Эноксапарин натрия

Эноксапарин натрия – антикоагулянт прямого действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – раствор д/и (для инъекций): прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-желтой (по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 или 1 мл в трехкомпонентных стерильных шприцах из бесцветного нейтрального стекла; в контурной ячейковой упаковке 1 шприц; в пачке из картона 2 или 10 упаковок и инструкция по применению Эноксапарина натрия).

Состав на 1 шприц 2000/4000/6000/8000/10 000 анти-Ха* МЕ** / 0,2/0,4/0,6/0,8/1 мл (эквивалентно 20/40/60/80/100 мг / 0,2/0,4/0,6/0,8/1 мл):

• действующее вещество: эноксапарин натрия – 20, 40, 60, 80 или 100 мг*** (2000/4000/6000/8000/10 000 анти-Ха МЕ); 
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций до 0,2/0,4/0,6/0,8/1 мл.

* Лабораторный показатель противосвертывающей активности низкомолекулярного гепарина.

** Международная Единица – единица для измерения дозы вещества на основании его биологической активности.

*** Масса, рассчитанная по количеству используемого эноксапарина натрия (теоретическая активность 100 анти-Ха МЕ/мг).

Фармакологические свойства

Эноксапарин натрия – низкомолекулярный гепарин с молекулярной массой ≈ 4500 Да (дальтон), получаемый щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделяемого из слизистой оболочки тонкого отдела кишечника свиньи. Для его структуры характерно присутствие невосстанавливающегося фрагмента 2-O-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающегося фрагмента 2-N,6-O-дисульфо-D-глюкопиранозида; в восстанавливающемся фрагменте цепей молекул полисахарида содержится ~ 20% (диапазон 15–25%) 1,6-ангидропроизводного.

Фармакодинамика

In vitro в очищенной системе эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Ха активность (~ 100 МЕ/мл) и низкую антитромбиновую (анти-IIa) активность (~ 28 МЕ/мл). Антитромботический эффект у человека обеспечивается основным плазматическим белком в механизме инактивации тромбина – антитромбином III (AT-III). Наряду с анти-Ха/IIa активностью, дополнительно подтверждены антикоагулянтное и противовоспалительное свойства препарата как у здоровых и больных людей, так и в экспериментах на животных. Фармакологическое действие также включает AT-III-зависимое ингибирование прочих факторов свертывания (фактора Vila), активацию высвобождения ингибитора ПТФ (пути тканевого фактора), понижение высвобождения из эндотелия сосудов в системный кровоток фактора Виллебранда. Данные факторы отвечают за общую антикоагулянтную эффективность эноксапарина натрия.

Препарат в профилактических дозах незначительно влияет на АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), почти не действует на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с поверхностью тромбоцитов.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры эноксапарина натрия (в пределах терапевтических доз изменяются линейно):

• абсорбция: при повторной п/к инъекции 40 мг (или 1,5 мг/кг) эноксапарина натрия 1 раз/сут здоровым добровольцам C_ss (равновесная концентрация) достигается ко 2 дню. AUC (площадь под кривой «концентрация – время») в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. При повторных п/к инъекциях в суточной дозе 1 мг/кг, разделенных на 2 раза, C_ss достигается спустя 3–4 дня, AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения; C_max (максимальная концентрация) в среднем составляет 1,2 и 0,52 МЕ/мл, соответственно. Оцениваемая по анти-Ха активности биодоступность при п/к введении близка к 100%;
• распределение: V_d (объем распределения) по анти-Ха активности составляет ~ 5 л и приближается к объему крови;
• метаболизм: биотрансформация происходит главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации, в результате образуются низкомолекулярные вещества с очень слабой биологической активностью;
• выведение: Cl (клиренс) эноксапарина натрия низкий, после в/в (внутривенного) введения в течение 6 ч в дозе 1,5 мг/кг среднее значение Cl анти-Ха из плазмы составляет 0,74 л/час. Экскреция носит монофазный характер: T_1/2 (период полувыведения) после однократного п/к введения – 4 ч, после многократного – 7 ч. Почками выводится до 10% в виде активных фрагментов препарата, общая почечная элиминация от полученной дозы составляет 40%.

Фармакокинетика в особых группах пациентов:

• пожилой возраст: у пожилых пациентов вероятно снижение функции почек, приводящее к замедлению скорости выведения препарата;
• сниженная функция почек: отмечено понижение Cl эноксапарина натрия. При легких [КК (клиренс креатинина) от 50 до 80 мл/мин] и умеренных (КК от 30 до 50 мл/мин) нарушениях почечной функции после повторного п/к введения 40 мг препарата 1 раз/сут активность анти-Ха (представленная AUC) возрастает. При тяжелом нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) повторное п/к введение 40 мг 1 раз/сут способствует повышению AUC в равновесном состоянии в среднем на 65%;
• избыточная масса тела: при п/к введении Cl несколько снижен. Необходимо корректировать дозу с учетом веса больного, поскольку после однократной п/к инъекции 40 мг анти-Ха активность у женщин с весом менее 45 кг выше на 50%, у мужчин с весом менее 57 кг – на 27%, в сравнении с больными с обычным средним весом.

Показания к применению

Эноксапарин натрия применяют для терапии следующих заболеваний:

• ТГВ (тромбоз глубоких вен) с/без ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии);
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q [в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой)];
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST у больных, требующих медикаментозного лечения или последующего чрескожного коронарного вмешательства.

Кроме того, антикоагулянт Эноксапарин натрия используют с целью профилактики таких патологических процессов, как:

• венозные тромбозы и эмболии при оперативных вмешательствах, особенно больших ортопедических и общехирургических;
• венозные тромбозы и тромбоэмболии у иммобилизированных пациентов, соблюдающих постельный режим при следующих заболеваниях: острая сердечная недостаточность, ХСН (хроническая сердечная недостаточность) в стадии декомпенсации [по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), относящаяся к III или IV функциональному классу], тяжелая острая инфекция, острая дыхательная недостаточность, острые ревматические заболевания в комбинации с одним из факторов риска венозных тромбозов;
• тромбообразование в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа (как правило, при сеансах продолжительностью не более 4 ч).

Противопоказания

Абсолютные:

• активное обширное кровотечение и состояния/заболевания, сопровождающиеся высоким риском развития кровотечений: аневризмы сосудов головного мозга или расслоение аорты (кроме проведения хирургического вмешательства по этому поводу), угрожающий аборт, неконтролируемое кровотечение, данные в анамнезе о недавно перенесенном геморрагическом инсульте, тромбоцитопения в комплексе с позитивным тестом на антитромбоцитарные антитела в условиях in vitro в присутствии эноксапарина натрия;
• грудное вскармливание;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• установленная сенсибилизация к эноксапарину натрия, гепарину, а также его производным, в т. ч. другим низкомолекулярным гепаринам.

С осторожностью Эноксапарин натрия рекомендуется применять при состояниях с потенциальным риском открытия кровотечений:

• нарушения гемостаза (в т. ч. гипокоагуляция, тромбоцитопения, гемофилия, болезнь Виллебранда и др.), тяжелая форма васкулита;
• язва желудка или 12-перстной кишки, другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) в анамнезе;
• данные в анамнезе о недавно перенесенном ишемическом инсульте;
• неконтролируемая тяжелая гипертония;
• диабетическая/геморрагическая ретинопатия;
• тяжелая форма сахарного диабета;
• недавно перенесенные либо планируемая офтальмологическая или неврологическая операции;
• спинальная или эпидуральная анестезия (высокий риск развития гематомы), недавно перенесенная спинномозговая пункция;
• беременность;
• недавние роды;
• инфекционный эндокардит (острый/подострый);
• перикардит, перикардиальный выпот;
• почечная/печеночная недостаточность;
• ВМК (внутриматочная контрацепция);
• тяжелая травма, в особенности ЦНС (центральной нервной системы), большие открытые раневые поверхности;
• одновременное применение с препаратами, оказывающими влияние на гемостаз;
• данные в анамнезе о гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромбозом или без.

Информация по клинической эффективности и безопасности применения эноксапарина натрия при активном туберкулезе и недавно перенесенной лучевой терапии отсутствует.

Эноксапарин натрия, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Эноксапарин натрия вводят глубоко п/к, по отдельным показаниям – болюсно. Одноразовый предварительно заполненный шприц готов к применению.

Обычный режим дозирования по основным показаниям: п/к 2 раз/сут по 1 мг/кг или п/к 1 раз/сут по 1,5 мг/кг.

Терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у лиц моложе 75 лет: однократно в/в болюсно 30 мг эноксапарина натрия + п/к инъекция из расчета 1 мг/кг массы тела. Далее 2 раз/сут п/к в дозе 1 мг/кг. Для каждой из 2 первых п/к инъекций максимальная доза составляет 100 мг.

Терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у лиц 75 лет и старше: 2 раз/сут п/к в дозе 0,75 мг/кг (без начального в/в болюсного введения). Для каждой из 2 первых п/к инъекций максимальная доза составляет 75 мг.

Оптимальные для каждого пациента дозы Эноксапарина натрия по всем показаниям определяет лечащий врач.

П/к инъекции: пациенту желательно занять положение лежа. Во избежание потери препарата при использовании шприцев 20 и 40 мг пузырьки воздуха перед процедурой из шприца удалять не надо. Инъекции проводят в передне- или заднелатеральную поверхность живота, в левую и правую сторону поочередно. Иглу вводят в кожную складку вертикально (не сбоку) на всю длину. Собранную между большим и указательным пальцами складку кожи отпускают только по завершении введения раствора. Массировать место укола не следует.

В/в болюсное введение: осуществляют через венозный катетер. Раствор Эноксапарин натрия нельзя смешивать в одной системе или вводить одновременно с другими лекарственными средствами, кроме 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида. Чтобы избежать присутствия следов других препаратов в инфузионной системе и их взаимодействия с антикоагулянтом, венозный катетер промывают достаточным количеством 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида как до, так и после в/в болюсного введения.

Нельзя вводить раствор Эноксапарин натрия внутримышечно.

Побочные действия

• кровотечения: очень часто – кровотечения* во время профилактики венозных тромбозов у пациентов хирургического профиля и лечения ТГВ с/без ТЭЛА; часто – кровотечения* во время профилактики венозных тромбозов у иммобилизированных больных, соблюдающих постельный режим, а также при терапии нестабильной стенокардии, лечении инфаркта миокарда без зубца Q /с подъемом сегмента ST; нечасто – внутричерепные кровоизлияния и забрюшинные кровотечения при лечении ТГВ с/без ТЭЛА, при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; редко – забрюшинные кровотечения во время профилактики венозных тромбозов у пациентов хирургического профиля и при терапии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• тромбоцитопения и тромбоцитоз: очень часто – тромбоцитоз (число тромбоцитов в периферической крови > 400 × 10⁹/л) при применении эноксапарина натрия для профилактики венозных тромбозов у пациентов хирургического профиля и лечения ТГВ с/без ТЭЛА; часто – тромбоцитоз при терапии больных с острым инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST; тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов хирургического профиля и лечении ТГВ с/без ТЭЛА, при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто – тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у иммобилизированных пациентов, соблюдающих постельный режим, а также при лечении инфаркта миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардии; очень редко – иммуно-аллергическая тромбоцитопения при терапии больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST;
• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности; редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; с неустановленной частотой – шок;
• ЦНС: с неустановленной частотой – головная боль;
• сосуды: с неустановленной частотой – при проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции образовывалась спинальная (нейроаксиальная) гематома, что приводило к развитию неврологических патологий различной степени тяжести, в т. ч. стойкого или необратимого паралича;
• кровь и лимфатическая система: с неустановленной частотой – геморрагическая анемия, иммуно-аллергическая тромбоцитопения с тромбозом (тромбоз в отдельных случаях осложнялся развитием инфаркта органов / ишемии конечностей), эозинофилия;
• гепатобилиарная система: очень часто – рост активности печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), превышающий ВГН (верхнюю границу нормы) более чем в 3 раза; с неустановленной частотой – гепатоцеллюлярное/холестатическое поражение печени;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: с неустановленной частотой – остеопороз (при длительном применении, более 3 месяцев);
• кожа и подкожно-жировая ткань: часто – кожный зуд, крапивница, эритема; нечасто – буллезный дерматит; с неустановленной частотой в месте введения эноксапарина натрия – некроз кожи и кожный васкулит, которым, как правило, предшествует пурпура или эритематозные папулы (инфильтрированные и болезненные); твердые воспалительные узелки-инфильтраты, исчезающие спустя несколько дней; алопеция;
• нарушения в месте введения: часто – гематома, образование уплотнений, боль, отек, кровотечение, воспаление, реакции гиперчувствительности; нечасто – раздражение;
• данные лабораторных и инструментальных исследований: редко – гиперкалиемия.

* Включает следующие виды кровотечений: экхимозы (кроме развившихся в месте введения), гематома, раневые гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения.

Передозировка

Случайная передозировка при в/в, экстракорпоральном или п/к введении Эноксапарина натрия может вызвать геморрагические осложнения. При пероральном приеме даже в высоких дозах абсорбция препарата маловероятна.

Для нейтрализации антикоагулянтного эффекта показано медленное в/в введение протамина сульфата в дозах, зависящих от дозы полученного эноксапарина натрия. Если после его введения прошло более 12 ч, протамин вводить нецелесообразно. Протамин сульфат, даже в высоких дозах, нейтрализует анти-Ха активность максимум на 60%.

Особые указания

Низкомолекулярные гепарины не взаимозаменяемы, поскольку они различаются по молекулярной массе, индивидуальной анти-Ха активности, режиму дозирования, единицам дозирования и процессу производства. Это определяет специфику их фармакокинетики и биологической активности (антитромбинового действия и взаимодействия с тромбоцитами). Всегда следует строго соблюдать рекомендации по использованию конкретного низкомолекулярного гепарина.

При профилактическом применении эноксапарина натрия у женщин с весом < 45 кг и у мужчин с весом < 57 кг наблюдалось увеличение экспозиции антикоагулянта, повышающее риск открытия кровотечений. Применять препарат у пациентов с низкой массой тела рекомендуется под тщательным контролем состояния.

У больных с избыточной массой тела повышен риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность профилактических доз эноксапарина натрия у лиц с ИМТ (индексом массы тела) выше 30 кг/м² не установлена окончательно, общее мнение по коррекции режима дозирования отсутствует. Пациентам необходимо обеспечить контроль состояния с целью выявления симптомов развития тромбозов и эмболий.

Требуется установить мониторинг числа тромбоцитов в периферической крови в связи с риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, опосредованной применением низкомолекулярных гепаринов. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается между 5 и 21-м днями от начала курса, в связи с чем контроль их количества в периферической крови рекомендуется проводить до начала введения эноксапарина натрия и регулярно во время его использования. В случае подтвержденного лабораторно значимого снижения числа тромбоцитов (на 30–50% от исходного) терапию немедленно прекращают и переводят пациента на другой препарат.

Профилактику венозных тромбозов и эмболий у иммобилизированных больных, соблюдающих постельный режим при острых терапевтических заболеваниях, в случае развития острых ревматических состояний и острой инфекции проводят только при их сочетании со следующими факторами риска венозного тромбообразования: хроническая дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, злокачественные опухоли, ожирение, тромбозы и эмболии в анамнезе, проведение гормональной терапии, возраст старше 75 лет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Эноксапарин натрия не влияет на психомоторные способности человека.

Применение при беременности и лактации

Эноксапарин натрия у беременных рекомендуется применять только в случае необходимости, установленной врачом.

Грудное вскармливание на время использования препарата следует прервать.

Применение в детском возрасте

Эноксапарин натрия не применяют в педиатрии.

При нарушениях функции почек

• тяжелые нарушения почечной функции (КК ниже 30 мл/мин): отмечается увеличение системной экспозиции, что требует снижения дозы (при гемодиализе не применяется);
• легкие и умеренные нарушения почечной функции (КК от 30 до 80 мл/мин): коррекция дозы Эноксапарина натрия не требуется, но пациентам обеспечивают тщательное наблюдение врача.

При нарушениях функции печени

Клинические исследования эффективности и безопасности эноксапарина натрия при нарушениях функции печени не проводились, в связи с чем данной категории пациентов препарат назначают с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Снижение доз Эноксапарин натрия лицам пожилого возраста с нормальной функцией почек не требуется, кроме его назначения по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Лекарственное взаимодействие

Нельзя смешивать раствор Эноксапарин натрия с другими препаратами.

Салицилаты системного действия, АСК, нестероидные противовоспалительные средства (в т. ч. кеторолак), декстран с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидин и клопидогрел, системные глюкокортикостероиды, тромболитики или антикоагулянты, другие антитромбоцитарные препараты (в т. ч. антагонисты гликопротеина IIb/IIIa) и прочие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, при одновременном применении с эноксапарином натрия увеличивают риск развития кровотечений.

Аналоги

Аналогами Эноксапарина натрия являются Анфибра, Гемапаксан, Квадрапарин-СОЛОфарм, Кленикс, Клексан, Эноксапарин-Бинергия, Эниксум и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C в месте, недоступном детям.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Эноксапарине натрия

Пациенты оставляют положительные отзывы об Эноксапарине натрия.

Специалисты обеспокоены ростом числа больных с тромбозом во время пандемии COVID-19, поскольку коронавирусная инфекция поражает в т. ч. сосудистое русло. Данный факт увеличивает спрос на антикоагулянты, которые входят в схему основной терапии даже при нетяжелых случаях, для предотвращения тромбообразования.

Цена на Эноксапарин натрия в аптеках

Актуальная цена Эноксапарина натрия, раствора для инъекций, 10 000 анти-Ха МЕ/мл, за 10 шт. в упаковке составляет: шприц 0,2 мл – 1351 руб.; шприц 0,6 мл – 2636 руб.