Арепливир

Арепливир – противовирусное средство, предназначенное для терапии COVID-19 (новой коронавирусной инфекции).

Регистрация Арепливира произведена в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 1 сентября 2020 г. №1333, регламентирующим процедуру регистрации лекарственных средств, предназначенных для использования в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Поскольку инструкция по применению Арепливира была подготовлена на основании имеющегося ограниченного объема клинических данных по использованию препарата, она будет соответственно дополняться при поступлении новых результатов исследований. Применение противовирусного средства допускается только в условиях стационара.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, бледно-желтого цвета; ядро на поперечном разрезе почти белого или белого цвета (по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, в картонной пачке 4 упаковки; по 40 или 100 шт. в полиэтиленовой банке, укупоренной полипропиленовой крышкой с контролем первого вскрытия, в картонной пачке 1 банка; в каждую картонную пачку вложена инструкция по применению Арепливира).

В 1 таблетке содержатся:

• активное вещество: фавипиравир – 200 мг;
• дополнительные компоненты: кремния диоксид коллоидный, повидон К30, стеариновая кислота, гипролоза низкозамещенная, кросповидон, МКЦ-101 (целлюлоза микрокристаллическая тип 101);
• пленочная оболочка: Опадрай 03F220114 желтый [макрогол 4000 (Полиэтиленгликоль 4000), титана диоксид, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый Е172].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество в составе Арепливира – фавипиравир, in vitro проявляет активность по отношению к лабораторным штаммам вирусов гриппа А и В. Величина половинной максимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) варьирует от 0,014 до 0,55 мкг/мл. Для штаммов данных вирусов, характеризующихся устойчивостью к осельтамивиру/занамивиру и адамантану (амантадину и римантадину), ЕС₅₀ составляет соответственно 0,09–0,83 мкг/мл и 0,03–0,94 мкг/мл; перекрестная резистентность не выявлена. Для штаммов вируса гриппа А (в т. ч. резистентных к осельтамивиру, занамивиру и адамантану), таких как птичий грипп типа А и свиной грипп типа А, включая вирусы H5N1 и H7N9, и другие высокопатогенные штаммы, ЕС₅₀ составляет 0,06–3,53 мкг/мл.

Фавипиравир подавляет вирус SARS-CoV-2, возбуждающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). В клетках Vero Е6 значение ЕС₅₀ равно 61,88 мкмоль, что эквивалентно 9,72 мкг/мл.

Механизм действия фавипиравира основан на эффективности его активного метаболита – РТФ фавипиравира (рибозилтрифосфата фавипиравира), который избирательно угнетает фермент, участвующий в репликации вируса гриппа – РНК-зависимую РНК полимеразу. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не проявляет ингибирующего влияния на α-ДНК человека, но подавляет β- и γ-ДНК человека в диапазоне от 9,1 до 13,5% и от 11,7 до 41,2%, соответственно. Для полимеразы II РНК человека половинная ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира составила 905 мкмоль/л.

Резистентность: после осуществления 30 пересевов, проведенных в присутствии фавипиравира, небыло зафиксировано появления устойчивых к нему штаммов, а также изменений в чувствительности вирусов гриппа А. Появление вирусов гриппа, проявляющих резистентность к фавипиравиру, в процессе клинических исследований выявлено не было.

Фармакокинетика

Фавипиравир легко абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), период достижения максимальной концентрации (Т_Cmax) равен 1,5 ч. Связь с белками плазмы составляет примерно 54%.

Метаболизируется фавипиравир преимущественно ферментом альдегидоксидазой, в меньшей степени до гидроксилированной формы – ксантиноксидазой, в клетках преобразуется до активной субстанции РТФ фавипиравира. Другими метаболитами являются гидроксилат, и обнаруженный в плазме крови и моче конъюгат глюкуроната.

Период полувыведения (Т_1/2) вещества в среднем достигает 5 ч. Элиминируется фавипиравир в основном почками в виде активного производного гидроксилата, и в небольшом объеме – в неизменном виде.

Показания к применению

Арепливир рекомендован для терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Противопоказания

Абсолютные:

• недостаточность почечной функции тяжелой и терминальной степени тяжести, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин;
• недостаточность печеночной функции тяжелой степени тяжести (класс C по классификации Чайлда – Пью);
• возраст до 18 лет;
• беременность либо планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к любому компоненту в составе Арепливира.

Относительные (Арепливир от коронавируса следует использовать с осторожностью):

• указания в анамнезе на подагру и гиперурикемию (ввиду возможного повышения содержания мочевой кислоты в крови и усугубления симптомов);
• недостаточность функции почек умеренной степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин);
• недостаточность печеночной функции легкой и умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлда – Пью);
• пожилой возраст.

Арепливир, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Арепливир принимают перорально за 30 мин до еды.

Рекомендованный режим дозирования: в первый день курса – по 1600 мг (8 таблеток) 2 раза/сут, со второго дня и далее – по 600 мг (3 таблетки) при той же кратности приема.

Общий курс составляет 10 дней или лечение продолжают до наличия подтверждения элиминации вируса, если она будет достигнута ранее (2 последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, интервал между получением которых должен составлять не менее 24 ч).

Побочные действия

При проведении клинического исследования Арепливира (данные промежуточного отчета) из 40 пациентов неблагоприятные явления отмечались у 9 больных (22,5%), в т. ч. у 5 пациентов (12,5%) наблюдалось возрастание активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), у 7 пациентов (17,5%) – аспартатаминотрансферазы (ACT) и у 1 больного (2,5%) – креатинфосфокиназы (КФК). Эти нежелательные эффекты соответствуют нижеуказанным известным побочным действиям фавипиравира:

• иммунная система: нечасто – сыпь; редко – зуд, экзема;
• кровь и лимфатическая система: часто – лейкопения, нейтропения; редко – моноцитоз, лейкоцитоз, ретикулоцитопения;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко – ринит, боль в горле, бронхиальная астма, назофарингит;
• эндокринная система: часто – гипертриглицеридемия, гиперурикемия; нечасто – глюкозурия; редко – гипокалиемия;
• гепатобилиарная система: часто – усиление активности ACT, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); редко – возрастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение содержания билирубина в крови;
• ЖКТ: часто – диарея; нечасто – боль в животе, тошнота, рвота; редко – дискомфорт в животе, кровянистый стул, язва 12-перстной кишки, гастрит;
• другие: редко – нарушение вкусовой чувствительности, боль в глазу, нечеткость зрения, вертиго, гиперпигментация, полип гортани, гематома, гематурия, возрастание активности КФК, аномальное поведение, боль в грудной клетке, наджелудочковые экстрасистолы.

Передозировка

Сведений о передозировке Арепливира не имеется.

Особые указания

В случае развития негативных побочных реакций при приеме препарата, об этом необходимо сообщать в установленном порядке для проведения мероприятий по фармаконадзору.

Перед началом использования Арепливира пациенту требуется предоставить письменную информацию об эффективности терапии и рисках, связанных с ее проведением (включая риск воздействия на эмбрион и плод), и получить письменное согласие на лечение препаратом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период терапии требуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложным оборудованием.

Применение при беременности и лактации

В ходе доклинических исследований на животных при применении фавипиравира в дозах, подобных клиническим или меньших, отмечались тератогенность и гибель эмбриона на ранней стадии развития. Прием препарата противопоказан беременным, а также как мужчинам, так и женщинам в период планирования беременности.

При приеме Арепливира женщинам, способным к деторождению (в т. ч. находящимся в постменопаузе менее 2 лет), до начала лечения необходимо удостовериться в отрицательном результате теста на беременность. Повторный тест требуется провести по завершении терапевтического курса.

Установлено, что после распределения в организме человека фавипиравир выявляется в сперме. Женщины способные к деторождению и мужчины способные к зачатию должны в полной мере осознавать угрозу, связанную с применением противовирусного средства. Необходимо использовать эффективные противозачаточные средства (к примеру, презерватив со спермицидом) в период лечения препаратом и после его завершения: женщинам на протяжении 1 месяца, мужчинам – на протяжении 3 месяцев. Кроме того, получающим терапию Арепливиром мужчинам необходимо воздержаться от сексуальных контактов с беременными женщинами.

При подозрении на возможное наступление беременности требуется незамедлительно отменить противовирусное лечение и получить консультацию врача.

Поскольку основной метаболит фавипиравира проникает в материнское молоко, при необходимости назначения Арепливира в период лактации следует прекратить кормление грудью на время терапии препаратом и на протяжении 7 дней после ее окончания.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет лечение Арепливиром противопоказано.

При нарушениях функции почек

При наличии у пациентов почечной недостаточности умеренной степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин, но ≥ 30 мл/мин) наблюдается повышение остаточной концентрации фавипиравира (C_through) в 1,5 раза по сравнению с таковой у лиц без нарушений функции почек. При терапии пациентов данной группы Арепливир следует применять с осторожностью.

У больных с нарушениями почечной функции тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) фармакокинетика Арепливира не изучалась, вследствие этого им противопоказан прием препарата.

При нарушениях функции печени

При нарушении печеночной функции легкой и умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлда – Пью) фиксировалось возрастание C_max и AUC (значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время») фавипиравира в 1,5 и 1,8 раз, соответственно, в сравнении с данными показателями у здоровых добровольцев. При терапии пациентов данной группы Арепливир следует применять с осторожностью.

Увеличения C_max и AUC у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда – Пью) соответственно составляли 2,1 и 6,3 раза. При наличии нарушений печеночной функции тяжелой степени тяжести принимать Арепливир противопоказано.

Применение в пожилом возрасте

Лицам пожилого возраста Арепливир от коронавируса назначают с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Изоферменты системы цитохрома P₄₅₀ не отвечают за метаболизм фавипиравира. Он ингибирует изофермент CYP2C8 и альдегидоксидазу, но не является индуктором изоферментов цитохрома P₄₅₀.

Межлекарственные взаимодействия, которые могут возникать при использовании Арепливира:

• репаглинид: вследствие ингибирования фавипиравиром изофермента CYP2C8 возрастает концентрация репаглинида в крови; повышается риск развития неблагоприятных реакций на репаглинид;
• сулиндак, фамцикловир: в результате подавления альдегидоксидазы фавипиравиром может отмечаться уменьшение плазменной концентрации активных форм данных средств и, как следствие, снижение их клинической эффективности;
• пиразинамид: возможно развитие гиперурикемии из-за дополнительного усиления в почечных канальцах реабсорбции мочевой кислоты;
• теофиллин: взаимодействие теофиллина с ксантиноксидазой способствует повышению концентрации фавипиравира в крови, в результате чего возможно усиление нежелательных побочных реакций на Арепливир.

Аналоги

Аналогами Арепливира являются Коронавир, Авифавир, Ремдесивир, Веклури.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре не более 25 ºC.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Арепливире

Поскольку препарат вышел на рынок в сентябре 2020 г, отзывов об Арепливире, оставленных пациентами, пока не имеется.

Многие специалисты достаточно осторожны в своих оценках, потому что результаты проведенных разработчиками клинических испытаний фавипиравира не опубликованы. Также отмечают, что антивирусные препараты практически все статистического действия, т. е. их положительный терапевтический эффект может отмечаться не у всех: у некоторых пациентов вирус мутирует, у других развивается резистентность к препарату. Однако это не преуменьшает противовирусное действие последнего.

Производители утверждают, что прием Арепливира в первые 24 ч после развития симптомов вирусного заражения позволяет ингибировать инфекцию на ранней стадии и в целом снизить риск возникновения осложнений.

Цена на Арепливир в аптеках

Цена на Арепливир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (200 мг), за упаковку, содержащую 40 шт., может составлять 12 300 руб.