Тигацил

Тигацил – тетрациклиновый антибиотик.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: порошок или пористая масса оранжевого цвета (в бесцветных стеклянных флаконах объемом 5 мл, в картонной пачке 10 флаконов и инструкция по применению Тигацила).

В одном флаконе содержится:

• активное вещество: тигециклин – 50 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, лактозы моногидрат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Тигацила – тигециклин, является антибиотиком из группы глицилциклинов, которые структурно схожи с тетрациклинами. Механизм его действия объясняется способностью связываться с 30S-субъединицей рибосом и блокировать проникновение молекул аминоацил-тРНК в А(аминоацил)-сайт рибосомы, в результате чего ингибируется трансляция белка у бактерий и, как следствие, предупреждается включение аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатической активностью. При четырехкратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) препарата отмечается уменьшение числа колоний Escherichia coli, Enterococcus spp. и Staphylococcus aureus на два порядка.

Тигециклин оказывает бактерицидное действие в отношении Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila и Streptococcus pneumoniae.

В отличие от тетрациклинов тигециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности патологических микроорганизмов, таких как рибосомальная защита и активное выведение. Кроме того, его активность не подавляется модификацией чувствительных участков бактериальной оболочки, действием β-лактамаз (в т. ч. β-лактамаз расширенного спектра), активным выведением препарата из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, топоизомеразы или гиразы). Таким образом, тигециклин характеризуется широким спектром противобактериального действия. Однако не обладает защитой против механизма резистентности бактерий в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa (система оттока MexXY-OprM).

Между тигециклином и большинством групп антибиотиков перекрестной устойчивости не существует.

Микроорганизмы рода Morganella spp., Proteus spp. и Providencia spp. менее чувствительны к тигециклину, чем Enterobacteriaceae. Некоторая приобретенная устойчивость к тигециклину обнаружена у Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae. Пониженная чувствительность бактерий к Тигацилу объясняется сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, который обеспечивает устойчивость микроорганизмов ко многим лекарственным средствам. Имеются данные, что чувствительность к тигециклину снижена также у Acinetobacter baumannii.

Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST) установлены следующие контрольные значения МПК (возбудитель: чувствительные концентрации; резистентные концентрации):

• Enterococcus spp.: ≤ 0,25 мг/л; > 0,5 мг/л;
• Streptococcus spp., (за исключением S, pneumoniae): ≤ 0,25 мг/л; > 0,5 мг/л;
• Staphylococcus spp.: ≤ 0,5 мг/л; > 0,5 мг/л;
• Enterobacteriaceae: ≤ 1 мг/л*; > 2 мг/л;
• вне зависимости от вида возбудителя: ≤ 0,25 мг/л; > 0,5 мг/л.

* In vitro активность тигециклина снижена в отношении Morganella spp. и Proteus spp., Providencia spp.

При инфекциях, вызванных следующими микроорганизмами, доказательства эффективности тигециклина отсутствуют: Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae и других стрептококков.

Независимо от показателей МПК, фармакокинетических и фармакодинамических параметров, эффективность Тигацила подтверждена при интраабдоминальных инфекциях, вызванных анаэробными бактериями. Тигециклин обладает широким диапазоном минимальных подавляющий концентраций для Clostridium spp. и Bacteroides spp., иногда превышающих 2 мг/л.

При энтерококковых инфекциях данные о клинической эффективности препарата ограничены. Однако подтверждена положительная динамика при лечении полимикробных интраабдоминальных заражений.

У отдельных видов бактерий выраженность приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Собственной устойчивостью к Тигацилу обладают Pseudomonas aeruginosa.

У следующих видов возможно развитие приобретенной устойчивости: Morganella morganii, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Providencia spp., Burkholderia cepacia, Proteus spp.

К активному веществу Тигацила проявляют чувствительность следующие бактерии:

• грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Moraxella catarrhalis, Aeromonas hydrophila, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.*, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii*, Escherichia coli* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus influenzae*, Clostridium perfringens*, Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Enterobacter cloacae*, Enterobacter aerogenes, Bacteroides fragilis group*, Legionella pneumophila, Klebsiella oxytoca*, Prevotella spp., Serratia marcescens;
• грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus gallinarum, Enterococcus faecalis (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus avium, Enterococcus faecalis* (включая штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae*, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus* (включая резистентные и метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая резистентные и метициллин-чувствительные штаммы), группа Streptococci viridans, Streptococcus pyogenes*, группа Streptococcus anginosus* (в том числе S.anginosus, S.constellatus, S.intermedius), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pneumoniae* (пенициллин-чувствительные штаммы);
• атипичные микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.

* Виды, которые в клинических исследованиях продемонстрировали удовлетворительную чувствительность.

Фармакокинетика

При внутривенном (в/в) введении тигециклин характеризуется 100% биодоступностью.

При концентрациях в диапазоне 0,1–1 мкг/мл in vitro вещество связывается с белками плазмы примерно на 71–89%. Быстро распределяется в тканях. Равновесный объем распределения в организме человека составляет 500–700 л (7-9 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении за пределами плазмы и накоплении в тканях. Данные о способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер отсутствуют.

Максимальная равновесная концентрация тигециклина в сыворотке составляет: при 30-минутных инфузиях – 866±233 нг/мл, при 60-минутных инфузиях – 634±97 нг/мл.

Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC_{0–12 ч}) – 2349±850 нг×час/мл.

Метаболизму подвергается менее 20% тигециклина. В моче и кале обнаруживается преимущественно неизмененный тигециклин, но также найдены эпимер тигециклина, глюкуронид и N-ацетильный метаболит.

Не выявлено ни конкурентное, ни необратимое ингибирование тигециклином цитохрома Р450. Препарат не подавляет метаболизм, опосредованный изоферментами CYP2D6, CYP2С9, CYP1А2, CYP3А4, CYP2С19, CYP2С8.

Примерно 59% полученной дозы тигециклина выводится через кишечник (при этом большее количество неизмененного вещества поступает в желчь), 33% – почками. Дополнительными путями выведения являются глюкуронизация и элиминация неизмененного тигециклина.

После внутривенной инфузии общий клиренс активного вещества Тигацила равен 24 л/ч. Почечный клиренс составляет примерно 13% от общего.

Тигециклин демонстрирует полиэкспоненциальное выведение из сыворотки. Средний конечный период полувыведения из сыворотки после введения нескольких доз препарата – 42 ч, однако возможны значительные индивидуальные различия.

Фармакокинетика в особых клинических случаях:

• раса и пол: фармакологические параметры тигециклина не зависят от расы и пола пациента;
• возраст: фармакокинетика препарата у пожилых пациентов существенно не отличается от таковой у других возрастных групп, у пациентов младше 18 лет не изучена;
• масса тела: чем выше масса тела пациента, тем больше различия в AUC и клиренсе тигециклина, в частности у больных с массой тела выше 125 кг AUC на 25% ниже. Параметры у пациентов с массой тела выше 140 кг неизвестны;
• печеночная недостаточность: при легких нарушениях функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не меняется. При среднетяжелых и тяжелых нарушениях (классы B и C по шкале Чайлда – Пью) клиренс тигециклина снижается соответственно на 25% и 55%, период полувыведения увеличивается на 23% и 43%;
• почечная недостаточность: при клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин, в том числе на фоне гемодиализа, фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не меняется. При тяжелой почечной недостаточности AUC больше на 30%, чем у здоровых добровольцев.

Показания к применению

• внебольничная пневмония;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Противопоказания

Применение Тигацила противопоказано при известной гиперчувствительности к его компонентам или другим антибиотикам тетрациклиновой группы.

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Тигацил, инструкция по применению: способ и дозировка

Антибиотик Тигацил предназначен для внутривенных капельных инфузий продолжительностью 30–60 минут.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых – 100 мг. Далее препарат назначают по 50 мг. Интервалы между введениями – 12 ч.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально в зависимости от локализации и тяжести инфекционного процесса, а также клинического ответа на Тигацил. Терапия внебольничной пневмонии длится от 7 до 14 дней, осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей – от 5 до 14 дней.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Перед введением во флакон с лиофилизатом добавляют 5,3 мл раствора NaCl (натрия хлорида) 0,9%, или раствора Рингера лактата, или раствора декстрозы 5%, и осторожно вращают флакон до полного растворения порошка. В этом случае концентрация тигециклина в готовом растворе составляет 10 мг/мл (в одном флаконе получается 5 мл готового к введению раствора, содержащего 50 мг тигециклина, и 6% избытка препарата).

Далее 5 мл раствора переносят во флакон с раствором для инфузии объемом 100 мл (для дозы 50 мг берут готовый раствор из одного флакона, для дозы 100 мг – из двух флаконов).

Конечный инфузионный раствор должен иметь максимальную концентрацию не более 1 мг/мл, желтый или оранжевый цвет. Не допускается использовать раствор, если он имеет другой цвет или содержит видимые включения.

Вводят Тигацил через отдельную инфузионную систему или Т-образный катетер. Если через катетер пациенту последовательно вводят несколько лекарственных препаратов, перед введением Тигацила его следует промывать раствором NaCl 0,9%, раствором Рингера лактата или раствором декстрозы 5%. Обязательно необходимо учитывать совместимость тигециклина с другими лекарственными средствами, вводимыми через один катетер.

Побочные действия

• со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥ 1/10) – тошнота, рвота, диарея; часто (от ≥ 1/100 до <1/10) – диспепсия, боль в животе, анорексия; иногда (от ≥ 1/1000 до <1/100) – гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности печеночных ферментов, острый панкреатит; в единичных случаях (спонтанные постмаркетинговые сообщения) – выраженные нарушения функции печени, печеночная недостаточность;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – флебит; иногда – тромбофлебит;
• со стороны системы кроветворения: иногда – эозинофилия; в единичных случаях – тромбоцитопения;
• со стороны свертывающей системы крови: часто – увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени или МНО (международного нормализованного отношения);
• со стороны половой системы: иногда – вагинит, вагинальный кандидоз, лейкорея;
• со стороны центральной нервной системы: часто – головокружение;
• дерматологические и аллергические реакции: часто – зуд, сыпь; в единичных случаях – анафилактические/анафилактоидные реакции;
• со стороны лабораторных показателей: часто – гипопротеинемия, повышение активности амилазы и щелочной фосфатазы в сыворотке, увеличение азота мочевины крови; иногда – гипонатриемия, гипокальциемия, гипогликемия, повышение креатинина в крови;
• местные реакции: иногда – боль, отек, воспаление и флебит в месте введения Тигацила;
• прочие: часто – замедленное заживление ран, астения, головная боль; иногда – озноб.

Наиболее частыми побочными эффектами, из-за развития которых пришлось прерывать терапию препаратом, являются тошнота и рвота.

Передозировка

Информация о передозировке Тигацила отсутствует.

При 60-минутной инфузии 300 мг тигециклина у здоровых добровольцев повышалась частота возникновения тошноты и рвоты.

Гемодиализ неэффективен. Лечение симптоматическое.

Особые указания

Применение антибиотика Тигацил рекомендовано после проведения микробиологической идентификации возбудителя и определения его чувствительности к тигециклину. До получения результатов микробиологических тестов препарат может применяться для эмпирической антибактериальной монотерапии.

При госпитальной пневмонии эффективность препарата в клинических исследованиях не установлена.

Тигацил относится к классу глицилциклинов, схожих структурно с тетрациклинами, поэтому может вызывать негативные реакции, аналогичные таковым при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. К ним относятся: панкреатит, внутричерепная гипертензия, повышенная светочувствительность, а также антианаболическое действие, которое приводит к повышению уровня мочевины в крови, развитию ацидоза, азотемии и гипофосфатемии. По этой причине препарат с осторожностью должен применяться у пациентов с установленной повышенной чувствительностью к тетрациклиновым антибиотикам.

Если в период терапии изменяются результаты печеночных тестов, требуется тщательное врачебное наблюдение, чтобы вовремя выявить признаки возможных нарушений функции печени и повести оценку соотношения рисков и пользы продолжения применения Тигацила. Следует учитывать, что нарушения могут развиться уже после окончания курса лечения.

Как и практически все антибиотики, Тигацил может вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile. При подозрении или подтверждении этого диагноза препарат отменяют и проводят соответствующую терапию.

На фоне приема тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита, что следует учитывать при дифференциальной диагностике в случае возникновения во время лечения или после его окончания диареи.

Примерно 50% тигециклина выводится с желчью, поэтому особое наблюдение во время терапии антибиотиком требуется пациентам с холестазом.

Тигацил, применяемый в период формирования зубов, может приводить к изменению их цвета на серый, желтый, коричневый. По этой причине препарат в это время может применяться только в том случае, если другие лекарственные средства противопоказаны или оказались неэффективными.

При осложненных интраабдоминальных инфекциях вследствие прободения кишечника и при начинающемся сепсисе или септическом шоке Тигацил, как правило, применяется в составе комбинированной антибактериальной терапии.

На фоне приема антибиотика возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, поэтому процесс лечения должен контролироваться врачом. В случае развития суперинфекции проводят соответствующую терапию.

У пациентов с сопутствующими тяжелыми заболеваниями опыт лечения инфекций тигециклином ограничен.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования по изучению влияния Тигацила на когнитивные и психомоторные функции человека не проводились. Следует учитывать вероятность возникновения головокружения, которое влияет на способность к выполнению потенциально опасных работ, включая управление автомобилем и сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности Тигацил может применяться только по жизненным показаниям, когда польза для женщины определенно превосходит риски для плода. Опыт применения препарата в период родов отсутствует.

Неизвестно, выделяется ли тигециклин с грудным молоком. Если лечение необходимо во время лактации, рекомендовано прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

При лечении детей и подростков до 18 лет Тигацил не используют по причине отсутствия данных о безопасности и эффективности применения тигециклина у пациентов этой возрастной группы.

При нарушениях функции почек

Не требуется коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью, в том числе находящимся на гемодиализе.

При нарушениях функции печени

При легких и среднетяжелых нарушениях печеночной функции (классы A и B по шкале Чайлда – Пью) нет надобности изменять дозу препарата.

С осторожностью Тигацил следует применять при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда – Пью). Начальная доза составляет 100 мг, в дальнейшем ее рекомендуется снизить до 25 мг при частоте введения препарата 2 раза в сутки (с интервалами 12 ч). В период проведения терапии пациенты должны находиться под тщательным контролем врача.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам нет необходимости корректировать дозу Тигацила.

Лекарственное взаимодействие

В метаболизме тигециклина не участвует система цитохрома Р450, поэтому лекарственные средства, которые индуцируют или подавляют активность изоферментов этой системы, не могут влиять на клиренс Тигацила. Тигециклин, в свою очередь, теоретически не должен изменять степень метаболизма указанных препаратов.

При одновременном применении тигециклина (в терапевтической дозе) с дигоксином (в начальной суточной дозе 0,5 мг и последующих дозах 0,25 мг) не отмечено ни изменений фармакокинетического профиля тигециклина, ни изменений степени и скорости всасывания и клиренса дигоксина.

В исследованиях in vitro не был выявлен антагонизм между тигециклином и часто применяемыми антибиотиками других групп.

Тигацил снижает клиренс и AUC варфарина, может увеличивать как протромбиновое время или международное нормализованное отношение, так и активированное частичное тромбопластиновое время. По этой причине при применении препарата на фоне антикоагулянтной терапии необходимо тщательно контролировать результаты коагуляционных проб. Варфарин на фармакокинетику тигециклина не влияет.

Как и прочие антибиотики, тигециклин может снижать эффективность пероральных контрацептивов.

Тигацил совместим со следующими растворами: NaCl 0,9%, Рингера лактата, декстрозы 5%. При введении антибиотика через Т-образный катетер раствор, полученный после разведения лиофилизата тигециклина в растворе NaCl 0,9% или растворе декстрозы 5%, совместим с раствором Рингера лактата, лидокаина гидрохлоридом, морфином, допамина гидрохлоридом, добутамином, ранитидина гидрохлоридом, гентамицином, калия хлоридом, тобрамицином, метоклопрамидом, пропофолом, норэпинефрином, галоперидолом, амикацином, теофиллином и пиперациллином-тазобактамом в лекарственных формах, содержащих этилендиаминтетрауксусную кислоту.

При применении через Т-образный катетер Тигацил несовместим с омепразолом, эзомепразолом, диазепамом, амфотерицином B и амфотерицином B липосомальным.

Аналоги

Аналогами Тигацила являются Видокцин, Доксициклин, Доксициклина гидрохлорид, Кседоцин, Минолексин, Тетрациклин, Юнидокс Солютаб и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C в недоступном для детей месте.

Срок годности – 1,5 года.

Разведенный лиофилизат можно хранить при комнатной температуре не более 24 часов: до 6 часов – раствор во флаконе после первого разведения, оставшееся время – раствор после конечного разведения. Конечный разведенный раствор можно хранить до 48 ч при температуре 2–8 °C (в холодильнике).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тигациле

На специализированных медицинских сайтах и форумах отсутствуют отзывы о Тигациле, которые позволили бы оценить степень его эффективности и переносимость.

Цена на Тигацил в аптеках

Примерная цена Тигацила составляет 27 189–29 611 руб. за 10 флаконов.