Пиперациллин+Тазобактам

Пиперациллин+Тазобактам – противомикробный лекарственный препарат, комбинация полусинтетического антибиотика широкого спектра действия из группы пенициллинов и ингибитора β-лактамаз.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – порошок для приготовления раствора для в/в (внутривенного) введения, от почти белого до чисто белого цвета (по 4000 мг пиперациллина + 500 мг тазобактама во флаконах бесцветного стекла, укупоренных серой хлорбутиловой резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой; в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Пиперациллин+Тазобактам. Для стационаров: в картонной коробке по 5, 10 или 50 флаконов и соответствующее количество инструкций).

В 1 флаконе содержатся активные вещества: пиперациллин – 4000 мг (в виде пиперациллина натрия); тазобактам – 500 мг (в виде тазобактама натрия).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Антибактериальная эффективность препарата Пиперациллин+Тазобактам обусловлена комбинированным действием его активных компонентов:

• пиперациллин: является полусинтетическим бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия, проявляющим активность в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных/анаэробных бактерий. Он ингибирует синтез клеточной мембраны микроорганизмов;
• тазобактам: мощный ингибитор большого числа β-лактамаз, в т. ч. плазмидных и хромосомных, часто вызывающих устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам (включая цефалоспорины третьего поколения), является сульфоновым производным триазолметилпенициллановой кислоты. Благодаря его присутствию в составе комбинированного антибактериального средства повышается противомикробная активность и расширяется спектр действия пиперациллина из-за включения в него продуцирующих β-лактамазы бактерий, обычно проявляющих резистентность к пиперациллину, а также к другим β-лактамным антибиотикам.

Пиперациллин+Тазобактам проявляет активность в отношении следующих представителей патогенной микрофлоры:

• грамотрицательные бактерии (штаммы, продуцирующие/непродуцирующие β-лактамазу): Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т. ч. Citrobacter diversus и Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т. ч. Klebsiella oxytoca и Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в т. ч. Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Plesiomonas shigelloides, Providencia stuartii, Morganella morganii, Serratia spp. (в т. ч. Serratia marcescens и Serratia liquefaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp. (в т. ч. Pseudomonas cepacia и Pseudomonas fluorescens), Xanthomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella spp. (в т. ч. Branhamella catarrhalis), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp., Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Yersinia spp., Gardnerella vaginalis;
• грамположительные бактерии (штаммы, продуцирующие/непродуцирующие β-лактамазу): Streptococcus spp. (в т. ч. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae), Streptococcus Viridans (С и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis (коагулазоотрицательные), Nocardia spp., Listeria monocytogenes;
• анаэробные бактерии (штаммы, продуцирующие/непродуцирующие β-лактамазу): Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides oralis, Bacteroides capillosus, Bacteroides disiens, Bacteroides melaninogenicus), подгруппы Bacteroides fragilis (Bacteroides vulgatus, Bacteroides asaccharolyticus, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis), Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. (в т. ч. Clostridium difficile и Clostridium perfringens), Veillonella spp., Actinomyces spp.

Фармакокинетика

После в/в введения раствора пиперациллина и тазобактама в плазме крови их C_max (максимальные концентрации) достигаются сразу. С увеличением дозы пиперациллина с 2000 до 4000 мг и тазобактама с 250 до 500 мг плазменные концентрации веществ возрастают непропорционально, увеличиваясь приблизительно на 28%.

Пиперациллин и тазобактам связываются с белками плазмы приблизительно на уровне 30%, демонстрируя при этом отсутствие взаимного влияния на величину этого параметра.

В жидких средах и тканях организма пиперациллин и тазобактам распределяются широко, они проникают в слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь, костную ткань и женские половые органы (матку, яичники и фаллопиевы трубы). Средняя концентрация веществ в тканях составляет 50–100% от их содержания в плазме. Препарат практически не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер и выделяется при лактации с грудным молоком.

Пиперациллин метаболизируется до слабоактивного дезэтилметаболита; метаболит тазобактама неактивен. 

Пиперациллин и тазобактам выводятся посредством почечной элиминации, при помощи клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Выведение пиперациллина происходит быстро, в неизмененном виде; в моче обнаруживается до 68% от полученной парентерально дозы. Тазобактам с метаболитом также быстро удаляются из организма в результате почечной экскреции; в неизмененном виде в моче обнаруживается до 80% от введенной дозы, незначительное количество выводится в виде метаболита. Кроме того, пиперациллин, его дезэтиловый метаболит и тазобактам экскретируются с желчью и через кишечник.

T_1/2 (период полувыведения) пиперациллина и тазобактама из плазмы составляет приблизительно от 0,7 до 1,2 ч. Снижение КК (клиренса креатинина) способствует удлинению Т_1/2 у обоих веществ. Так, при уменьшении КК до менее 20 мл/мин наблюдается рост T_1/2 пиперациллина в 2 раза, тазобактама – в 4 раза, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

В процессе гемодиализа элиминация пиперациллина составляет 30–50% от полученной дозы, тазобактама (в виде метаболита) – 5%. При перитонеальном диализе выводится: пиперациллин – около 6%, тазобактам – 21% (в т. ч. в виде метаболита – 18%).

При нарушении функции печени Т_1/2 пиперациллина и тазобактама возрастает, но при этом у данной категории пациентов в коррекции дозы препарата нет необходимости.

Показания к применению

У взрослых и детей старше 12 лет Пиперациллин+Тазобактам применяют для терапии следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к данной комбинации:

• абсцесс легких, пневмония, эмпиема плевры, другие инфекции нижних дыхательных путей;
• цистит, пиелонефрит, простатит, эпидидимит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит, послеродовые эндометрит и аднексит, другие инфекции мочеполовой системы, включая осложненные;
• абсцесс, фурункулез, флегмона, пиодермия, лимфангит, лимфаденит, инфицированные трофические язвы, раны и ожоги, другие инфекции кожи и мягких тканей;
• перитонит, пельвиоперитонит, эмпиема желчного пузыря, холангит, аппендицит (включая осложненный абсцессом/прободением), другие абдоминальные инфекции;
• интраабдоминальные инфекции (в т. ч. у детей от 2 до 12 лет);
• остеомиелит, другие инфекции костной ткани и суставов;
• менингит, септицемия;
• бактериальные заражения у больных с нейтропенией, при условии применения в сочетании с аминогликозидами (в т. ч. у детей от 2 до 12 лет);
• смешанные инфекции, вызванные грамположительными и грамотрицательными аэробными/анаэробными бактериями.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский возраст до 2 лет;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к β-лактамным антибиотикам, включая пенициллины и цефалоспорины, к другим компонентам препарата или к ингибиторам β-лактамаз.

С осторожностью Пиперациллин+Тазобактам рекомендуется применять при тяжелых кровотечениях (включая сведения в анамнезе), муковисцидозе (возрастает вероятность развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозном колите, гипокалиемии, почечной недостаточности с КК ниже 20 мл/мин, находящимся на гемодиализе пациентам, во время беременности, в детском возрасте старше 2 лет, а также в случае совместного применения с антикоагулянтами в высоких дозах.

Пиперациллин+Тазобактам, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор, приготовленный из порошка, Пиперациллин+Тазобактам предназначен для внутривенного введения. Препарат вводят медленно струйно, продолжительность инъекции – не менее 3–5 мин, или капельно, длительность инфузионного введения – 20–30 мин.

Продолжительность терапии определяет лечащий врач, с учетом тяжести инфекционного поражения и динамики клинических/бактериологических показателей.

Взрослым и детям старше 12 лет с нормальной почечной функцией по всем показаниям рекомендуется применять препарат в дозе 4000 мг пиперациллина + 500 мг тазобактама (1 флакон) 1 раз в 8 ч.

Суммарная суточная доза, в зависимости от тяжести течения и локализации инфекции, может варьировать от 2000 мг пиперациллина + 250 мг тазобактама (¹/₂ флакона) до 4000 мг пиперациллина + 500 мг тазобактама (1 флакон), вводимых 1 раз в 6 или 8 ч.

Лечение детей с нормальной функцией почек в возрасте 2–12 лет:

• нейтропения: детям с массой тела ˂ 50 кг при развивающейся на фоне нейтропении лихорадке разовую дозу определяют из расчета 90 мг препарата (80 мг пиперациллина + 10 мг тазобактама) на кг массы тела, кратность введения – 1 раз в 6 ч; антибактериальная терапия также должна включать аминогликозиды. Доза для детей с массой тела > 50 кг соответствует взрослой, препарат вводят в комбинации с аминогликозидами;
• интраабдоминальная инфекция: детям с массой тела ˂ 40 кг разовую дозу определяют из расчета 112,5 мг препарата (100 мг пиперациллина + 12,5 мг тазобактама) на кг массы тела, кратность введения – 1 раз в 8 ч. Доза для детей с массой тела > 40 кг соответствует взрослой – 4500 мг препарата (4000 мг пиперациллина + 500 мг тазобактама), вводимые каждые 8 ч. Продолжительность терапии должна быть не менее 5, но не более 14 дней, с учетом необходимости введения раствора как минимум в течение 48 ч после исчезновения клинических симптомов инфицирования.

При нарушении функции почек или находящимся на гемодиализе пациентам дозу и частоту введения корректируют с учетом степени почечной недостаточности, в зависимости от показателя КК:

• КК < 20 мл/мин: суточная доза – 8000 мг пиперациллина + 1000 мг тазобактама (2 флакона); по 4000 мг пиперациллина + 500 мг тазобактама (1 флакон) каждые 12 ч;
• КК от 20 до 40 мл/мин: суточная доза – 12 000 мг пиперациллина + 1500 мг тазобактама (3 флакона); по 4000 мг пиперациллина + 500 мг тазобактама (1 флакон) каждые 8 ч;
• КК > 40 мл/мин: коррекция режима дозирования не требуется.

Для находящихся на гемодиализе пациентов максимальная доза составляет 8000 мг пиперациллина + 1000 мг тазобактама (2 флакона) в сутки. Так как при гемодиализе за 4 ч выводится от 30 до 50% пиперациллина, после каждого сеанса вводят дополнительную дозу 2000 мг пиперациллина + 250 мг тазобактама (¹/₂ флакона).

У детей в возрасте от 2 до 12 лет при массе тела < 50 кг с нарушением почечной функции фармакокинетика пиперациллина и тазобактама изучена недостаточно, дозу им рекомендуется корректировать в зависимости от показателя КК следующим образом:

• КК > 50 мл/мин: по 112,5 мг препарата на кг массы тела (100 мг пиперациллина + 12,5 мг тазобактама) каждые 8 ч;
• КК < 50 мл/мин: по 78,75 мг препарата на кг массы тела (70 мг пиперациллина + 8,75 мг тазобактама) каждые 8 ч.

Данные рекомендации по режиму дозирования являются приблизительными. В каждом случае пациенту требуется постоянный контроль состояния для своевременного обнаружения признаков передозировки. Перед очередным введением препарата необходимо соответствующим образом корректировать дозу и интервал между инъекциями (инфузиями).

Больным с нарушением печеночной функции корректировать дозу не нужно.

Пожилым пациентам коррекцию режима дозирования производят только в случае сопутствующего нарушения почечной функции.

Для приготовления раствора из порошка Пиперациллин+Тазобактам используют один из совместимых растворителей, к которым относятся 0,9% раствор NaCl, вода для инъекций стерильная или 5% раствор декстрозы. На 1 флакон с препаратом требуется 20 мл растворителя. После введения растворителя флакон круговыми движениями непрерывно поворачивают до полного растворения порошка (при постоянном поворачивании это обычно происходит спустя 5–10 мин) и образования прозрачной жидкости, бесцветной или светло-желтого цвета. Чтобы довести препарат до объема, необходимого для капельного введения (от 50 до 150 мл), приготовленный раствор повторно разводят одним из совместимых растворителей, перечисленных выше, с учетом того, что максимальный рекомендованный объем стерильной воды для инъекций не должен превышать 50 мл.

Побочные действия

• иммунная система: кожный зуд, сыпь, крапивница, мультиформная эритема, буллезный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические или анафилактоидные реакции (в т. ч. анафилактический шок);
• пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха, стоматит, диспепсия, боль в животе, гепатит, псевдомембранозный колит;
• кроветворная система: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения (в т. ч. пурпура, носовые кровотечения, повышение продолжительности кровотечения), агранулоцитоз, гемолитическая анемия, ложноположительный прямой тест Кумбса, панцитопения, возрастание частичного тромбопластинового и/или протромбинового времени, тромбоцитоз;
• мочевыделительная система: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит;
• нервная система: бессонница, головная боль, судороги;
• сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, приливы крови к коже лица;
• данные лабораторных показателей: гипокалиемия, гипогликемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), эозинофилия, гипербилирубинемия, усиление активности ЩФ (щелочной фосфатазы) и ГГТ (гамма-глутамилтрансферазы), увеличение сывороточного уровня креатинина и мочевины в крови;
• реакции в месте введения: гиперемия, уплотнение, флебит, тромбофлебит;
• прочие: лихорадка, грибковые суперинфекции, артралгия.

Передозировка

Симптомами передозировки препарата Пиперациллин+Тазобактам являются тошнота/рвота, диарея, повышенная нервно-мышечная возбудимость, судороги.

В зависимости от степени интоксикации и клинического состояния пациента проводят симптоматическое лечение. С целью снижения высоких сывороточных уровней пиперациллина или тазобактама в крови возможно назначение гемодиализа.

Особые указания

До назначения антибактериального препарата Пиперациллин+Тазобактам необходимо подробно опросить пациента с целью выявления возможных реакций гиперчувствительности к препаратам из группы пенициллинов, цефалоспоринов или к другим аллергенам. Аллергические реакции тяжелой степени с большей вероятностью могут развиваться при повышенной индивидуальной чувствительности к нескольким аллергенам. В случае их появления требуется прекратить введение препарата, незамедлительно сделать инъекцию эпинефрина (адреналина) и обеспечить проведение других экстренных мероприятий.

Псевдомембранозный колит, вызванный применением антибиотиков, может проявляться тяжелой непрекращающейся диареей, представляющей угрозу для здоровья и жизни пациента. Диагностирование псевдомембранозного колита возможно как во время применения антибактериальных средств, так и после завершения терапии. При появлении симптомов данного заболевания введение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение, например, пероральный прием метронидазола или ванкомицина. Категорически противопоказано принимать препараты, угнетающие перистальтику кишечника.

Поскольку при лечении, особенно продолжительном, может развиваться лейкопения и нейтропения, необходимо обеспечить эпизодический мониторинг показателей периферической крови.

Периодически, чаще всего у пациентов с недостаточностью почечной функции, может повышаться кровоточивость, сопровождающаяся изменениями лабораторных показателей гемостаза, к примеру, протромбинового времени, агрегации тромбоцитов, времени свертываемости крови. В случае появления кровотечений применение препарата прекращают и назначают соответствующую терапию.

При проведении антибиотикотерапии важно учитывать возможность появления резистентных микроорганизмов, способных вызвать суперинфекцию, особенно в случае продолжительного лечения.

Поскольку пиперациллин и тазобактам содержатся в препарате в виде соединений натрия, его количество в растворе на 1000 мг пиперациллина составляет 2,79 мЭкв или 64 мг, это следует учитывать больным, ограничивающим потребление натрия.

При гипокалиемии или применении лекарственных средств, способствующих выведению калия, на фоне применения антибактериальных препаратов может развиться гипокалиемия, что требует регулярного контроля уровня электролитов в сыворотке крови.

Во время проведения терапии антибиотиками при выполнении пробы на определение глюкозы в моче с использованием способа, базирующегося на восстановлении ионов меди, возможно получение ложноположительного результата. В таких случаях рекомендуется применять глюкозооксидазный метод, основанный на ферментативном окислении глюкозы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, во время применения раствора Пиперациллин+Тазобактам следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе со сложной техникой, станками и производственным оборудованием.

Применение при беременности и лактации

Информации о применении комбинации пиперациллина и тазобактама при терапии беременных недостаточно. Установлено, что оба компонента проникают сквозь плацентарный барьер. Препарат при беременности допускается назначать при условии превышения ожидаемой пользы для матери над потенциальным риском для плода.

С грудным молоком пиперациллин секретируется в низких концентрациях; выделение тазобактама при лактации не изучено. В случае необходимости использования препарата во время кормления грудью на время терапии следует перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Отсутствует опыт применения препарата Пиперациллин+Тазобактам у детей, не достигших 2-летнего возраста, в связи с чем противопоказано использовать данное лекарственное средство для лечения детей этой возрастной категории.

При терапии детей 2 лет и старше необходимо соблюдать осторожность.

При нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью при КК ˂ 40 мл/мин, а также у больных на гемодиализе частоту введения раствора и дозу корректируют с учетом степени нарушения почечной функции.

При нарушениях функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция режима дозирования не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение препарата Пиперациллин+Тазобактам с пробенецидом повышает T_1/2 и уменьшает почечный клиренс и пиперациллина, и тазобактама, но в плазме крови показатели C_max обоих препаратов не меняются.

В результате сочетанного применения с векурония бромидом вероятно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызываемой последним (аналогичное действие может наблюдаться вследствие комбинации других недеполяризующих миорелаксантов с пиперациллином).

При одновременном применении с высокими дозами гепарина, непрямых антикоагулянтов либо других лекарственных средств, оказывающих влияние на систему гемостаза, включая функцию тромбоцитов, требуется чаще контролировать показатели свертывания крови.

Пиперациллин способен задерживать экскрецию метотрексата, поэтому во избежание развития токсического эффекта при их совместном применении обеспечивают контроль уровня метотрексата в сыворотке крови.

Раствор, приготовленный из порошка Пиперациллин+Тазобактам, нельзя смешивать в одном шприце либо капельнице с другими лекарственными веществами, включая аминогликозиды. Комбинированное применение с другими антибактериальными препаратами требует их раздельного введения. Предпочтительно разграничить во времени введение пиперациллина + тазобактама и аминогликозидов.

Препарат не используют совместно с растворами, в состав которых входит гидрокарбонат натрия, а также не добавляют в препараты крови и гидролизаты альбумина.

Аналоги

Аналогами Пиперациллин+Тазобактам являются Пилактам, Пиперациллин+Тазобактам Каби, Пиперациллин+Тазобактам-Алкем, Пиперациллин-Тазобактам ЭЛЬФА, Сантаз, Тазоцин, Тазробида, Тациллин Дж и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в месте, недоступном для детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Пиперациллин+Тазобактам

Отзывы о Пиперациллин+Тазобактам от пациентов в настоящее время отсутствуют.

В свете продолжения пандемии актуальна информация от специалистов о том, что в некоторых странах препарат входит в перечень средств, применяемых при лечении вирусной инфекции COVID-19. Его используют для проведения антибактериальной терапии осложнений, таких как пневмония, у ослабленных пациентов.

Цена на Пиперациллин + Тазобактам в аптеках

Ориентировочная цена на Пиперациллин+Тазобактам, порошок для приготовления инъекционного раствора, 4000 мг + 500 мг, за 1 флакон в упаковке составляет около 1350 руб.