Атазанавир

Атазанавир – ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с высокой степенью антиретровирусной (АРВ) активности. Отличается отсутствием выраженного действия на обмен углеводов и липидный профиль, а также значительной безопасностью. Рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в качестве компонента комбинированной АРВ-терапии.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Атазанавира – капсулы: желатиновые, твердые, заполненные сыпучей или уплотненной порошкообразной массой от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, либо гранулятом от белого до светло-желтого цвета с наличием комочков и столбиков, распадающихся при легком нажатии стеклянной палочкой:

• дозировка 150 мг – капсулы №1; непрозрачные, корпус и крышечка от белого до белого с желтоватым оттенком цвета / непрозрачные, розовая крышечка и белый корпус / синяя крышечка и голубой корпус;
• дозировка 200 мг – капсулы №0; непрозрачные, корпус и крышечка от белого до белого с желтоватым оттенком цвета / непрозрачные, оранжевая крышечка и белый корпус / крышечка и корпус синего цвета;
• дозировка 300 мг – капсулы №00; непрозрачные, корпус и крышечка от белого до белого с желтоватым оттенком цвета / непрозрачные, крышечка и корпус белого цвета / красная крышечка и синий корпус.

По 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в пачке из картона 3 или 6 упаковок; по 30 или 60 шт. в цилиндрических полиэтиленовых банках с навинчиваемой крышкой, оснащенной контролем первого вскрытия, в пачке из картона 1 банка и инструкция по применению Атазанавира.

Состав на 1 капсулу:

• действующее вещество: атазанавир – 150; 200 или 300 мг (в виде атазанавира сульфата соответственно – 170,87; 227,83 или 341,74 мг);
• вспомогательные компоненты: кросповидон, лактозы моногидрат, магния стеарат;
• оболочка капсулы: титана диоксид, желатин.

В состав капсульной оболочки окрашенных капсул входят красители, цвет которых соответствует цвету капсул.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Атазанавир – азапептидный ингибитор протеазы (ИП) ВИЧ-1, избирательно угнетает в ВИЧ-инфицированных клетках вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов, предотвращая таким образом процесс сборки зрелых вирионов и поражение других клеток.

У некоторых пациентов в ходе терапии может развиться различной степени специфическая резистентность – устойчивость к действию атазанавира, или перекрестная резистентность – невосприимчивость к действию и атазанавира, и других ИП ВИЧ.

Специфическая резистентность к атазанавиру не препятствует последовательному применению других ИП ВИЧ.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики атазанавира (оценка была дана по результатам исследований применения препарата у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов):

• абсорбция: C_ssmax (максимальная равновесная концентрация) в плазме устанавливается при длительном приеме атазанавира один раз в день в дозе 400 мг (одновременно с легко усвояемой пищей) примерно спустя 2,7 ч после приема. C_ss (устойчивая равновесная концентрация) достигается в период между 4–8 днями терапии. Прием пищи улучшает биодоступность и снижает вариабельность фармакокинетических свойств атазанавира;
• распределение: связывание с белками сыворотки крови (в равной степени с альбумином и α₁-кислым гликопротеином) составляет 86% и не зависит от концентрации атазанавира; вещество также проникает в спинномозговую и семенную жидкости;
• метаболизм: основным метаболизатором атазанавира является изофермент CYP3A4, в результате образуются окисленные метаболиты, которые в свободном виде или в виде глюкуронидных конъюгатов экскретируются в желчь; в незначительной степени атазанавир метаболизируется путем гидролиза и N-дезалкилирования;
• выведение: при однократном введении ¹⁴С-изотопов атазанавира (400 мг) общая радиоактивность достигала в кале 79%, в моче – 13%. В неизмененном виде от введенной дозы в кале определялось около 20%, в моче – 7%. Показатель периода полувыведения (Т_1/2) у здоровых добровольцев и больных ВИЧ взрослых составлял около 7 ч после приема 400 мг атазанавира в день с легко усвояемой пищей.

Фармакокинетика в особых группах:

• печеночная недостаточность: поскольку атазанавир метаболизируется и экскретируется главным образом печенью, нарушения печеночной функции влияют на его концентрацию в плазме крови; фармакокинетика атазанавира при приеме в дозе до 300 мг у больных с печеночной недостаточностью не изучалась;
• почечная недостаточность: при тяжелой почечной недостаточности у находящихся на гемодиализе пациентов, принимавших по 400 мг атазанавира один раз в день, фармакокинетические показатели были ниже на 30–50%, чем у больных с нормальной функцией почек. На сегодня механизм такого понижения не выяснен;
• раса и пол: клинически значимых различий фармакокинетики атазанавира в зависимости от расы и пола пациентов не отмечено;
• беременность и послеродовый период: значения C_ssmax и равновесной площади под кривой «концентрация – время» (AUC_S) атазанавира были выше на 26–40% у женщин в послеродовом периоде (от 4 до 12 недель), по сравнению с небеременными ВИЧ-инфицированными пациентками. Минимальная концентрация (C_min) в послеродовом периоде у ВИЧ-инфицированных примерно в 2 раза выше наблюдавшейся у них до беременности;
• детский возраст: у детей абсорбция атазанавира выше, чем у взрослых. При нормировании по весу тела у маленьких детей выявлена незначительная тенденция к повышенному клиренсу, также у детей увеличена вариабельность фармакокинетических характеристик, в сравнении с взрослыми;
• пожилой возраст: для определения влияния пожилого возраста на кинетику атазанавира в клинических исследованиях приняло участие недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Показания к применению

Атазанавир применяют при ВИЧ инфекции 1-го типа в сочетании с другими АРВ-препаратами у ранее получавших или не получавших АРВ-терапию пациентов.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушения печеночной функции тяжелой степени, относящиеся к классу С по шкале Чайлда – Пью (для любых режимов дозирования);
• прием в комбинации с ритонавиром при нарушениях печеночной функции средней и тяжелой степени, относящихся к классам В и С по шкале Чайлда – Пью;
• редкая генетическая непереносимость лактозы, недостаток лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
• тяжелая почечная недостаточность у пациентов, находящихся на гемодиализе, и у больных, получавших ранее АРВ-терапию;
• прием в комбинации со следующими препаратами/веществами: астемизол, бепридил, цизаприд, терфенадин, пимозид, хинидин (в т. ч. для комбинации атазанавир + ритонавир), мидазолам (для приема внутрь), триазолам, производные эрготамина (в особенности дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин), препараты зверобоя продырявленного, ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ-КоА)-редуктазы (ловастатин, симвастатин), кветиапин (в т. ч. для комбинации атазанавир + ритонавир), рифампицин, алфузозин, силденафил (для лечения легочной артериальной гипертензии);
• грудное вскармливание;
• вес ребенка меньше 35 кг (для капсул дозировкой 300 мг);
• возраст ребенка младше 6 лет;
• гиперчувствительность к атазанавиру или другим компонентам препарата.

С осторожностью препарат применяют при беременности, сахарном диабете, гипергликемии, дислипидемии, гипербилирубинемии, нефролитиазе, вирусных гепатитах, хроническом гепатите в активной фазе, нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлда – Пью), в комбинации с ритонавиром при нарушениях функции печени легкой степени тяжести (класса А по шкале Чайлда – Пью), при гемофилии А и В, синдроме врожденного удлинения интервалов PR и PQ, необходимости совместного применения с удлиняющими интервалы PR и PQ препаратами (атенолол, дилтиазем, верапамил), синдроме врожденного удлинения интервала QT, пониженной кислотности (повышении pH) желудочного сока.

Соблюдать осторожность также следует при одновременном применении Атазанавира с такими препаратами/веществами, как иринотекан, индинавир, невирапин, эфавиренз, глюкокортикостероиды (ГКС), вориконазол, кларитромицин, салметерол, боцепревир, тенофовира дизопроксил фумарат, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, ламотриджин, такролимус, сиролимус, циклоспорин, амиодарон, лидокаин (парентерально), флутиказон, тадалафил, силденафил, варденафил, аторвастатин, флувастатин, правастатин, бупренорфин, субстраты других изоферментов цитохрома Р₄₅₀ (CYP).

Атазанавир, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Атазанавир предназначены для приема внутрь. Их следует глотать целиком, не разжевывая. Препарат рекомендуется принимать во время еды.

Атазанавир применяют в составе комбинированной АРВ-терапии, решение о начале которой должен принимать врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Эффективность и безопасность атазанавира при его применении в комбинации с ритонавиром в дозе более 100 мг/сут не изучены. Известно, что ритонавир в дозе выше 100 мг/сут в комбинации с атазанавиром способен изменить профиль безопасности последнего, использовать такое дозирование не следует.

Взрослым пациентам, не получавшим ранее АРВ-терапию, рекомендуется один раз в день принимать атазанавир в дозе 400 мг или атазанавир – 300 мг + ритонавир – 100 мг.

Взрослым пациентам, получавшим АРВ-терапию ранее, рекомендуется один раз в день принимать атазанавир – 300 мг + ритонавир – 100 мг.

Пациентам, у которых ранее проведенная АРВ-терапия приводила к неблагоприятному вирусологическому исходу, применять атазанавир без ритонавира не рекомендуется.

Детям Атазанавир назначают в сочетании с ритонавиром (капсулы или таблетки); препараты принимают одновременно, один раз в день во время еды.

Дозирование для лечения детей 6 лет и старше:

• масса тела ≥ 15, но < 35 кг: атазанавир – 200 мг + ритонавир – 100 мг;
• масса тела ≥ 35 кг: атазанавир – 300 мг + ритонавир – 100 мг.

Детская доза не должна превышать дозы, применяемые для терапии взрослых пациентов.

Побочные действия

Наиболее часто (более 10%) при применении атазанавира с одним или несколькими нуклеозидными/нуклеотидными/ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались следующие побочные реакции: тошнота – 20%, желтуха – 13%, диарея – 10%. У пациентов, получавших атазанавир – 300 мг + ритонавир – 100 мг, наиболее часто, в 19% эпизодов, наблюдалась желтуха, которая в большинстве случаев развивалась спустя несколько дней или даже месяцев после начала курса. К отмене препарата состояние приводило менее чем у 1% пациентов. Также при применении атазанавира с одним или несколькими нуклеозидными/нуклеотидными/ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы у 5% пациентов была диагностирована липодистрофия средней/тяжелой степени, возможно связанная с терапией.

Побочные действия умеренной или выраженной степени со стороны систем и органов, которые наблюдались у взрослых пациентов [общепринятая классификация: очень часто (≥ 0,1); часто (≥ 0,01, но < 0,1); нечасто (≥ 0,001, но < 0,01); редко (≥ 0,0001, но < 0,001); крайне редко (< 0,0001); с неустановленной частотой – на основании имеющихся данных невозможно установить частоту появления нежелательных реакций]:

• иммунная система: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• центральная нервная система: часто – головная боль; нечасто – головокружение, синкопе, периферическая нейропатия, потеря памяти, депрессия, нарушения сна, сонливость/бессонница, изменение характера сновидений, беспокойство, нарушение ориентации;
• пищеварительный тракт: часто – диарея, диспепсия, боль в животе, тошнота, рвота; нечасто – извращение вкуса, сухость во рту, гастрит, панкреатит, метеоризм, афтозный стоматит;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – сыпь; нечасто – зуд, крапивница, алопеция, мультиформная эритема, токсическая кожная сыпь, синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром), ангионевротический отек*; редко – вазодилатация, экзема, везикуло-буллезный дерматоз, синдром Стивенса – Джонсона*;
• опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: нечасто – мышечная атрофия, артралгия, миалгия; редко – миопатия;
• мочевыделительная система: нечасто – учащенное мочеиспускание, гематурия, протеинурия, нефролитиаз*, интерстициальный нефрит; редко – боли в области почек;
• орган зрения: часто – желтушность склер;
• обмен веществ: нечасто – повышенный аппетит, анорексия, снижение/увеличение массы тела; с неустановленной частотой – сахарный диабет*, гипергликемия*, гиперлактатемия*;
• репродуктивная система: нечасто – гинекомастия;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – рост АД (артериального давления), желудочковая тахикардия типа Torsades de Pointes*; редко – учащенное сердцебиение, отеки, удлинение интервала QTc*; с неустановленной частотой – AV (атриовентрикулярная) блокада II и III степени*;
• дыхательная система: нечасто – одышка;
• гепатобилиарная система: часто – желтуха; нечасто – гепатит, холелитиаз, холестаз*; редко – гепатоспленомегалия, холецистит*;
• расстройства общего характера: часто – усталость; нечасто – лихорадка, боль в груди, слабость, недомогание, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко – нарушение походки; в отдельных случаях (при применении ИП у пациентов с гемофилией А и В) – кровотечения, спонтанные кожные реакции, гемартрозы;
• данные лабораторных показателей: очень часто (при применении атазанавира с одним или несколькими нуклеозидными/нуклеотидными/ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) – повышение общего билирубина в сыворотке крови, преимущественно несвязанного (непрямого) – 87%; часто (≥ 2%) – повышение активности креатинфосфокиназы – 7%, аланинаминотрансферазы (АЛТ) – 5%, аспартатаминотрансферазы (АСТ) – 3%, липазы – 3%, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов – 5%. Отмена терапии потребовалась 5% пациентов, как получавших, так и не получавших АРВ-терапию. В 2% случаев был отмечен конкурентный рост концентрации АЛТ/АСТ и общего билирубина 3–4 степени.

Примечание

* По данным пострегистрационных наблюдений.

Профиль безопасности атазанавира у педиатрических пациентов в возрасте 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых больных.

Побочные реакции, наблюдаемые у детей: очень часто (3–4 степень) – отклонения лабораторных показателей [повышение общего билирубина более чем в 2,6 раза от верхней границы нормы (ВГН) – 45%]; наиболее часто (2–4 степень) – кашель – 21%, увеличение температуры тела – 18%, желтуха или пожелтение склер – 15%, сыпь – 14%, рвота – 12%, диарея – 9%, головная боль – 8%, периферические отеки – 7%, заложенность носа – 6%, боли в конечностях – 6%, болезненность при глотании – 6%, жидкие выделения из носа – 6%, одышка – 6%; редко – асимптоматическая AV-блокада I и II степени – менее 2%.

В случае приема Атазанавира больными с сочетанными формами вирусных гепатитов (гепатит В и гепатит С) возрастает вероятность повышения активности печеночных трансаминаз в сравнении с неинфицированными пациентами. При этом разницы в частоте повышения билирубина у них не наблюдается. Частота развития гепатита или роста активности печеночных ферментов при сочетанных формах вирусных гепатитов (В и С) сопоставима для препарата и режимов сравнения.

У больных с сочетанным хроническим гепатитом (В и С) повышен риск развития побочных эффектов со стороны печени, как тяжелых, так и потенциально фатальных.

Передозировка

В ходе клинических исследований при приеме здоровыми добровольцами атазанавира в дозах до 1200 мг однократно какие-либо нежелательные реакции не зарегистрированы. Описан случай передозировки атазанавира ВИЧ-инфицированным больным, принявшим 29 200 мг препарата, что в 73 раза больше рекомендованной дозы 400 мг. Интоксикация вызвала бессимптомную блокаду обеих ножек пучка Гиса и удлинение интервала PQ. Впоследствии по результатам электрокардиографии было определено, что эти признаки исчезли спонтанно.

Ожидаемые симптомы передозировки атазанавира: желтуха без изменений данных печеночных тестов (вследствие повышения концентрации несвязанного билирубина) и удлинение интервала PQ (нарушение сердечного ритма).

Терапия: специфический антидот неизвестен; рекомендуется мониторинг основных физиологических показателей, наблюдение за общим состоянием больного, контроль электрокардиограммы. Для удаления остатков препарата пациенту рекомендуется провести промывание желудка, индуцировать рвоту и дать активированный уголь.

Поскольку для атазанавира характерны интенсивный метаболизм в печени и высокая степень связывания с белками, диализ для его выведения из организма неэффективен.

Особые указания

Атазанавир нецелесообразно назначать пациентам с множественной резистентностью к ИП ВИЧ, при наличии четырех мутаций и более. Выбор препарата для лечения ранее получавших АРВ-терапию пациентов должен основываться на данных об индивидуальной резистентности и результатах предшествующего лечения.

Несмотря на то, что эффективное ингибирование репликации вируса АРВ-терапией существенно снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половом контакте, полностью исключить вероятность инфицирования нельзя. Поэтому важно соблюдать меры предосторожности, используя барьерные методы контрацепции.

Указания по применению препарата в особых случаях:

• сахарный диабет и гипергликемия: на фоне приема ИП ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных больных были отмечены гипергликемия, развитие или обострение уже диагностированного сахарного диабета, диабетический кетоацидоз. Причинно-следственную связь между этими случаями и терапией ИП ВИЧ установить не удалось;
• гемофилия: при гемофилии типов A и B на фоне применения ИП ВИЧ открывались кровотечения, в т. ч. спонтанные кожные мелкоточечные кровоизлияния и гемартрозы. В некоторых случаях было необходимо введение фактора свертывания крови VIII. После перерыва в терапии чаще всего прием ИП ВИЧ продолжали или возобновляли. Причинно-следственную связь между геморрагическими заболеваниями и терапией ИП ВИЧ установить не удалось. Больных с гемофилией типа A или B требуется проинформировать о потенциальном повышении кровоточивости;
• липодистрофия: в единичных случаях у пациентов наблюдалось перераспределение жировой ткани, проявляющееся ожирением по центральному типу, накоплением жировой клетчатки, липогипертрофией в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), похуданием лица и конечностей, увеличением груди, кушингоидной внешностью. Причинно-следственную связь между терапией ИП ВИЧ и перераспределением жировой клетчатки установить не удалось. При наличии факторов риска относительно развития липодистрофии, таких как длительный прием противовирусных средств, пожилой возраст, нарушения обмена веществ, пациентам требуется проведение клинического обследования, включающего визуальную оценку перераспределения жировой ткани;
• метаболические характеристики: при АРВ-терапии могут повышаться вес тела и соотношение/содержание в крови липидов и глюкозы. Эти изменения могут быть обусловлены как терапией основного заболевания, так и образом жизни. Согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов, обеспечивается контроль за жирами и углеводами в крови; нарушения липидного обмена контролируют согласно клинической практике. При комбинированной АРВ-терапии, в т. ч. совместно с оральными контрацептивами, были зарегистрированы случаи развития дислипидемии;
• синдром иммунного восстановления: развитие синдрома восстановления иммунитета наблюдалось у пациентов, получавших АРВ-терапию, в т. ч. атазанавир. В начале комбинированной АРВ-терапии могут развиваться реакции иммунной системы у ВИЧ-инфицированных больных в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (туберкулез, возбуждаемые Mycobacterium avium генерализованные/локальные микобактериальные инфекции, цитомегаловирусный ретинит, вызванная Pneumocystis jirovecii пневмония). Вследствие этого вероятно появление признаков воспаления, способного привести к серьезным клиническим последствиям или ухудшению состояния пациента. Как правило, такие реакции развиваются в начале курса терапии, в первые несколько недель или месяцев. Необходимо провести обследование пациента и назначить соответствующее лечение. При восстановлении иммунитета были отмечены случаи аутоиммунных нарушений (болезнь Грейвса), но начало их развития у разных пациентов варьировалось в широком диапазоне и могло наступать спустя много месяцев от первого приема атазанавира;
• гипербилирубинемия: при терапии атазанавиром у некоторых пациентов обратимо повышалась концентрация несвязанного (свободного) билирубина, вызванная ингибированием уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Необходимо учитывать, что рост активности трансаминаз, отмечающийся при повышенном уровне билирубина, может быть обусловлен другими болезнями, сопровождающимися гипербилирубинемией. Когда желтуха либо пожелтение склер для пациента неприемлемы, может быть рассмотрена альтернативная атазанавиру АРВ-терапия. Снижать дозу препарата не следует, потому что это может способствовать развитию устойчивости, ослабить терапевтический эффект или привести к его потере. Недостаточно данных о безопасности применения препарата при длительно сохраняющейся концентрации билирубина, превышающей ВГН более чем в 5 раз. Поскольку индинавир также ингибирует УДФ-ГТ, вызывая повышение уровня несвязанного билирубина, применять его совместно с атазанавиром не рекомендуется;
• удлинение интервала PQ: атазанавир способен вызывать удлинение интервалов PQ и PR у некоторых пациентов. Применять препарат при нарушениях сердечной проводимости, например, AV-блокаде II и III степени, а также одновременно с удлиняющими PQ интервал лекарственными средствами, такими как атенолол, верапамил, дилтиазем, следует с осторожностью;
• удлинение интервала QT: описаны эпизоды удлинения интервала QT у некоторых пациентов, зависящие от дозы атазанавира. Применять препарат при нарушениях сердечной проводимости (AV-блокаде II и III степени или блокаде ножек пучка Гиса) совместно с удлиняющими интервал QT средствами (кларитромицином, салметеролом), а также при наличии факторов риска (врожденное удлинение интервала QT, брадикардия, нарушения электролитного баланса) следует с осторожностью, только когда потенциальная польза терапии превышает возможный риск от приема атазанавира;
• кожные высыпания: в течение первых 3 недель от начала курса может наблюдаться макулопапулезная сыпь, как правило, легкой или средней степени тяжести. В некоторых случаях отмечалось развитие мультиформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона, токсической кожной сыпи и DRESS-синдрома. Пациентов необходимо предупреждать о признаках и симптомах возможных кожных реакций, которые требуется пристально контролировать. В случае развития тяжелых форм сыпи применение препарата прекращают. Тщательный мониторинг состояния кожных покровов дает возможность ранней диагностики и своевременного прерывания лечения. Пациенты, у которых были ранее диагностированы ассоциированные с приемом атазанавира синдром Стивенса – Джонсона и DRESS-синдром, применять препарат после приостановки лечения не должны;
• нефролитиаз и холелитиаз: в процессе пострегистрационных исследований по безопасности использования атазанавира у ВИЧ-инфицированных больных были отмечены случаи почечнокаменной и/или желчнокаменной болезней. Некоторым из них для проведения необходимой терапии потребовалась госпитализация, у части пациентов наблюдались осложнения. Иногда нефролитиаз сопровождался развитием острой почечной недостаточности и нарушением функции почек. Наличие симптомов нефролитиаза/холелитиаза требует прерывания терапии на время или полного прекращения лечения;
• пониженная кислотность желудка: при повышении значения pH желудочного сока, независимо от вызвавших его причин, в плазме крови может снижаться концентрация атазанавира;
• остеонекроз: при длительном применении комбинированной АРВ-терапии повышается вероятность развития остеонекроза, в особенности у больных с такими факторами риска, как иммуносупрессия, высокий индекс массы тела, сопутствующее применение ГКС, употребление алкоголя. Появление у пациента болезненности в суставах или затруднений при движении может свидетельствовать о развитии остеонекроза.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние атазанавира на психомоторные функции человека не изучалось. Во время лечения были отмечены случаи головокружения и сонливости. Учитывая такие побочные реакции, необходимо проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Атазанавир беременным назначают только когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск нарушений роста и развития плода. Применение препарата в период вынашивания требует регулярного врачебного наблюдения за состоянием пациентки.

При анализе умеренного объема данных (от 300 до 1000 исходов беременности) выявлено отсутствие пороков развития у плода вследствие токсического влияния атазанавира. В экспериментах на животных не обнаружено признаков токсичности препарата в отношении репродуктивной системы.

Во II и III триместрах беременности для достижения терапевтического ответа может быть недостаточно комбинации атазанавир – 300 мг + ритонавир – 100 мг, принимаемых 1 раз/сут, особенно при лекарственной резистентности. Ожидается снижение уровня атазанавира при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов. Для обеспечения адекватного ответа на терапию атазанавир в дозе 400 мг рекомендуется принимать с ритонавиром – 100 мг 1 раз в день. Сведений о применении данной комбинации у беременных, получавших АРВ-терапию ранее, недостаточно.

В послеродовом периоде (в течение 2 месяцев) важен медицинский контроль за состоянием здоровья женщины, т. к. содержание атазанавира может повышаться, увеличивая вероятность развития побочных реакций. В этот период атазанавир назначают в дозах как до беременности, в т. ч. при совместном применении с препаратами, снижающими его концентрацию в крови.

Новорожденным, матери которых принимали атазанавир, необходим контроль состояния в течение первых дней жизни, т. к. у них высока вероятность развития тяжелой гипербилирубинемии и ядерной желтухи. В предродовом периоде также требуется дополнительный мониторинг плода.

По данным исследований, проводимых на крысах, атазанавир проникает в грудное молоко. Сведений о его влиянии на секрецию грудного молока не имеется. Поскольку возможна передача ВИЧ ребенку с молоком матери, а также из-за риска развития у младенцев серьезных побочных эффектов, противопоказано грудное вскармливание при терапии Атазанавиром.

Доклинические исследования влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие животных показали отсутствие его действия на репродуктивную функцию, несмотря на изменение эстрального цикла.

Применение в детском возрасте

Противопоказания к применению Атазанавира в педиатрической практике:

• вес ребенка менее 35 кг (для капсул дозировкой 300 мг);
• возраст ребенка до 6 лет.

Рекомендации по применению капсул 300 мг у детей с весом менее 35 кг отсутствуют.

Профиль безопасности препарата у детей с весом 35 кг и выше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

У детей наблюдались асимптоматическое удлинение PR интервала (чаще, чем у взрослых больных) и асимптоматическая AV-блокада II и III степени. В связи с этим применять капсулы Атазанавир с препаратами, способствующими удлинению PR интервала, а также при нарушениях сердечной проводимости (AV-блокада II и III степени, блокада ножек пучка Гиса) следует с осторожностью, только когда потенциальная польза от терапии превосходит возможный риск развития осложнений. В случае проявления клинических симптомов (например, брадикардии) нужно обеспечить наблюдение за функцией сердечно-сосудистой системы.

При нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью, не находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Пациентам на гемодиализе, не получавшим АРВ-терапию ранее, атазанавир в дозе 300 мг назначается только в сочетании с ритонавиром – 100 мг, 1 раз/сут.

При тяжелой почечной недостаточности находящимся на гемодиализе пациентам и больным, получавшим АРВ-терапию ранее, применять атазанавир противопоказано.

При нарушениях функции печени

Атазанавир метаболизируется преимущественно в печени, поэтому при печеночной недостаточности возможно увеличение в плазме его концентрации. Пациентам с нарушением печеночной функции препарат следует принимать с осторожностью.

При комбинированной АРВ-терапии у больных с дисфункцией печени, в т. ч. при активном хроническом гепатите, возрастает частота развития нарушений печеночной функции, что требует тщательного наблюдения за состоянием пациентов. В случае ухудшения состояния врач может принять решение о прерывании либо завершении курса терапии.

Вероятность дальнейшего повышения активности печеночных трансаминаз и декомпенсации печеночной функции присутствует при вирусном гепатите В или С, а также при наблюдаемой повышенной активности трансаминаз до начала лечения. Пациентам следует обеспечить лабораторный мониторинг печеночной функции до начала приема атазанавира и во время проведения терапии.

При печеночной недостаточности средней и тяжелой степени содержание атазанавира как при совместном приеме с ритонавиром, так и без, может повышаться.

Противопоказано применять препарат: пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) – при любых режимах дозирования; пациентам с со средней и тяжелой степенью нарушений функции печени (классы В и С по шкале Чайлда – Пью) – в комбинации с ритонавиром.

Атазанавир следует применять с осторожностью: при легких и умеренных нарушениях функции печени (классы А и В по шкале Чайлда – Пью); при легких нарушениях функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью) – в комбинации с ритонавиром.

Пациентам со средней степенью нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью), не получавшим АРВ-терапию ранее, дозу рекомендуется снизить до 300 мг 1 раз/сут.

Применение в пожилом возрасте

На основании результатов фармакокинетических исследований было установлено, что пожилым пациентам не требуется коррекция дозы Атазанавира.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм Атазанавира происходит в печени при участии системы цитохрома Р₄₅₀; атазанавир ингибирует изофермент CYP3A4, входящий в данную систему. Совместное применение других препаратов с теми же путями метаболизма, таких как БМКК (блокаторы медленных кальциевых каналов), иммунодепрессанты, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ингибиторы фосфодиэстеразы, может способствовать росту их плазменной концентрации с усилением выраженности или пролонгации терапевтического и побочного действий.

Применение атазанавира в сочетании с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин) может вызвать значительное снижение в плазме концентрации атазанавира и соответственно его терапевтической активности. Ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию атазанавира в плазме. Выраженность данных взаимодействий может изменяться в случае приема атазанавира с ритонавиром, который является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Полную информацию лекарственного взаимодействия препаратов с ритонавиром необходимо получить, ознакомившись с инструкцией по его применению.

Препараты, которые противопоказано применять совместно с атазанавиром:

• хинидин: повышен риск развития серьезных и угрожающих жизни аритмий (для комбинации атазанавир + ритонавир);
• рифампицин: значительно снижает в плазме крови концентрацию атазанавира, тем самым уменьшая терапевтическую эффективность и способствуя развитию устойчивости к атазанавиру;
• бепридил: значительно повышает риск развития побочных эффектов, угрожающих жизни;
• производные эрготамина (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин): значительно повышают риск развития побочных эффектов, угрожающих жизни; острая токсичность производных эрготамина проявляется периферическим вазоспазмом, ишемией конечностей и других зон;
• цизаприд, пимозид: увеличивают риск развития угрожающей жизни аритмии;
• ловастатин, симвастатин: усиливается риск развития миопатии, вплоть до ее крайней степени – рабдомиолиза;
• мидазолам (парентерально), триазолам: повышается их концентрация, возрастает вероятность продления седативного действия и угнетения дыхания;
• препараты Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного): способны снижать уровень атазанавира в плазме, приводя к утрате терапевтического эффекта и развитию лекарственной резистентности;
• астемизол, терфенадин: возрастает риск развития тяжелых побочных реакций, угрожающих жизни (для комбинации атазанавир + ритонавир);
• алфузозин: возможно повышение его концентрации, в результате чего может развиваться гипотензия (для комбинации атазанавир + ритонавир);
• силденафил: в качестве препарата для терапии легочной гипертензии противопоказано применять с атазанавиром;
• кветиапин: атазанавир повышает риск развития побочных реакций, связанных с кветиапином; рост содержания кветиапина в плазме крови может привести к развитию комы.

Препараты, для которых может потребоваться изменение режима дозирования при условии совместного применения с атазанавиром:

• АРВ-средства терапии ВИЧ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – диданозин, тенофовира дизопроксила фумарат, эфавиренз; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – невирапин; ингибиторы протеазы – боцепревир, саквинавир, ритонавир; другие ингибиторы ВИЧ- протеаз; антациды и буферные препараты;
• антиаритмические препараты: амиодарон, лидокаин (парентерально), хинидин;
• β-адреноблокаторы: атенолол;
• БМКК: дилтиазем, фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил ;
• неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов: бозентан;
• ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: аторвастатин , розувастатин, правастатин, флувастатин;
• ингибиторы протонного насоса: омепразол и др.;
• блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов: фамотидин;
• иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты – амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин; тразодон; бензодиазепины – мидазолам;
• противоэпилептические лекарственные средства: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин;
• антибиотики-макролиды: кларитромицин;
• оральные контрацептивы: этинилэстрадиол, норэтистерон, норгестимат;
• препараты для терапии подагры: колхицин;
• антимикобактериальные препараты: рифабутин;
• ингибиторы ФДЭ(фосфодиэстеразы)-5 для терапии эректильной дисфункции: варденафил, силденафил, тадалафил;
• антимикотические лекарственные средства: вориконазол, итраконазол, кетоконазол;
• антикоагулянты: варфарин;
• кортикостероиды (ингаляционные/назальные): флутиказона пропионат, будесонид;
• наркотические анальгетики: бупренорфин;
• ингаляционные бета₂-адреномиметики: салметерол;
• другие препараты: иринотекан, индинавир.

Для следующих лекарственных средств не ожидается клинически значимого фармакологического взаимодействия с атазанавиром: ламивудин, зидовудин, абакавир, ралтегравир, флуконазол, метадон, дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, азитромицин, эритромицин. При условии соблюдения режима дозирования коррекции доз не требуется.

Аналоги

Аналогами Атазанавира являются Атазанавир Канон, Атазанавир-Нанолек, Атазанавир-ТЛ, Атазор, Реатаз, Симанод.

Сроки и условия хранения

Сберегать в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С в месте, защищенном от света. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Атазанавире

Препарат используют в составе комплексного лечения, поэтому отзывов об Атазанавире, позволяющих оценить его терапевтическое действие отдельно, практически нет. Некоторые пациенты жалуются на недоступность средства в аптеках.

Специалисты отмечают отсутствие пагубного влияния атазанавира на углеводный обмен и липидный профиль пациента. Это позволяет прогнозировать уменьшение риска появления и развития сердечно-сосудистых патологий у больных с ВИЧ-инфекцией при применении данного препарата в схемах АРВ-терапии. Однако подтверждение данной гипотезы требует проведения долговременных клинических исследований.

На сегодня, благодаря своим уникальным характеристикам, атазанавир входит в число наиболее перспективных ИП для применения в составе комбинированных режимов АРВ-терапии у больных с ВИЧ-инфекцией.

Цена на Атазанавир в аптеках

Зарегистрированные в перечне Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) предельные отпускные цены на Атазанавир:

• капсулы 150 мг: 30 шт. – от 495 руб.; 60 шт. – от 990 до 3505 руб.;
• капсулы 200 мг: 30 шт. – от 660 до 2323 руб.; 60 шт. – от 1320 до 4660 руб.;
• капсулы 300 мг: 30 шт. – от 990 до 3505 руб.; 60 шт. – от 1980 руб.