Энтекавир Сандоз

Энтекавир Сандоз – противовирусное лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, белого (0,5 мг) или розового (1 мг) цвета, с гравировкой «108» (0,5 мг) или «109» (1 мг) с одной стороны, и SZ – с другой (10 шт. в блистере, в картонной пачке 3 блистера и инструкция по применению Энтекавира Сандоз).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: энтекавира моногидрат – 0,5325 или 1,065 мг, что эквивалентно энтекавиру в количестве 0,5 и 1 мг соответственно;
• дополнительные компоненты: кросповидон, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая;
• пленочная оболочка: макрогол 6000, гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид; дополнительно для 1 мг – краситель железа оксид красный (E172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Энтекавир – противовирусное средство, являющееся аналогом нуклеозида гуанозина и проявляющее выраженную и селективную активность по отношению к полимеразе вируса гепатита B (полимеразе HBV). В результате реакции фосфорилирования действующего вещества образуется активный трифосфат (ТФ), внутриклеточный период полувыведения (Т_½) которого составляет 15 часов. Концентрация ТФ внутри клетки напрямую связана с внеклеточным содержанием энтекавира, при этом после начального уровня плато не происходит существенного накопления препарата. Посредством конкуренции с естественным субстратом – деоксигуанозином-ТФ – энтекавир-ТФ угнетает все три типа функциональной активности вирусной полимеразы: I – прайминг полимеразы HBV, II – обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной информационной РНК (иРНК), III – синтез позитивной нити HBV ДНК.

Для энтекавира-ТФ характерно слабое подавление клеточных ДНК-полимераз α, β и δ с величиной константы ингибирования Ki 18–40 мкМ. Также не были зафиксированы при высоком уровне содержания энтекавира и энтекавира-ТФ нежелательные реакции в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев отмечена быстрая абсорбция активного вещества, а его максимальная плазменная концентрация (С_mах) наблюдалась спустя 0,5–1,5 часа. После повторного приема энтекавира в дозе, варьирующей от 0,1 до 1 мг, фиксировалось пропорциональное дозе возрастание С_mах и величины площади под фармакокинетической кривой (AUC). Стационарная концентрация средства (C_ss) достигалась после 6–10 дней перорального приема 1 раз в сутки, уровень в плазме крови при этом повышался в среднем в 2 раза. В равновесном состоянии С_mах и минимальная плазменная концентрация (C_min) в крови составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме энтекавира в дозе 0,5 мг; 8,2 и 0,5 нг/мл – при приеме в дозе 1 мг.

На фоне перорального приема Энтекавира Сандоз в сочетании с пищей как с высоким, так и с низким содержанием жира обнаруживалась минимальная задержка абсорбции средства (1–1,5 часа – при использовании с едой и 0,75 часа – при приеме натощак), а также снижение AUC на 18–20% и C_max на 44–46%.

Согласно результатам исследований установлено, что объем распределения (V_d) энтекавира превосходит общий объем жидкости в организме, что является подтверждением хорошего проникновения препарата в ткани. С белками плазмы крови in vitro активное вещество связывается приблизительно на 13%. Энтекавир не входит в группу индукторов, ингибиторов или субстратов изоферментов системы CYP450. В ходе исследований после введения людям и крысам меченного ¹⁴С-энтекавира не были выявлены ацетилированные или окисленные метаболиты, а продукты II фазы биотрансформации (сульфаты и глюкурониды) определялись в незначительном количестве.

Плазменный уровень энтекавира с момента достижения C_max уменьшался биэкспоненциально,  при этом Т_½ был равен 128–149 часам. На фоне использования средства 1 раз в сутки отмечалось возрастание его концентрации (кумуляция) в 2 раза, а эффективный Т_½ в данном случае составлял в среднем 24 часа. Экскретируется энтекавир большей частью почками, в равновесном состоянии в моче в неизмененном виде определяется 62–73% введенной дозы. Почечный клиренс может колебаться в диапазоне от 360 до 471 мл/мин и не зависит от дозы, что указывает на канальцевую секрецию и гломерулярную фильтрацию противовирусного средства.

Показания к применению

Энтекавир Сандоз рекомендован для терапии хронического гепатита B у взрослых при наличии следующих факторов:

• компенсированное поражение печени, наличие фазы репликации вируса, гистологическое подтверждение признаков протекания воспалительного процесса в печени и/или фиброза печени, возрастание уровня активности сывороточных трансаминаз [аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ)];
• декомпенсированное поражение печени.

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы, непереносимость лактозы;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому составляющему средства.

С осторожностью и только при условии превышения пользы над возможными рисками препарат может назначаться беременным женщинам, так как адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению Энтекавира Сандоз у пациенток данной группы не проводилось.

Энтекавир Сандоз, инструкция по применению: способ и дозировка

Энтекавир Сандоз принимают перорально. Капсулы следует принимать натощак – перерыв между их приемом и приемом пищи должен быть не менее 2 часов.

При наличии компенсированного поражения печени назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке Энтекавир Сандоз 0,5 мг. В случае резистентности к ламивудину, т. е. при данных в анамнезе о виремии вирусом гепатита B, не проходящей на фоне лечения ламивудином, или при установленной устойчивости к ламивудину, энтекавир рекомендуют принимать 1 раз в сутки в дозе 1 мг.

При наличии некомпенсированного поражении печени Энтекавир Сандоз назначают 1 раз в сутки в дозе 1 мг.

Поскольку при снижении клиренса креатинина (КК) клиренс препарата уменьшается, требуется проводить коррекцию доз энтекавира у больных с почечной недостаточностью при КК < 50 мл/мин, в т. ч. у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом, и при проведении длительного амбулаторного перитонеального диализа.

Рекомендованный режим дозирования Энтекавира Сандоз в зависимости от КК (дозы указаны для следующих групп пациентов – ранее не принимавших нуклеозидные препараты/резистентных к ламивудину или с декомпенсированным поражением печени):

• КК ≥ 50 мл/мин: 1 раз в сутки по 0,5/1 мг;
• КК – 30–49 мл/мин: каждые 48 часов по 0,5/1 мг;
• КК – 10–29 мл/мин: каждые 72 часа по 0,5/1 мг;
• КК < 10, гемодиализ* или амбулаторный перитонеальный диализ: каждые 5–7 суток по 0,5/1 мг.

* Принимать Энтекавир Сандоз рекомендуется после завершения сеанса гемодиализа.

Побочные действия

• иммунная система: редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) – анафилактоидные реакции;
• нервная система: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) – сонливость, головокружение, головная боль;
• нарушения психики: часто – бессонница;
• кожа и подкожные ткани: нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) – сыпь, алопеция;
• печень и желчевыводящие пути: часто – усиление активности печеночных трансаминаз;
• пищеварительная система: часто – тошнота, диарея, рвота, диспепсия;
• общие расстройства: часто – утомляемость.

Были также зафиксированы случаи лактоацидоза, преимущественно связанного с выраженной недостаточностью печеночной функции или другими тяжелыми заболеваниями, либо ассоциированного с использованием прочих лекарственных средств.

При продолжительном курсе лечения (до 96 недель) в профиле безопасности энтекавира не были обнаружены значимые изменения.

Дополнительно, на фоне декомпенсированного поражения печени наблюдались следующие нежелательные реакции:

• часто: количество тромбоцитов менее 50 000/мм³; концентрация альбумина ниже 2,5 г/дл; снижение уровня бикарбоната в крови, усиление активности АЛТ и возрастание уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), повышение активности липазы более чем в 3 раза при сравнении с нормой;
• редко: почечная недостаточность.

Передозировка

Сообщений о передозировке энтекавира очень мало. При получении здоровыми добровольцами лекарственного средства в суточных дозах до 20 мг курсом до 14 дней и при приеме однократных доз, не превышающих 40 мг, непредвиденные нежелательные эффекты не были зарегистрированы.

В случае подозрения на передозировку следует установить наблюдение за больным с целью выявления возможных признаков токсичности и при необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.

Особые указания

На фоне использования энтекавира и других аналогов нуклеозидов в режиме монотерапии или в сочетании с антиретровирусными препаратами были отмечены случаи появления лактоацидоза (без гипоксемии), как правило, ассоциированного со стеатозом печени и выраженной гепатомегалией, иногда приводившего к смерти. Симптомами данного осложнения могут быть следующие нарушения: внезапное снижение веса тела, рвота, тошнота, общая усталость, боль в брюшной полости, мышечная слабость, учащенное дыхание, одышка. В тяжелых случаях, иногда с летальным исходом, возможно возникновение печеночной недостаточности/стеатоза печени, панкреатита, почечной недостаточности, повышения содержания сывороточного лактата.

От лечения Энтекавиром Сандоз необходимо отказаться при появлении прогрессирующей гепатомегалии, симптомов метаболического ацидоза/лактоацидоза или при внезапном усилении активности аминотрансфераз. К факторам риска развития лактоацидоза относятся ожирение, женский пол, гепатомегалия, продолжительная терапия аналогами нуклеозидов. При осуществлении дифференциальной диагностики возрастания содержания аминотрансфераз, возможного в результате ответа на использование препарата или обусловленного вероятностью появления лактоацидоза, врач должен удостовериться в том, что изменения уровня АЛТ связаны с улучшением других лабораторных маркеров протекания хронического гепатита В.

В период лечения сравнительно часто отмечаются спонтанные обострения хронического гепатита В, отличающиеся временным усилением в сыворотке активности АЛТ. У некоторых больных после начального периода терапии возможно увеличение сывороточного уровня АЛТ и одновременное снижение показателей ДНК HBV. Подобное усиление активности АЛТ на фоне компенсированного поражения печени в преобладающем большинстве не приводило к возрастанию концентрации билирубина или декомпенсации функции печени. У пациентов с циррозом печени после обострения гепатита может усугубляться угроза декомпенсации функции печени, вследствие чего в период терапии за ними следует установить тщательный контроль.

Имеются описания случаев обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии, в основном связанные с повышением ДНК HBV и проходящие самостоятельно. Зафиксированы, однако, также случаи тяжелых обострений, в т. ч. и фатальных. С отменой приема энтекавира причинно-следственная связь этих осложнений не установлена. Необходимо проводить регулярный контроль деятельности печени, клинических симптомов и лабораторных показателей на протяжении не менее полугода после прекращения противовирусной терапии. При необходимости лечение гепатита может быть возобновлено.

Требуется учитывать, что при использовании энтекавира больными с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), не получающими антиретровирусную терапию, усугубляется угроза возникновения устойчивых штаммов ВИЧ. Использование Энтекавира Сандоз для лечения ВИЧ инфекции не изучалось, поэтому не рекомендуется применять препарат в подобных случаях.

Сведений об эффективности терапии препаратом пациентов с сочетанными гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями не имеется.

Усиление риска возникновения выраженных побочных реакций со стороны печени отмечено при декомпенсированном поражении печени (независимо от причины), особенно класса С по классификации Чайлд – Пью. Помимо этого у пациентов с данной патологией может усугубляться риск появления лактоацидоза и такого явления как гепаторенальный синдром. В связи с этим у пациентов этой группы требуется тщательно контролировать результаты соответствующих лабораторных анализов (содержание молочной кислоты, уровень креатинина в сыворотке, активность печеночных ферментов), клинические признаки лактоацидоза и нарушения деятельности почек.

У больных с резистентным к ламивудину HBV имеется более высокий риск возникновения последующей устойчивости к энтекавиру, чем у лиц, не обладающих резистентностью к ламивудину. Поэтому при наличии у пациентов резистентности к ламивудину следует более часто отслеживать вирусологический ответ и проводить необходимые тесты для установления резистентности к энтекавиру. После 24 недель приема последнего у пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом может быть изменена схема терапии. В начале курса лечения у больных с документированной устойчивостью к ламивудину комбинированная терапия Энтекавира Сандоз с другим противовирусным средством (к которому нет перекрестной резистентности) является более предпочтительной, чем монотерапия препаратом.

Необходимо помнить о том, что лечение Энтекавиром Сандоз не снижает риск передачи гепатита В, вследствие чего нельзя пренебрегать выполнением соответствующих мер предосторожности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Энтекавира Сандоз на способность к управлению сложными движущимися механизмами не изучалось. Однако возможное появление усталости, сонливости и головокружения в период терапии может негативно отразиться на способности к управлению автомобилем и другой техникой.

Применение при беременности и лактации

Хорошо контролируемые и адекватные исследования на предмет лечения энтекавиром беременных не проводились. Энтекавир Сандоз во время беременности можно использовать только в том случае, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превосходит возможную угрозу здоровью плода. Данных по воздействию препарата на передачу HBV от матери ребенку не имеется, вследствие этого требуется проводить необходимые мероприятия для предупреждения возможного неонатального заражения HBV.

При использовании противовирусного средства в период лактации ребенка следует перевести на искусственное вскармливание, поскольку достоверных сведений о возможной экскреции энтекавира с материнским молоком нет.

Женщины детородного возраста во время терапии должны использовать надежные методы контрацепции ввиду возможного риска в отношении развивающегося плода.

Применение в детском возрасте

Энтекавир Сандоз не назначают пациентам младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

При наличии функциональных нарушений почек требуется корректировать режим дозирования с учетом значений КК. В период терапии необходимо осуществлять мониторинг вирусологического ответа.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности изменять дозу Энтекавира Сандоз не требуется.

Эффективность и безопасность использования препарата у больных, перенесших трансплантацию печени, не изучались. Пациенты этой группы риска до и во время проведения терапии нуждаются в тщательном контроле деятельности почек. Также необходим такой мониторинг при получении больными иммунодепрессантов (включая такролимус и циклоспорин), которые могут оказать влияние на функцию почек.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста не требуется индивидуальный подбор доз энтекавира.

Лекарственное взаимодействие

• препараты, снижающие функцию почек или конкурирующие с энтекавиром на уровне канальцевой секреции: может наблюдаться повышение сывороточной концентрации в крови этих средств или энтекавира, поскольку последний экскретируется главным образом почками;
• адефовир, ламивудин, тенофовир: не отмечались значимые фармакокинетические взаимодействия;
• другие препараты, элиминирующиеся почками или оказывающие влияние на функцию почек: взаимодействие с энтекавиром не изучалось, вследствие этого на фоне такой комбинированной терапии следует установить медицинское наблюдение за состоянием пациентов.

Аналоги

Аналогами Энтекавира Сандоз являются: Элгравир, Бараклюд, Энтекавир и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 30 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Энтекавире Сандоз

На медицинских сайтах отзывы об Энтекавире Сандоз встречаются очень редко, поскольку препарат только в начале 2018 года прошел регистрацию на территории РФ. В основном препарат, также как и о его аналоги, получил положительную оценку – пациенты отмечают эффективность лекарственного средства при борьбе с последствиями гепатита B и его относительно хорошую переносимость. К недостаткам противовирусного средства относят возможное появление побочных реакций.

Цена на Энтекавир Сандоз в аптеках

Средняя цена на Энтекавир Сандоз 0,5 мг составляет 3300 руб. за упаковку из 30 таблеток, на Энтекавир Сандоз 1 мг – 6200 руб. за упаковку из 30 таблеток.