени.

Недостатками Мирцеры считают ее высокую стоимость и развитие побочных реакций, преимущественно повышения артериального давления.

Цена на Мирцеру в аптеках

Цена на Мирцеру, раствор для в/в и п/к введения, за 1 комплект (шприц-тюбик + стерильная игла), может составлять:

• дозировка 50 мкг/0,3 мл – 2800 руб.;
• дозировка 75 мкг/0,3 мл – 4800 руб.;
• дозировка 100 мкг/0,3 мл – 7000 руб.;
• дозировка 150 мкг/0,3 мл – 14 300 руб.