Дорипрекс

Дорипрекс – синтетический препарат класса β-лактамных антибиотиков карбапенемов широкого спектра действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Дорипрекса – порошок для приготовления раствора для инфузий: белый, почти белый или слегка желтоватый кристаллический порошок; восстановленный раствор представляет собой однородную суспензию от белого до почти белого цвета, свободно проходящую через иглу №0840 в шприц (по 500 мг порошка во флаконах из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренных эластомерной пробкой с алюминиевым колпачком, оснащенным предохранительной крышкой из пластмассы; в пачке картонной 1 или 10 флаконов).

В 1 флаконе с препаратом содержится действующее вещество: дорипенем – 500 мг (в виде дорипенема моногидрата – 521,4 мг).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дорипенем структурно близок другим β-лактамным антибиотикам и in vitro обладает выраженной активностью в отношении аэробных и анаэробных бактерий, как грамположительных, так и грамотрицательных. Он в 2–4 раза активнее меропенема и имипенема в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa).

Механизм действия: бактерицидный эффект дорипенема заключается в нарушении биосинтеза бактериальной клеточной стенки путем инактивации многих важных пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит в последующем к гибели бактерий. Наибольшим аффинитетом дорипенем обладает в отношении ПСБ золотистых стафилококков (Staphylococcus aureus). В клетках кишечной палочки (Escherichia coli) и синегнойной палочки дорипенем прочно связывается с ПСБ, участвующими в поддержании конфигурации бактериальной клетки. В опытах in vitro выяснилось, что дорипенем действие других антибиотиков угнетает слабо, как и другие антибиотики незначительно ингибируют его действие. Имеются данные об аддитивной активности или слабом синергизме дорипенема с левофлоксацином и амикацином в отношении синегнойной палочки, а также с ванкомицином, линезолидом, левофлоксацином и даптомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности: устойчивость бактерий к дорипенему включает его инактивацию ферментами, обладающими способностью гидролизовать карбапенемы, а также приобретенными или мутантными ПСБ; уменьшение проницаемости наружной мембраны и активный выход из бактериальных клеток. К гидролизу большинством β-лактамаз (в т. ч. пенициллиназ и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями, дорипенем проявляет устойчивость. Исключение составляют только относительно редкие β-лактамазы. Распространенность отдельных видов с приобретенной резистентностью может изменяться в разное время и в разных географических регионах, поэтому информация о структуре местной резистентности очень полезна, особенно при терапии тяжелых инфекций.

Обычно чувствительные к дорипенему виды микроорганизмов:

• грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину штаммы), Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis (чувствительные к метициллину штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus (чувствительные к метициллину штаммы), Streptococcus agalactiae (в т. ч. резистентные к макролидам штаммы), Streptococcus constellatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (в т. ч. резистентные к пенициллину или цефтриаксону штаммы), Streptococcus viridans (в т. ч. умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину штаммы), Streptococcus pyogenes;
• грамотрицательные аэробы: Citrobacter diversus, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii (в т. ч. нечувствительные к цефтазидиму штаммы), Enterobacter cloacae (в т. ч. нечувствительные к цефтазидиму штаммы), Haemophilus influenzae (в т. ч. продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (в т. ч. резистентные к левофлоксацину и продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра штаммы), Klebsiella pneumoniae* (в т. ч. продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия – Extended-Spectrum Beta-Lactamase или ESBL штаммы), Morganella morganii, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis (в т. ч. продуцирующие ESBL штаммы), Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa* (в т. ч. резистентные к цефтазидиму штаммы), Serratia marcescens (в т. ч. нечувствительные к цефтазидиму штаммы), виды рода Shigella и Salmonella;
• анаэробы: Bilophila wadsworthia,Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis,Bacteroides vulgatus, Peptostreptococcus magnus, Sutterella wadsworthenis, Peptostreptococcus micros, виды рода Clostridium, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella.

* – виды микроорганизмов, в отношении которых активность дорипенема определена в клинических исследованиях.

Резистентные к дорипенему виды микроорганизмов:

• грамположительные аэробы: виды рода Staphylococcus, резистентные к метициллину; Enterococcus faecium;
• грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophila;
• виды с приобретенной резистентностью: индуцированную устойчивость могут иметь Burkholderia cepacia.

Фармакокинетика

Средние концентрации дорипенема в плазме в зависимости от дозы и продолжительности вливания, изменения показателей во времени за ¹/₂/1/2/3/4/6 часов:

• 1-часовая внутривенная инфузия в дозе 500 мг: 20,2/20,9/6,13/2,69/1,41/0,45 мг/л;
• 4-часовая внутривенная инфузия в дозе 500 мг: 4,01/5,70/7,26/8,12/8,53/1,43 мг/л;
• 4-часовая внутривенная инфузия в дозе 1000 мг: 7,80/11,6/15,1/16,9/18,3/2,98 мг/л.

Максимальная концентрация дорипенема в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) изменяются линейно при приеме препарата в дозовом диапазоне 500–1000 мг при продолжительности внутривенной инфузии 1 или 4 часа и доз 500–2000 мг при продолжительности внутривенной инфузии 1 час.

При нормальной функции почек признаков кумуляции дорипенема не наблюдается после внутривенных инфузий 500–1000 мг каждые 8 часов, курсом 7–10 дней.

Фармакокинетические характеристики дорипенема:

• распределение: средняя степень связывания с белками плазмы – 8,1% (независимо от плазменной концентрации); объем распределения ~ 16,8 л (близок по значению к объему внеклеточной жидкости ~ 18,2 л); отмечается хорошая проницаемость в ряд биологических жидкостей и тканей (к примеру, ретроперитонеальную жидкость и мочу, ткани предстательной железы, матки, желчного пузыря), дорипенема достигает там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК);
• метаболизм: дорипенем биотрансформируется преимущественно под действием дегидропептидазы-I в микробиологически неактивный метаболит. При экспериментальных исследованиях in vitro регистрировалась биотрансформация дорипенема с участием изоферментов системы CYP450, других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ);
• выведение: элиминация дорипенема происходит преимущественно почками в неизмененном виде; для молодых здоровых взрослых средний период полувыведения (Т¹/₂) ~ 1 час; плазменный клиренс ~ 15,9 л/ч; средний почечный клиренс ~ 10,3 л/ч (значение этого показателя, в комплексе со значимым снижением выведения дорипенема одновременно с пробенецидом указывает на то, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции); при получении одной дозы в 500 мг у молодых здоровых взрослых испытуемых 71% дозы – выделялся с мочой в неизмененном виде; 15% – в виде метаболита с открытым кольцом; в кале было обнаружено менее 1%.

Фармакокинетические особенности отдельных групп пациентов:

• почечная недостаточность: введение одной дозы дорипенема в 500 мг увеличивало AUC следующим образом: легкая почечная недостаточность с клиренсом креатинина (КК) 51–79 мл/мин – в 1,6 раза, умеренно выраженная почечная недостаточность КК 31–50 мл/мин – 2,8 раза, тяжелая почечная недостаточность КК <30 мл/мин – в 5,1 раза в сравнении с AUC здоровых людей с нормальной функцией почек и КК> 80 мл/мин; при умеренно выраженном и тяжелом нарушении функции почек следует снижать дозу дорипенема;
• нарушения функции печени: данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с печеночной недостаточностью на сегодня не имеется; метаболизму в печени дорипенем практически не подвергается, что предполагает отсутствие влияния функции печения на его фармакокинетику;
• пожилой возраст: AUC дорипенема у пожилых людей была увеличена на 49% в сравнении с значением показателя для молодых здоровых взрослых, главным образом за счет возрастных изменений КК; при нормально функционирующих почках пожилым пациентам снижать дозу дорипенема нет необходимости;
• половая дифференциация: AUC дорипенема у женщин на 13% выше, чем у мужчин; женщинам и мужчинам рекомендуется вводить одинаковые дозы препарата;
• расовая дифференциация: при применении дорипенема среди различных расовых групп значительного расхождения в его клиренсе не наблюдалось, поэтому коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

• внутрибольничная пневмония, в т. ч. связанная с ИВЛ (искусственной вентиляцией легких);
• осложненные инфекции мочевыделительной системы, в т. ч. пиелонефрит (осложненный/неосложненный) и с сопутствующей бактериемией;
• осложненные интраабдоминальные инфекции.

Противопоказания

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания;
• повышенная индивидуальная чувствительность к дорипенему, другим антибиотикам из группы карбапенемов и к β-лактамным антибиотикам.

Инструкция по применению Дорипрекса: способ и дозировка

Дорипрекс вводится в виде внутривенных инфузий.

Рекомендованное дозирование:

• внутрибольничная пневмония, в т. ч. связанная с ИВЛ: каждые 8 ч по 500 мг, продолжительность инфузии 1 или 4 час¹; продолжительность курса – 7–14 дней²;
• осложненные инфекции мочевыделительной системы, в т. ч. пиелонефрит: каждые 8 ч по 500 мг, продолжительность инфузии 1 час; продолжительность курса – 10 дней^{2, 3};
• осложненные интраабдоминальные инфекции: каждые 8 ч по 500 мг, продолжительность инфузии 1 час; продолжительность курса – 5–14 дней^{2, 3}.

¹ – рекомендуемая продолжительность инфузии при нозокомиальной пневмонии – 1 час; если существует риск инфицирования микроорганизмами менее чувствительными к антибиотику, следует вводить Дорипрекс в течение 4 часов.

² – общая продолжительность терапии включает возможный переход на прием соответствующих пероральных препаратов после 3-дневного (минимум) парентерального введения Дорипрекса, вызвавшего клиническое улучшение (в случае перехода на пероральные лекарственные формы можно назначать широкого спектра действия пенициллины в сочетании с клавулановой кислотой, фторхинолоны, а также антибиотики любой другой фармакотерапевтической группы).

³ – при инфекциях, осложненных бактериемией продолжительность лечения можно увеличивать до 14 дней.

Приготовление раствора для инфузий в дозе 500 мг:

1. Во флакон с порошком вводят 10 мл стерильной воды для инъекций или физиологического раствора (0,9% раствора NaCl).
2. Проверяют суспензию визуально на наличие видимых посторонних частиц (для прямого введения приготовленная суспензия не используется).
3. С помощью шприца и иголки суспензию добавляют в пакет для инфузионных растворов, содержащий 100 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl и перемешивают аккуратно до полного растворения.

Чтобы приготовить препарат в дозе 250 мг для введения пациентам с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек из инфузионного пакета с приготовленной дозой 500 мл отбирают 55 мл раствора и утилизируют, оставшийся объем раствора содержит 250 мг дорипенема.

Приготовленную суспензию до ее разведения в инфузионном растворе допускается хранить во флаконе не более 1 часа.

Время стабильности (срок хранения) приготовленного раствора Дорипрекс в зависимости от разбавителя и условий хранения:  

• 0,9% раствор NaCl (физиологический раствор): при комнатной температуре – 12 часов; при температуре 2–8 °С (в холодильнике) – 72 часа;
• 5% раствор глюкозы: при комнатной температуре – 4 часа; при температуре 2–8 °С (в холодильнике) – 24 часа.

Инфузионный раствор после извлечения из холодильника должен быть введен в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. В общей сложности время хранения раствора в холодильнике, согревания его до комнатной температуры и введения пациенту суммарно не должно превышать допустимого времени хранения приготовленного препарата в холодильнике.

Введение Дорипрекса с 5% раствором глюкозы не должно длиться более 1 часа.

Раствор Дорипрекса должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтоватого, различия в цветности на качество продукта не влияют. Перед введением инфузионный раствор проверяют визуально на отсутствие механических примесей и в случае обнаружения последних – отбраковывают.

Неиспользованный раствор и другие отходы, оставшиеся после проведения инфузии следует утилизировать в соответствии с правилами.

Побочные действия

• нервная система: очень часто – головная боль; частота неизвестна – судорожные припадки;
• сердечно-сосудистая система: часто – флебит;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – тошнота, диарея;
• кожа и подкожная клетчатка: часто – зуд, сыпь;
• реакции гиперчувствительности: нечасто – анафилактические реакции;
• гепатобилиарная система: часто – повышение активности печеночных ферментов;
• прочие реакции: часто – кандидоз слизистой полости рта и вагинальный кандидоз.

В пострегистрационном периоде наблюдались следующие нежелательные эффекты:

• кровеносная и лимфатическая системы: нечасто – нейтропения, тромбоцитопения;
• реакции гиперчувствительности: очень редко – Синдром Лайелла, синдром Стивенса – Джонсона.

О судорожных припадках врачи сообщали добровольно, не указывая число пациентов, получавших Дорипрекс, в связи с чем установить их относительную частоту невозможно.

Передозировка

При внутривенном капельном введении дорипенема в дозе 2 г каждые 8 часов на протяжении 10–14 дней отмечались случаи образования папуло-эритематозной сыпи, которая проходила спустя 10 дней после прекращения терапии.

При передозировке введение Дорипрекса требуется прекратить и проводить поддерживающее лечение до полного выведения его из организма почками. Терапия состояния – симптоматическая, заключается в наблюдении за клиническим состоянием больного и мониторинге основных физиологических показателей. Выводится дорипенем из организма посредством гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии, но достаточной информации о эффективности применения этих методов в настоящее время не имеется.

Особые указания

У пациентов, получающих β-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные (вплоть дл летальных) анафилактические реакции. До начала терапии следует тщательно собрать анамнез пациента, особенно сведения о реакциях гиперчувствительности на β-лактамные антибиотики и другие карбапенемы. При возникновении аллергической реакции на дорипенем сразу же прекращают применение Дорипрекса и проводят соответствующие терапевтические мероприятия. Состояние анафилактического шока требует проведения неотложной терапии, в т. ч. введения эпинефрина (прессорных аминов) и глюкокортикостероидов, а также проведения оксигенотерапии, внутривенного введения жидкостей, приема антигистаминных препаратов, и поддержания проходимости дыхательных путей.

Сообщалось о эпизодах развития судорожных припадков во время терапии карбапенемами, в т. ч. дорипенемом. В клинических исследованиях судорожные припадки чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (инсульт либо судорожные припадки в анамнезе), почечной недостаточностью, а также при введении высоких доз > 500 мг.

Вызываемый Clostridium difficile псевдомембранозный колит может возникать при терапии практически всеми антибиотиками в степени от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому в случае диареи следует незамедлительно обратиться к врачу.

Продолжительного лечения Дорипрексом требуется избегать для предотвращения чрезмерного размножения патологических микроорганизмов резистентных к нему.

До начала лечения рекомендуется пройти бактериологическое исследование с отбором соответствующих образцов для выделения возбудителей, их идентификации и определения чувствительности к дорипенему. В случае отсутствия такой возможности эмпирический выбор лекарственных средств проводится на основании местных эпидемиологических данных и структуры чувствительности микроорганизмов на локальном уровне.

У пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, требуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования по влиянию дорипенема на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций не проводились, но, учитывая наличие побочных эффектов со стороны нервной системы и профиль безопасности Дорипрекса, необходимо обратить внимание на возможность влияния препарата на эти функции.

Применение при беременности и лактации

Имеются ограниченные данные клинических наблюдений применения дорипенема при беременности, поэтому определить вероятную угрозу для плода не представляется возможным. В связи с чем Дорипрекс при беременности используют только в случае превышения предполагаемой пользы для матери над потенциальным риском для плода.

Если применение Дорипрекса необходимо в период лактации, грудное вскармливание на время терапии следует прервать.

Применение в детском возрасте

Дорипрекс противопоказано применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Коррекция дозы Дорипрекса в зависимости от функции почек:

• КК >50 мл/мин: коррекции дозы не требуется;
• КК 30–50 мл/мин (умеренное нарушение функции почек): 250 мг каждые 8 ч;
• КК от 10–30 мл/мин (тяжелое нарушение функции почек): 250 мг каждые 12 ч.

При нарушениях функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы Дорипрекса не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста с функцией почек, соответствующей возрасту, коррекции дозы Дорипрекса не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• пробенецид: конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами, снижая почечный клиренс дорипенема, увеличивая AUC на 75%, а T¹/₂ на 53%; не рекомендуется их одновременное применение;
• препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома Р450: дорипенем не ингибирует основные изоферменты, поэтому, скорее всего, не взаимодействует с этими препаратами; данные исследований in vitro подтверждают, что он не обладает способностью индуцировать активность ферментов;
• вальпроевая кислота или вальпроат натрия: дорипенем способен снижать их плазменную концентрацию до субтерапевтического уровня, при неизменной фармакокинетике самого дорипенема; одновременное применение проводится при мониторинге концентрации вальпроевой кислоты или вальпроата натрия с рассмотрением возможности назначения другого лечения.

Согласно инструкции, Дорипрекс нельзя смешивать с иными лекарственными средствами кроме стерильной воды для инъекций, физиологического раствора (0,9% раствора NaCl) или 5% раствора глюкозы.

Аналоги

Информация об аналогах Дорипрекса по действующему веществу отсутствует.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, без доступа света, при температуре не выше 15–30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Дорипрексе

Немногочисленные отзывы о Дорипрексе – положительные, в единичном случае сообщалось о повышении аппетита сразу после проведения инфузии.

Цена на Дорипрекс в аптеках

Примерная цена Дорипрекса в аптеках колеблется от 13 тыс. руб. до 44 тыс. руб. и выше за упаковку из 10 флаконов по 500 мг препарата.