Програф

Програф – препарат с иммунодепрессивным действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы выпуска Прографа:

• Капсулы: твердые желатиновые, крышечка и корпус непрозрачные; в капсулах содержится белый порошок; по 0,5 мг: размер №5, светло-желтые, на крышечке – надпись «0,5 mg» красного цвета, на корпусе – «[f]607»; по 1 мг: размер №5, белые, на крышечке – надпись «1 mg» красного цвета, на корпусе – «[f]617»; по 5 мг: размер №4, серовато-красные, на крышечке – надпись «5 mg» белого цвета, на корпусе – «[f]657» (в блистерах по 10 шт., по 5 блистеров в пакетах из алюминиевой фольги с содержанием 1 г силикагеля, по 1 пакету в картонной пачке);
• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный, бесцветный (по 1 мл в стеклянных ампулах объемом 2 мл, по 10 ампул в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке).

Состав 1 капсулы:

• Активное вещество: такролимус – 0,5, 1 или 5 мг;
• Вспомогательные компоненты (0,5/1/5 мг): гипромеллоза – 0,5/1/5 мг, кроскармеллоза натрия – 0,5/1/5 мг, моногидрат лактозы– 62,85/61,35/123,6 мг, стеарат магния – 0,65/0,65/1,4 мг;
• Капсула (0,5/1/5 мг): диоксид титана (Е171) – 0,338/0,395/0,564 мг, желтый оксид железа (Е172) – 0,048/0/0,008 мг, желатин – 23,414/23,405/33,428 мг, очищенная вода – 4,2/4,2/6 мг;
• Чернила для надписи: Opacode S-1-15083 (глазурь фармацевтическая (раствор шеллака в этаноле)) – 60,7%, соевый лецитин – 0,48%, спирт марки SDA3A (метанол, этанол) – 5%, симетикон – 0,01%, краситель красный оксид железа (Е172) – 20%, гипролоза – 0,3%, н-бутиловый спирт – 9,51%, очищенная вода – 4%.

Состав 1 мл концентрата:

• Активное вещество: такролимус – 5 мг;
• Вспомогательные компоненты: касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом масло (НСО-60) – 200 мг, безводный спирт – 638 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эффекты такролимуса, действующего вещества Прографа, на молекулярном уровне опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс «FКВР12 – такролимус» специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, вследствие чего происходит кальций-зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, что предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивное иммуносупрессивное средство: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают преимущественно за отторжение трансплантата, а также снижает активацию Т-клеток, формирование лимфокинов (таких как γ-интерферон, интерлейкины-2 и -3), экспрессию рецептора интерлейкина-2 и пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов.

Фармакокинетика

При пероральном приеме такролимус всасывается из желудочно-кишечного тракта, преимущественно из верхнего отдела.

Максимальные концентрации (C_max) вещества в крови достигаются в течение 1–3 ч (время достижения максимальной концентрации – T_max). В некоторых случаях отмечается непрерывная абсорбция препарата в течение длительного периода и достижение относительно ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции такролимуса при введении Прографа в суточной дозе 0,3 мг/кг:

• трансплантат печени взрослого человека (равновесное состояние): C_max – 74,1 нг/мл, T_max – 3 ч, биодоступность – 21,8% (± 6,3);
• трансплантат печени ребенка (равновесное состояние): C_max – 37 нг/мл (± 26,5), T_max – 2,1 ч (± 1,3), биодоступность – 25% (± 20);
• трансплантат почки взрослого человека (равновесное состояние): C_max – 44,3 нг/мл (± 21,9), T_max – 1,5 ч, биодоступность – 20,1% (± 11).

При пероральном приеме Прографа в суточной дозе 0,3 мг/кг у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров снижалась биодоступность такролимуса. Также было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) на 27% и C_max на 50%, увеличение T_max в цельной крови на 173%. При приеме Прографа одновременно с пищей снижались скорость и степень всасывания такролимуса.

Выделение желчи на абсорбцию препарата не влияет.

Отмечается выраженная корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови при достижении равновесного состояния, поэтому мониторинг минимальных концентраций может использоваться для адекватной оценки системного действия Прографа.

После внутривенного введения лекарственного средства распределение действующего вещества носит двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Связь с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином и сывороточным альбумином) составляет более 98,8%.

Такролимус широко распределяется в организме. У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии на основе плазменных концентраций составлял порядка 1300 л, на основе цельной крови – в среднем 47,6 л.

Препарат характеризуется низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, которое оценивается по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом почки и печени этот параметр равнялся, соответственно, 6,7 л/ч и 4,1 л/ч. У детей с трансплантатом печени это значение примерно в 2 раза выше, чем у взрослых с трансплантатом печени.

Период полувыведения (T_1/2) препарата продолжительный и изменчивый. T_1/2 из цельной крови у здоровых добровольцев в среднем составляет 43 ч, у взрослых с трансплантатом печени – 11,7 ч, у детей с трансплантатом печени – 12,4 ч, у взрослых с трансплантатом почки – 15,6 ч.

Такролимус подвергается значительному метаболизму при участии печеночного микросомального цитохрома Р₄₅₀ изоэнзима 3А4 (CYP3A4).

При использовании моделей in vitro выявлено 8 метаболитов такролимуса, и только один из них обладает значительной иммуносупрессивной активностью.

После перорального приема и внутривенного введения такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большая часть радиоактивно-меченного препарата выводилась с фекалиями. С мочой выводится порядка 2% препарата. Менее 1% такролимуса в неизмененном виде выявлено в фекалиях и моче. Это свидетельствует о том, что вещество почти полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь выведения – с желчью.

Показания к применению

• Отторжение аллотрансплантата печени, почки или сердца (с целью предупреждения);
• Отторжение аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии (лечение).

Противопоказания

Противопоказанием к применению Прографа является гиперчувствительность к его компонентам или другим макролидам.

Беременным женщинам Програф назначают только в случаях, если ожидаемая польза от его применения для матери выше потенциального риска для ребенка. При необходимости проведения лечения у женщин в период лактации грудное вскармливание следует прервать.

Инструкция по применению Прографа: способ и дозировка

Програф необходимо применять под тщательным контролем со стороны персонала, обладающего необходимой квалификацией. Назначать или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только специалисты с опытом применения препарата у больных с пересаженными органами.

Парентерально Програф вводят в том случае, если состояние больного не позволяет ему принимать препарат в форме капсул. Сразу после улучшения (но не дольше 7 дней) пациента переводят на прием препарата внутрь.

Необходимо учитывать, что бесконтрольно переводить пациентов с одного препарата такролимуса на другой небезопасно (возможно отторжение трансплантата или повышение частоты побочных реакций). Изменение режима дозирования или лекарственной формы возможно только под контролем специалиста в области трансплантологии. Перевод должен осуществляться под тщательным мониторингом концентрации такролимуса в крови и с корректировкой дозы препарата.

На начальном этапе обычно назначают сочетанное применение Прографа с другими иммунодепрессантами. В зависимости от режима иммуносупрессивной терапии доза может варьировать. Выбор дозы основывается, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости Прографа, а также на сведениях мониторинга концентрации такролимуса в крови.

В случае появления клинических признаков отторжения нужно рассмотреть вопрос о коррекции режима дозирования.

Продолжительность терапии не ограничена.

Капсулы Програф принимают внутрь, запивая жидкостью (предпочтительнее – водой). Рекомендуется соблюдать перерыв с приемом пищи (1 час до или через 2 часа после еды). В случае необходимости содержимое капсул смешивают с водой и вводят через назогастральный зонд.

При пропуске приема капсулы последующую дозу не удваивают.

Суточную дозу делят на 2 равных части, которые принимают утром и вечером. Капсулы необходимо принимать сразу после их извлечения из блистера.

Перед введением концентрат Прографа необходимо развести 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором хлорида натрия. Можно использовать только бесцветные и прозрачные растворы. Вводить препарат неразведенным нельзя.

Програф можно вводить только внутривенно в виде инфузии. Комбинировать раствор с другими препаратами со щелочной средой нельзя (в щелочной среде такролимус нестабилен). Струйное введение Прографа не рекомендовано.

После разведения концентрация раствора должна находиться в пределах 4-100 мкг/мл. Общий объем инфузии – 20-500 мл, время инфузии – 24 часа.

Режим дозирования при трансплантации печени:

• Первичная иммуносупрессия (дети): суточная начальная доза (капсулы) – 300 мкг/кг. При невозможности принимать препарат внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 50 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): суточная начальная доза (капсулы) – 100-200 мкг/кг. Желательно начать терапию через 12 часов после завершения операции. При невозможности принимать препарат внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 10-50 мкг/кг;
• Поддерживающая терапия (дети и взрослые): возможно снижение дозы и отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии (Програф применяют как монотерапию);
• Лечение отторжения (дети и взрослые): назначают более высокие дозы в сочетании с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткими курсами). При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа. При переводе больных на терапию Прографом рекомендовано применение таких же начальных доз, как при первичной иммуносупрессии.

Режим дозирования при трансплантации почки:

• Первичная иммуносупрессия (дети): суточная начальная доза (капсулы) – 300 мкг/кг. При невозможности принимать препарат внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 75-100 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): суточная начальная доза (капсулы) – 200-300 мкг/кг. Желательно начать терапию через 24 часа после завершения операции. При невозможности принимать Програф внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 50-100 мкг/кг;
• Поддерживающая терапия (дети и взрослые): возможно снижение дозы, Програф оставляют как базовый компонент двойной терапии;
• Лечение отторжения (дети и взрослые): назначают более высокие дозы в сочетании с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткими курсами). При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы препарата. При переводе больных на терапию Прографом рекомендовано применение таких же начальных доз, как при первичной иммуносупрессии.

Режим дозирования при трансплантации сердца:

• Первичная иммуносупрессия (дети): Програф назначают как монотерапию или одновременно с индукцией антителами. Монотерапия: начальная доза инфузионного раствора – 30-50 мкг/кг (до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл). При первой клинической возможности больного переводят на пероральный прием в начальной дозе 300 мкг/кг (через 8-12 часов после прекращения инфузии). При назначении Прографа после индукции антителами препарат назначают внутрь в начальной дозе 100-300 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): возможно применение препарата в сочетании с индукционной терапией антителами (позволяет отсрочить начало терапии Прографом), у клинически стабильных больных – без назначения антител. После индукции суточная начальная доза (капсулы) – 75 мкг/кг. Начать терапию желательно в течение 5 дней после операции (после стабилизации состояния). При невозможности принимать Програф внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 10-20 мкг/кг. Альтернативный подход (для больных без признаков нарушения функций внутренних органов (например, почек)) – капсулы Прографа назначают в течение 12 часов после трансплантации в начальной суточной дозе 2000-4000 мкг одновременно с микофенолата мофетилом и кортикостероидами либо сиролимусом и кортикостероидами;
• Поддерживающая терапия (дети и взрослые): возможно снижение дозы;
• Лечение отторжения (дети и взрослые): назначают более высокие дозы в сочетании с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткими курсами).

При переводе больных на прием капсул Програф начальная суточная доза составляет: взрослые – 150 мкг/кг, дети – 200-300 мкг/кг.

Режим дозирования при лечении отторжения после аллотрансплантации других органов (начальная суточная доза):

• Легкое: 100-150 мкг/кг;
• Поджелудочная железа: 200 мкг/кг;
• Тонкая кишка: 300 мкг/кг.

Побочные действия

Точный профиль побочных реакций иммунодепрессантов установить сложно, что связано с особенностями основной болезни и большим количеством препаратов, которые применяются после трансплантации.

Часто описанные ниже нарушения носят обратимый характер, и/или их выраженность снижается при уменьшении дозы.

Возможные побочные реакции (>10% – очень часто; >1% и <10% – часто; >0,1% и <1% – нечасто; >0,01% и <0,1% – редко; <0,01% – очень редко):

• Нервная система: очень часто – головная боль, тремор; часто – нарушения сознания, судорожный синдром различного генеза, дизестезии и парестезии, головокружение, периферическая невропатия, нарушение письма; нечасто – кома, парез и паралич, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, амнезия, энцефалопатия, нарушения артикуляции и речи; редко – повышение мышечного тонуса; очень редко – миастения;
• Сердечно-сосудистая система: очень часто – артериальная гипертензия; часто – тахикардия, нарушения коронарного кровообращения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто – шок, желудочковые аритмии и остановка сердца, инфаркт, сердечная недостаточность, аномальные показатели ЭКГ, тромбоз глубоких вен конечностей, учащенное сердцебиение, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, аритмия, изменение пульса и частоты сердечных сокращений; редко – перикардиальный выпот; очень редко – нарушение показателей эхокардиограммы;
• Свертывающая система крови: часто – кровотечение; нечасто – отклонения в показателях коагулограммы, коагулопатии; редко – гипопротромбинемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• Дыхательная система: часто – фарингит, легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, заложенность носа, кашель, ринит; нечасто – расстройства дыхательных путей, дыхательная недостаточность, астма; редко – острый респираторный дистресс-синдром;
• Кроветворная система: часто – тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, повышение или снижение уровня гематокрита и/или гемоглобина; нечасто – нейтропения, панцитопения;
• Гепатобилиарная система: часто – нарушения функции печени, повышение активности печеночных ферментов, желтуха и холестаз, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко – облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии; очень редко – стеноз желчных протоков, печеночная недостаточность;
• Пищеварительная система: очень часто – тошнота, диарея; часто – воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы, прободения и кровотечения, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости и стоматит, рвота, асцит, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, метеоризм, запоры, чувство распирания и вздутия в животе, жидкий стул; нечасто – паралитическая кишечная непроходимость, нарушение эвакуаторной функции желудка, перитонит, панкреатит (хронический и острый), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышение активности амилазы в крови; редко – панкреатические псевдокисты, субилеус;
• Скелетно-мышечная система: часто – мышечные судороги, артралгия, боль в спине и конечностях; нечасто – суставные расстройства;
• Мочевыделительная система: очень часто – нарушение функции почек; часто – олигурия, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, мочевой синдром, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, расстройства мочевого пузыря и уретры; нечасто – гемолитический уремический синдром, анурия; очень редко – геморрагический цистит, нефропатия;
• Эндокринная система: очень часто – сахарный диабет, гипергликемия; редко – гирсутизм;
• Иммунная система: анафилактические и аллергические реакции;
• Репродуктивная система: нечасто – маточное кровотечение и дисменорея;
• Психика: очень часто – бессонница; часто – тревожность, кошмарные сновидения, дезориентация и спутанность сознания, галлюцинации, подавленное настроение, депрессия, эмоциональные расстройства; нечасто – психотические расстройства;
• Органы чувств: часто – заболевания глаз, нечеткость зрения, фотофобия, шум (звон) в ушах; нечасто – снижение слуха, катаракта; редко – нейросенсорная глухота, слепота; очень редко – нарушения слуха;
• Обмен веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – гипофосфатемия, гипомагниемия, электролитные нарушения, гиперурикемия, гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперволемия, понижение аппетита, анорексия, гиперлипидемия, метаболический ацидоз, гиперхолестеринемия; нечасто – обезвоживание, гиперфосфатемия, гипопротеинемия, гипогликемия; очень редко – увеличение массы жировой ткани;
• Дерматологические реакции: часто – акне, сыпь, зуд, алопеция, гипергидроз; нечасто – фотосенсибилизация, дерматит; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса-Джонсона;
• Новообразования (злокачественные, доброкачественные, неидентифицированные): увеличение риска развития злокачественных опухолей, включая вирус Эпштейна-Барр (EBV) – ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи;
• Инвазии и инфекции: увеличение риска развития генерализованных и локальных инфекционных болезней (вирусной, бактериальной, грибковой, протозойной этиологии). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний;
• Организм в целом: часто – дискомфорт и боль, астения, отеки, нарушения восприятия температуры тела, лихорадочные состояния, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела; нечасто – снижение массы тела, нарушения восприятия температуры окружающей среды, полиорганная недостаточность, ухудшение самочувствия, гриппоподобный синдром, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, повышение активности лактатдегидрогеназы; редко – затруднения движения, жажда, ощущение скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения);
• Трансплантат: часто – первичная дисфункция трансплантата.

Передозировка

Известно несколько случаев передозировки такролимуса вследствие случайного приема высоких доз Прографа. При этом отмечались следующие симптомы: тошнота, рвота, повышение сывороточной концентрации креатинина и уровней аланинаминотрансферазы, увеличение уровня азота мочевины крови, головная боль, тремор, крапивница, инфекции, летаргия.

Клинический опыт лечения передозировки Прографа ограничен. Антидоты не установлены. Диализ неэффективен, поскольку такролимус обладает высоким молекулярным весом, плохо растворяется в воде, характеризуется выраженной связью с эритроцитами и белками плазмы. Показано проведение стандартных мер и симптоматической терапии. В отдельных случаях у пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови эффективны диафильтрация или гемофильтрация.

Особые указания

В начальный период после трансплантации нужно регулярно осуществлять мониторинг таких параметров, как: артериальное давление, уровень гликемии натощак, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, концентрация электролитов, показатели почечной и печеночной функции, коагулограмма, гематологические показатели, уровень протеинемии. При клинически значимых изменениях проводят коррекцию иммуносупрессивной терапии.

Во время лечения необходимо избегать назначения фитопрепаратов с содержанием зверобоя, а также других растительных средств, которые могут привести к снижению (изменению) концентрации такролимуса в крови.

При диарее могут наблюдаться значительные изменения концентрации такролимуса в крови (необходим тщательный мониторинг).

Во время терапии возможно развитие гипертрофии желудочков или перегородок сердца (обычно носит обратимый характер и возникает при превышающих рекомендованные концентрациях такролимуса в крови). Больным с высоким риском развития подобных нарушений следует проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль.

Сочетанного применения циклоспорина с такролимусом следует избегать.

У больных, которые ранее проходили терапию такролимусом, могут развиваться посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ), ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр (в процессе лечения рекомендовано проведение тщательного мониторинга при помощи полимеразной цепной реакции).

Есть сведения о развитии на фоне терапии такролимусом синдрома обратимой задней энцефалопатии. При появлении таких симптомов, как зрительные нарушения, головная боль, судороги и психические нарушения, нужно провести МРТ. В случаях подтверждения диагноза осуществляют адекватный контроль артериального давления и судорог, а также немедленно прекращают системное введение такролимуса (как правило, это состояние полностью обратимо).

Во время применения Прографа увеличивается вероятность развития оппортунистических инфекций, вызванных простейшими, грибами, бактериями, вирусами (связано с глубоким подавлением иммунной системы и может привести к тяжелым или летальным исходам), и злокачественных новообразований (в частности, кожи, в связи с чем рекомендовано ограничивать ультрафиолетовое облучение и инсоляцию, использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты).

Риск возникновения вторичного рака неизвестен.

В состав капсул Програф входит лактоза, поэтому при его назначении больным с редкими наследственными заболеваниями (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция) следует соблюдать особую осторожность.

Случайное введение инфузионного раствора в периваскулярное пространство или артерию может привести к раздражению в области введения.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Согласно инструкции, Програф (особенно в сочетании с алкоголем) может вызывать неврологические и зрительные расстройства, поэтому при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами необходимо соблюдать осторожность.

Применение при беременности и лактации

В ходе доклинических исследований и проведенных на людях исследований установлено, что такролимус проникает через плаценту. Безопасность Прографа у беременных женщин достоверно не установлена, поэтому препарат во время беременности противопоказан к применению, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от терапии определенно превышает потенциальные риски для плода.

Чтобы вовремя выявить возможные нежелательные эффекты, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных, чьи матери во время беременности получали такролимус, в частности мониторировать функцию почек.

В клинических исследованиях выявлено, что такролимус проникает в материнское молоко. Исключить его негативное воздействие на грудных детей нельзя, поэтому в случае обоснованной необходимости применения Прографа грудное вскармливание следует прекратить.

Применение в детском возрасте

Для достижения концентраций такролимуса в крови, сходных с таковыми у взрослых пациентов, детям обычно требуется применение Прографа в дозах в 1,5–2 раза выше.

При нарушениях функции почек

Почечная функция пациента не влияет на фармакокинетику такролимуса, поэтому нет надобности корректировать дозу Прографа. Однако препарат обладает нефротоксическим действием, поэтому во время лечения следует тщательно контролировать функцию почек, в т. ч. уровень диуреза, клиренс креатинина и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

При нарушениях функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности для поддержания целевого минимального уровня такролимуса в рамках рекомендуемых величин может потребоваться снижение дозы Прографа.

Применение в пожилом возрасте

До настоящего времени не было получено данных, свидетельствующих о снижении переносимости Прографа в пожилом возрасте, что потребовало бы коррекции дозы препарата.

Лекарственное взаимодействие

При сочетанном применении Прографа с некоторыми лекарственными средствами/веществами могут наблюдаться следующие эффекты:

• Лекарственные средства или растения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4: повышение или снижение концентрации такролимуса в крови;
• Противогрибковые средства, макролидные антибиотики, ингибиторы ВИЧ протеаз, грейпфрутовый сок: повышение концентрации такролимуса в крови (может потребоваться коррекция дозы);
• Гестоден, бромокриптин, кортизон, норэтистерон, дапсон, эрготамин, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, хинидин, тамоксифен, олеандомицин: ингибирование метаболизма такролимуса;
• Рифампицин, фенитоин, зверобой: существенное снижение концентрации такролимуса (может потребоваться коррекция дозы);
• Фенобарбитал: клинически значимое взаимодействие;
• Кортикостероиды (в поддерживающих дозах), карбамазепин, изониазид, метамизол: снижение концентрации такролимуса в крови;
• Метилпреднизолон, преднизолон (в высоких дозах): увеличение или уменьшение концентрации такролимуса в крови;
• Циклоспорин: увеличение периода полувыведения, вероятности развития синергических/аддитивных нефротоксических эффектов (комбинация не рекомендована);
• Фенитоин: повышение концентрации такролимуса в крови;
• Препараты, обладающие нефро- или нейротоксичностью: усиление этих эффектов;
• Гормональные контрацептивы: снижение их клиренса;
• Пентобарбитал, феназон: снижение их клиренса и увеличение периода полувыведения;
• Прокинетические средства, циметидин, гидроксид магния, гидроксид алюминия: увеличение системной экспозиции такролимуса;
• Препараты, обладающие высоким сродством к белкам плазмы крови (пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные гипогликемические средства): конкурентное взаимодействие;
• Амфотерицин В, ибупрофен: усиление нефротоксичности;
• Калий или калийсберегающие диуретики: развитие или усиление гиперкалиемии;
• Живые ослабленные вакцины: снижение эффективности (рекомендовано избегать сочетанного применения).

Шприцы, пробирки и другое оборудование, которое используется для приготовления суспензии из капсул и приготовления и введения инфузионного раствора, не должны содержать поливинилхлорид.

Аналоги

Аналогами Прографа являются: Адваграф, Протопик, Такросел, Такролимус-Акри, Такролимус-Тева, Такролимус Штада.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, сухом, недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности:

• Капсулы – 3 года; после вскрытия алюминиевого запаянного пакета – 1 год;
• Инфузионный раствор – 2 года; раствор после разведения можно хранить на протяжении 24 часов в стеклянных, полипропиленовых или полиэтиленовых сосудах при температуре 2-8 °С.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Прографе

Учитывая показания, по которым применяется препарат, отзывы о Прографе на различных сайтах и форумах встречаются редко, и в основном их оставляют родственники и близкие люди пациентов, которые получают терапию такролимусом.

В большинстве сообщений описывается высокая эффективность препарата. Однако встречаются жалобы на развитие побочных реакций, таких как повышение артериального давления, нарушения сердечного ритма, головная боль, нарушения работы желудочно-кишечного тракта. Нежелательные явления, по отзывам, обычно возникают в начале лечения и по мере его продолжения проходят. Если же состояние не нормализуется, требуется коррекция дозы либо даже замена Прографа альтернативной терапией.

Цена на Програф в аптеках

Примерные цены Прографа: концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл (10 ампул в упаковке) – 25 640 руб., капсулы 0,5 мг (50 шт. в упаковке) – 1715–2200 руб., капсулы 1 мг (50 шт. в упаковке) – 3599–4870 руб., капсулы 5 мг (50 шт. в упаковке) – 12 750–16 200 руб.