Пазопаниб

Пазопаниб – противоопухолевый лекарственный препарат для перорального применения; ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, ядро на изломе от белого до почти белого цвета; дозировка 200 мг – розового цвета, ромбовидные, с закругленными углами, с риской на одной из сторон / от розового до красно-розового цвета, овальные; дозировка 400 мг – белого цвета, прямоугольные, с закругленными углами, с риской на одной из сторон / белого цвета, овальные (по 10 шт. в блистерах, в пачке из картона 3, 6 или 9 блистеров; по 30, 60 или 90 шт. в банках полимерных, в пачке из картона 1 банка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Пазопаниба).

Состав на 1 таблетку Пазопаниба:

• активное вещество: пазопаниб – 200 или 400 мг (в виде пазопаниба гидрохлорида – 216,7 или 433,4 мг);
• вспомогательные компоненты: карбоксиметилкрахмал натрия, повидон K30 (PVP K-30), микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL PH 101), полисорбат-80, стеарат магния;
• пленочная оболочка: таблетки 200 мг – Опадрай розовый (OPADRY QX 321А240022); таблетки 400 мг – Опадрай белый (OPADRY QX 321А180025).

Состав вспомогательных компонентов и пленочной оболочки может незначительно изменяться в зависимости от производителя.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пазопаниб – мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ, активно влияющий на многочисленные рецепторы-мишени. Установлена его связь с рецепторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) -1, -2, -3; тромбоцитарным фактором роста (PDGF) α и β; фактором роста стволовых клеток (SCF). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) при этом соответственно составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л.

Пазопаниб ингибирует тирозинкиназы VEGFR (-1, -2, -3), PDGFR-α и PDGFR-β, а также тирозинкиназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, стволовых клеток (Kit), интерлейкин-2-индуцируемой киназы T-клеток (Itk), трансмембранный гликопротеиновый рецептор тирозинкиназы (c-Fms) и лейкоцитспецифическую протеинтирозинкиназу (Lck).

In vitro доказано угнетение пазопанибом лиганд-индуцируемого автофосфорилирования VEGFR-2, PDGFR-β и Kit.

In vivo при исследовании у мышей выявлено ингибирование пазопанибом в тканях легкого VEGF-индуцируемого фосфорилирования VEGFR-2, ангиогенеза и роста некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов.

Фармакокинетика

• всасывание: после перорального приема пазопаниба T_Cmax – время достижения максимальной концентрации (C_max) в плазме – варьирует от 2 до 4 ч. При ежедневном применении площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивается в 1–4 раза. Вследствие ежедневного получения пазопаниба в дозе 800 мг значение AUC составляет 1,037 ч × мкг/мл, C_max – 58,1 мкг/мл (132 мкМ). При увеличении дозы сверх 800 мг существенного роста AUC и C_max не отмечено. Одновременный прием пищи с высоким или низким содержанием жиров повышает системную экспозицию (AUC и C_max) пазопаниба приблизительно в 2 раза. Поэтому препарат рекомендуется принимать за 1 ч и более до или спустя 2 ч после еды;
• распределение: с белками плазмы in vivo пазопаниб связывается более чем на 99%, показатель не зависит от уровня вещества в плазме в диапазоне от 10 до 100 мкг/мл;
• метаболизм: исследования in vitro позволяют считать, что пазопаниб представляет собой субстрат для белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина (P-gp), а его метаболизм опосредован главным образом изоферментом CYP3A4 и в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8;
• выведение: экскретируется пазопаниб медленно, после приема терапевтической дозы 800 мг среднее значение времени полувыведения (T_1/2) – 30,9 ч. В основном выводится кишечником, менее 4% от принятой дозы элиминируется почками. При средней степени тяжести печеночной недостаточности клиренс пазопаниба снижается примерно вдвое, в сравнении со здоровыми добровольцами.

Показания к применению

Пазопаниб применяют для терапии следующих опухолей:

• распространенный почечно-клеточный рак (ПКР);
• распространенная саркома мягких тканей (СМТ) (кроме липосаркомы и гастроинтестинальных стромальных опухолей) у ранее получавших химиотерапию пациентов.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушение функции печени/почек тяжелой степени;
• одновременное использование с другими противоопухолевыми средствами;
• беременность;
• кормление ребенка грудью;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к действующему веществу и/или вспомогательным компонентам препарата.

Относительные (противоопухолевое средство принимают с осторожностью):

• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);
• сердечно-сосудистые патологии [в т. ч. артериальная гипертензия, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия (ЖТ) типа «пируэт» в анамнезе, одновременное применение антиаритмических препаратов, удлиняющих интервал QT];
• цереброваскулярные заболевания;
• артериальный тромбоз;
• нарушения функции щитовидной железы;
• повышенный риск развития кровотечений;
• носительство аллели HLA-B*57:01.

Пазопаниб, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Пазопаниб предназначены для перорального применения. Их следует принимать не ранее чем за 1 ч до или спустя 2 ч после еды, проглатывая целиком, не разламывая и не разжевывая.

Рекомендуемая суточная доза – 800 мг (за 1 прием).

В случае пропуска очередной дозы Пазопаниба ее допускается принимать, только если до следующего приема осталось более 12 ч.

Лечащий врач подбирает суточную дозу в зависимости от индивидуального ответа на терапию, титрование проводят с шагом 200 мг.

Максимально в сутки допускается принимать 800 мг пазопаниба.

Побочные действия

• дыхательная система: очень часто – диспноэ, кашель; часто – пневмоторакс, дисфония;
• центральная нервная система (ЦНС): очень часто – головокружение, головная боль, дисгевзия; часто – транзиторная ишемическая атака; нечасто – ишемический инсульт;
• эндокринная система: часто – гипотиреоз;
• пищеварительная система: очень часто – анорексия, боль в животе, диарея, стоматит, тошнота/рвота, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ); часто – повышение активности липазы, диспепсия, нарушение печеночной функции, гипербилирубинемия; нечасто – перфорация ЖКТ, образование желудочных/кишечных свищей;
• система кроветворения: часто – нейтропения, тромбоцитопения;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – рост артериального давления (АД); часто – нарушение сердечной деятельности [в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН)], ишемия миокарда, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT; нечасто – ЖТ типа «пируэт»;
• система гемостаза: часто – гематурия, носовое кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения, легочное кровотечение; нечасто – внутримозговое кровоизлияние, кровотечения ЖКТ;
• опорно-двигательная система: очень часто – миалгия, оссалгия;
• кожа и подкожно-жировая ткань: очень часто – эксфолиативная сыпь, алопеция, депигментация волос и/или кожи, пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром); часто – поражение ногтей, сухость кожи, сыпь;
• мочевыделительная система: часто – протеинурия;
• прочие: очень часто – снижение веса, астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость; часто – снижение остроты зрения, озноб.

Передозировка

Симптомы передозировки пазопаниба: дозозависимая токсичность (сильная утомляемость 3-й степени), артериальная гипертензия 3-й степени, также возможно усиление этих реакций.

Лечение интоксикации рекомендуется симптоматическое. Из-за высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы крови посредством гемодиализа он выводится в незначительной степени.

Особые указания

Функция печени

Применение пазопаниба вызывало развитие печеночной недостаточности (вплоть до летального исхода).

У пациентов с исходным уровнем общего билирубина ≤ 1,5×ВГН, активностью АЛТ и ACT ≤ 2×ВГН наблюдался рост данных показателей, в основном в течение первых 18 нед курса. Этой группе больных обеспечивают контроль активности ферментов печени перед началом лечения, на 3, 5, 7 и 9-й неделях, далее на 3-м и 4-м месяцах и по клиническим показаниям. После 4 месяцев мониторинг осуществляют периодически.

При изолированном повышении активности АЛТ ≥ 3–8×ВГН можно продолжать терапию, контролируя показатели печеночной функции еженедельно, до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.

Повышение активности АЛТ > 8×ВГН требует прекращения приема пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если ожидаемая польза возобновления лечения превышает риск гепатотоксичности, дозу уменьшают до 400 мг 1 раз/сут и еженедельно в течение 8 нед контролируют показатели функции печени. Последующий прием пазопаниба при повторном повышении активности АЛТ ≥ 3×ВГН полностью отменяют.

При повышении активности АЛТ ≥ 3×ВГН и одновременном увеличении концентрации билирубина ≥ 2×ВГН терапию полностью отменяют. Пациента наблюдают до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.

В качестве ингибитора UGT1A1 при синдроме Жильбера пазопаниб способен вызывать непрямую (неконъюгированную) гипербилирубинемию легкой степени.

Сердечно-сосудистые болезни, зарегистрированные в ходе клинических исследований пазопаниба

• артериальная гипертензия: повышение АД и случаи гипертонического криза наблюдались у пациентов, получающих лечение пазопанибом. Рекомендуется до начала курса или не позже 1-й нед установить исходный уровень АД, осуществлять его контроль во время противоопухолевого лечения и в случае необходимости проводить гипотензивную терапию. Снижать дозу или прерывать прием препарата допускается при наличии клинического обоснования. Как правило, артериальная гипертензия (повышение систолического давления от 150 мм. рт. ст. и выше или диастолического давления от 100 мм. рт. ст. и выше) развивается в начале лечения; к 9-му дню регистрируется около 40% случаев, в течение первых 18 нед – до 90%. Пазопаниб отменяют при появлении признаков гипертонического криза, при тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенном АД (≥ 140/90 мм. рт. ст.), а также у пациентов, резистентных к антигипертензивной терапии и снижению дозы пазопаниба;
• нарушение сердечной деятельности: регистрировали такие нарушения функции сердца, как ХСН и снижение ФВ ЛЖ. Необходим тщательный контроль состояния больных, чтобы своевременно выявить клинические признаки или симптомы застойной сердечной недостаточности. При риске развития нарушений сердечной деятельности определяют исходную ФВ ЛЖ, после чего проводят регулярные повторные измерения;
• удлинение интервала QT, ЖТ типа «пируэт»: пациентам с данными в анамнезе об удлинении интервала QT, принимающим антиаритмические или другие средства, удлиняющие интервал QT, а также при заболеваниях сердца Пазопаниб рекомендуется применять с осторожностью. Во время терапии таким больным требуется исходный и периодический контроль показаний электрокардиограммы (ЭКГ) и содержания электролитов (кальция, магния, калия);
• артериальный тромбоз: во время лечения подтверждены случаи развития стенокардии, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Поступали сообщения о случаях летального исхода. При повышенном риске развития артериального тромбоза или у пациентов с данными об артериальном тромбозе в анамнезе Пазопаниб применяют с осторожностью. Действие препарата не изучалось у лиц, перенесших данные заболевания в течение предшествующего полугода. Решение о назначении пазопаниба принимают индивидуально, основываясь на оценке соотношения пользы и риска;
• тромботическая микроангиопатия (ТМА): при монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (бевацизумабом или топотеканом) наблюдались эпизоды ТМА. При развитии данной патологии лечение отменяют, после чего возможно разрешение ее симптомов. Пазопаниб не рекомендуется получать в комбинации с иными противоопухолевыми препаратами;
• кровотечения: зарегистрированы случаи кровотечений, в т. ч. с летальным исходом. При склонности к кровотечениям препарат назначают с осторожностью.

Особенности применения Пазопаниба при других заболеваниях

• синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ): наблюдался во время лечения пазопанибом у отдельных пациентов, известны эпизоды с летальным исходом. Симптомы СЗОЛ: головная боль, спутанность сознания, сонливость, артериальная гипертензия, судороги, слепота и/или другие нарушения зрения, неврологические патологии. При их развитии терапию немедленно прекращают;
• интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) (пневмонит): в случае развития ИБЛ возможен летальный исход. Больному обеспечивают контроль состояния с целью диагностики легочных симптомов и прекращают применение пазопаниба при их выявлении;
• перфорация и свищи ЖКТ: известно о случаях с летальным исходом, в связи с чем пациентам с известным риском изъязвления ЖКТ пазопаниб назначают с осторожностью;
• заживление ран: влияние пазопаниба на восстановление тканей после повреждений не изучено. Т. к. ингибиторы VEGF способны ухудшать данный процесс, препарат отменяют как минимум за 1 нед до планового хирургического вмешательства. Возобновление терапии после операции начинают на основании клинической оценки адекватности заживления раны; если края раны расходятся, прием препарата отменяют;
• гипотиреоз: во избежание развития гипотиреоза необходимо контролировать функцию щитовидной железы;
• протеинурия: во время приема пазопаниба периодически рекомендуется проводить анализ мочи на предмет выявления протеинурии. При развитии нефротического синдрома препарат отменяют;
• пневмоторакс: при лечении распространенной СМТ у пациентов, получающих пазопаниб, наблюдались случаи присутствия воздуха в плевральной полости, поэтому необходим тщательный контроль появления симптомов пневмоторакса, например, боли в грудной клетке плеврального характера, одышки (особенно у пожилых) и кашля.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Фармакологические свойства препарата не предполагают его влияния на когнитивные возможности человека, но при выполнении потенциально опасных видов работ важно учитывать общее состояние, обусловленное основным заболеванием и действием получаемой терапии.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано назначать таблетки Пазопаниб для лечения беременных и кормящих грудью женщин.

Случайный прием во время беременности или наступление беременности во время лечения пазопанибом потенциально опасны для роста и развития плода.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом обязаны использовать надежные контрацептивные средства во время терапии и в течение 2 недель после ее завершения.

Применение в детском возрасте

Пазопаниб не используют для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Не требуется коррекция режима дозирования при почечной недостаточности с клиренсом креатинина 30 мл/мин и выше.

При тяжелом нарушении функции почек и больным на гемо- или перитонеальном диализе Пазопаниб противопоказан.

При нарушениях функции печени

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (определяется по активности АЛТ и концентрации билирубина) в коррекции дозы Пазопаниба нет необходимости.

При нарушениях функции печени средней тяжести дозу снижают до 200 мг/сут.

Тяжелое нарушение функции печени, при увеличении концентрации общего билирубина в 3 раза и выше ВГН (независимо от степени активности АЛТ), является абсолютным противопоказанием для приема препарата.

Применение в пожилом возрасте

Больным старше 65 лет коррекция дозы и частоты приема не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• мощные ингибиторы CYP3A4 (атазанавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ритонавир, телитромицин); грейпфрутовый сок: могут повышать концентрацию пазопаниба; рекомендуется избегать одновременного применения, при отсутствии такой возможности дозу пазопаниба снижают до 400 мг/сут на весь период комбинированной терапии;
• мощные ингибиторы P-gp или BCRP (лапатиниб): способны влиять на экспозицию и распределение пазопаниба (в т. ч. в ЦНС); следует избегать совместного назначения;
• индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин): могут понижать плазменную концентрацию пазопаниба;
• кофеин (субстрат CYP1A2), варфарин (субстрат CYP2C9), омепразол (субстрат CYP2C19): пазопаниб не оказывает клинически значимого действия на их фармакокинетику;
• субстраты изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном (декстрометорфан, декстрорфан, мидазолам): одновременное применение с Пазопанибом не рекомендуется;
• препараты, экскретирующиеся при участии UGT1A1 и ОАТР1В1: возможно повышение их плазменной концентрации;
• симвастатин: может увеличивать частоту роста активности АЛТ; при подозрении на повышение активности данного печеночного фермента рекомендуется коррекция дозы пазопаниба и отмена симвастатина;
• эзомепразол: снижает биодоступность (AUC и C_max) пазопаниба ~ на 40%;
• лекарственные средства, повышающие pH желудочного сока: необходимо избегать их одновременного приема с пазопанибом;
• антациды короткого действия: пазопаниб принимают за 1 ч и более до или спустя 2 ч после этих препаратов.

Аналоги

Аналогами Пазопаниба являются Вотриент, Потарбин, Пазопаниб-ТЛ.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре до 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Пазопанибе

Пазопаниб одобрен в Российской Федерации, США, ЕС и Японии как препарат первой линии для терапии диссеминированного ПКР и для лиц, получавших цитокиновую терапию ранее.

Отзывов о Пазопанибе от пациентов на специализированных сайтах и форумах пока нет.

Цена на Пазопаниб в аптеках

Актуальная цена Пазопаниба, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, за 60 шт. в упаковке, дозировка 400 мг, составляет 63 200 руб.