Кальция фолинат

Кальция фолинат – средство, устраняющее токсические эффекты противоопухолевой терапии.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – раствор для инъекций: прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета (в ампулах желтого стекла по 3 или 5 мл, в картонной пачке 5 или 100 ампул; в блистере по 5 ампул, в картонной пачке 1 блистер и инструкция по применению Кальция фолината).

Состав 1 мл раствора:

• активное вещество: кислота фолиновая (в виде кальция фолината) – 10 мг;
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций, натрия гидроксид, натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кальция фолинат – это кальциевая соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты; активный метаболит фолиевой кислоты; важный кофермент, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот.

Препарат предупреждает развитие токсических эффектов и нейтрализует действие антагонистов фолиевой кислоты, в частности метотрексата.

Благодаря способности кальция фолината конкурировать за один мембранный транспортер с антагонистами фолатов, лекарственное средство стимулирует отток последних. Пополняя пониженный резерв фолатов в организме, препарат защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты. Кальция фолинат является источником восстановленного тетрагидрофолата, поэтому может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Также кальция фолинат часто применяют в качестве биохимического модулятора с целью усиления цитотоксического действия 5-фторурацила. Это средство ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент – участник биосинтеза пиримидина), а кальция фолинат за счет увеличения внутриклеточного запаса фолатов усиливает процесс ингибирования. В результате стабилизируется комплекс «5-фторурацил – тимидилатсинтаза», что повышает цитотоксическую активность.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические характеристики препарата:

• абсорбция: системная биодоступность кальция фолината при внутримышечном (в/м) введении водного раствора и внутривенном (в/м) сопоставима, однако в первом случае ниже максимальная плазменная концентрация (Cmax);
• метаболизм: кальция фолинат – это рацемат (эквимолярная смесь двух энантиомеров). Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат), основным метаболитом фолиновой кислоты – 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Биотрансформация осуществляется преимущественно в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в печени;
• распределение: объем распределения препарата неизвестен. Cmax исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) отмечается через 10 минут после в/в введения. После введения дозы 25 мг AUC (площадь под кривой «концентрация – время») L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг*мин/л и 129±11 мг*мин/л. Концентрация неактивного D-изомера больше, чем L-5-формилтетрагидрофолата;
• выведение: примерно 80–90% дозы экскретируется с мочой в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов, порядка 5–8% дозы – с калом. Период полувыведения (Т_1/2) активного энантиомера (L-формы) – 32–35 мин, неактивного (D-формы) – 352–485 мин. Т_1/2 активных метаболитов при в/в и в/м введении составляет примерно 6 ч.

Показания к применению

У взрослых Кальция фолинат применяется в следующих случаях:

• лечение мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты;
• лечение и профилактика дефицита фолатов при отсутствии возможности приема фолиевой кислоты внутрь;
• профилактика токсического действия метотрексата (при применении в средних и высоких дозах) – как защитное средство;
• передозировка и интоксикация метотрексатом или другими антагонистами фолиевой кислоты – в качестве антидота;
• комбинированная цитотоксическая терапия с 5-фторурацилом – в качестве биохимического модулятора активности противоопухолевого средства.

Детям препарат назначают в следующих случаях:

• профилактика токсического действия метотрексата – в качестве защитного средства;
• передозировка и интоксикация метотрексатом или другими антагонистами фолиевой кислоты – в качестве антидота.

Противопоказания

• анемии, обусловленные дефицитом витамина В₁₂, в том числе пернициозная анемия;
• известная непереносимость любого компонента препарата.

Кальция фолинат, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Кальция фолинат предназначен для внутримышечного (в/м) и внутривенного (в/в) введения. Категорически запрещено интратекальное (эндолюмбальное) применение раствора. Максимальная скорость в/в введения – 160 мг/мин.

Инфузионные растворы готовят разведением Кальция фолината раствором натрия хлорида 0,9% или раствором глюкозы 5%.

Препарат применяют для лечения мегалобластной анемии, ассоциированной с дефицитом фолиевой кислоты, а также для терапии и профилактики дефицита фолатов в случаях, когда пероральных прием фолиевой кислоты невозможен или по какой-то причине неэффективен, например, у пациентов на парентеральном питании или с тяжелым синдромом мальабсорбции.

Все дозы указаны в расчете на фолиновую кислоту.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Проведение кальциумфолинатной защиты целесообразно при назначении метотрексата в дозах 100–500 мг/м² поверхности тела (п. т.) и необходимо при дозах метотрексата более 500 мг/м² п. т.

Режимы дозирования Кальция фолината зависят от схем терапии метотрексатом, поэтому за соответствующей информацией следует обращаться к протоколу лечения этим препаратом.

Кальция фолинат парентерально вводят пациентам с синдромом мальабсорбции и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, когда кишечная абсорбция препарата не гарантирована. Если требуются дозы более 25–50 мг, препарат всегда следует вводить только в/в или в/м, при этом необходимо учитывать эффект насыщения при абсорбции в пищеварительном тракте.

Рекомендации по режиму дозирования приведены для взрослых пациентов (в т. ч. пожилого возраста) и детей.

Оптимальные дозы и продолжительность кальциумфолинатной защиты определяются прежде всего в зависимости от доз и схем лечения метотрексатом, индивидуальных показателей экскреции метотрексата и наличия симптомов его токсического действия. Кальция фолинат обычно назначают по 15 мг/м² п. т. (от 6 до 12 мг/м² п. т.) через 12–24 ч (не позднее 24 ч) после начала инфузии метотрексата. В течение последующих 72 ч Кальция фолинат вводят в тех же дозах каждые 6 ч. После нескольких парентеральных введений пациента можно переводить на фолиновую кислоту в пероральной лекарственной форме.

Спустя 48 ч после начала инфузии метотрексата измеряют его остаточную концентрацию в крови. Если она менее 0,5 мкмоль/л, введение фолиновой кислоты прекращают. Если более 0,5 мкмоль/л, защитную терапию продолжают и интенсифицируют. Раствор Кальция фолинат вводят каждые 6 ч еще в течение 48 ч или до достижения остаточной концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л.

Рекомендуемые дозы фолиновой кислоты в зависимости от концентрации метотрексата:

• ≥ 0,5 мкмоль/л – 15 мг/м² п. т.;
• ≥ 1,0 мкмоль/л – 100 мг/м² п. т.;
• ≥ 2,0 мкмоль/л – 200 мг/м² п. т.

Кроме кальциумфолинатной защиты требуется поведение мер, направленных на ускорение выведения метотрексата, таких как ощелачивание мочи и поддержание высокого диуреза. Ежедневно необходимо контролировать функцию почек и определять уровень креатинина.

Применение Кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты

Рекомендуемое дозирование в зависимости от показания:

• профилактика токсических эффектов пириметамина (при терапии высокими дозами или длительном лечении низкими дозами): кальция фолинат назначают одновременно по 5–50 мг в сутки в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови;
• профилактика токсических эффектов триметоприма: после его отмены фолиновую кислоту вводят в суточной дозе 3–10 мг до момента нормализации гематологических показателей;
• профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят в/в по 20 мг/м² п. т. в течение 5–10 мин каждые 6 ч (суточная доза – 80 мг/м² п. т.) ежедневно в период применения триметрексата и еще в течение 72 ч после введения его последней дозы. В зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата доза фолиновой кислоты может корректироваться;
• лечение передозировки триметрексата (возможно при применении в дозах более 90 мг/м² п. т. без сопутствующего назначения Кальция фолината): фолиновую кислоту вводят после отмены триметрексата в/в по 40 мг/м² п. т. каждые 6 часов в течение 3 дней.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Существует несколько разных схем терапии 5-фторурацилом в комбинации с кальция фолинатом, однако преимущество той или иной не доказано.

Информации о проведении терапии у детей нет. Некоторые терапевтических схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с метастатическим или распространенным колоректальным раком:

• схема с повторением курсов 1 раз в неделю: кальция фолинат вводят в/в болюсно в дозе 20 мг/м² п. т. или в виде 2-часовой инфузии в дозе 200–500 мг/м² п. т.; 5-фторурацил вводят в/в болюсно в дозе 500 мг/м² п. т. в середине или в конце инфузии кальция фолината;
• схема с повторением курсов каждые 2 недели: в 1–2 дни сначала вводят кальция фолинат по 200 мг/м² п. т. в виде инфузии длительностью 2 ч, потом – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² п. т. в виде в/в болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² п. т. в виде инфузии длительностью 22 ч;
• схема с повторением курсов 1 раз в месяц: кальция фолинат вводят ежедневно в первые 5 дней по 20 мг/м² п. т. в/в болюсно или по 200–500 мг/м² п. т. в виде 2-часовой инфузии, сразу же после окончания введения кальция фолината начинают болюсное введение 5-фторурацила в дозе 370 или 425 мг/м² п. т.

Необходимое количество курсов определяет врач.

При проведении комбинированной терапии может потребоваться коррекция доз 5-фторурацила и изменение интервалов между его введениями в зависимости от ответа на лечение, состояния пациента, видов и выраженности дозолимитирующих токсических эффектов. Подробные рекомендации указаны в инструкции по применению 5-фторурацила. Изменение режима дозирования кальция фолината не требуется.

Побочные действия

Известные нежелательные реакции по частоте развития классифицированы таким образом: очень часто – ≥ 1/10 случаев, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10000.

Возможные побочные эффекты вне зависимости от показания к применению Кальция фолината:

• со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции, в т. ч. крапивница, анафилактоидные реакции;
• со стороны пищеварительного тракта: редко при применении препарата в высоких дозах – желудочно-кишечные расстройства;
• со стороны нервной системы и психики: редко – увеличение частоты эпилептических припадков; очень редко при применении препарата в высоких дозах – ажитация, бессонница, депрессия;
• прочие: редко – лихорадка.

Побочные эффекты при комбинировании Кальция фолината с 5-фторурацилом

Профиль безопасности терапии в целом зависит от схемы применения 5-фторурацила, поскольку Кальция фолинат усиливает его токсичность.

При схеме лечения с еженедельным введением препаратов возможно развитие реакций со стороны пищеварительного тракта: очень часто – дегидратация и тяжелая диарея, требующие госпитализации, поскольку в отдельных случаях могут приводить к летальному исходу.

При схеме лечения с ежемесячным введением препаратов возможны следующие побочные эффекты:

• со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота;
• прочие: очень часто – тяжелые воспаления слизистых оболочек.

Нейротоксичность и другие токсические эффекты 5-фторурацила Кальция фолинат не усиливает.

Передозировка

При применении чрезмерных доз кальция фолината какие-либо негативные последствия отмечены не были. Однако следует учитывать, что в слишком высоких дозах препарат способен нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

В случае передозировки на фоне применения комбинации 5-фторурацила и кальция фолината требуется проведение мер, направленных на устранение симптомов передозировки 5-фторурацила.

Особые указания

Перед использованием Кальция фолината следует визуально осматривать препарат на предмет отсутствия изменений цвета раствора, помутнения или наличия видимых механических включений. Если раствор изменен, применять его нельзя.

Вскрытые ампулы хранению не подлежат.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом или метотрексатом должно осуществляться под тщательным контролем врача-онколога, имеющего соответствующий опыт.

Кальция фолинат может маскировать клинические признаки анемий, обусловленных дефицитом витамина B₁₂.

У больных эпилепсией, получающих примидон, фенитоин, фенобарбитал или сукцинамиды, терапия Кальция фолинатом может повышать частоту эпилептических приступов, что обусловлено снижением плазменной концентрации противоэпилептических средств. Таким пациентам в период лечения Кальция фолинатом и после его отмены требуется контроль концентрации противосудорожных веществ в плазме и коррекция их доз.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК (в частности меркаптопурин, цитарабин, тиогуанин, гидроксикарбамид), вызывают макроцитоз. В этом случае применение фолиновой кислоты нецелесообразно.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов указаны в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Во время терапии метотрексатом Кальция фолинат не оказывает защитного действия от токсических эффектов негематологического характера, например, от нефротоксического влияния из-за выпадения в почечных канальцах осадка метотрексата и/или его метаболитов.

Не рекомендуется применять фолиновую кислоту в чрезмерных дозах, поскольку это может снизить противоопухолевую активность метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых после нескольких курсов лечения отмечается кумуляция кальция фолината.

У пациентов, у которых отмечается задержка выведения метотрексата на ранней фазе, повышен риск возникновения токсических эффектов. Развивающаяся на фоне использования метотрексата или имеющаяся до начала терапии почечная недостаточность ассоциируется с задержкой элиминации метотрексата. В таких случаях может потребоваться более длительное применение кальция фолината либо применение его в более высоких дозах.

При передозировке метотрексата или других антагонистов фолиевой кислоты введение кальция фолината нужно начинать как можно скорее. Чем больше интервал между введениями метотрексата и кальция фолината, тем ниже эффективность последнего.

В случае развития устойчивости к метотрексату, обусловленной ухудшением мембранного транспорта, также развивается резистентность к фолиновой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной системой.

У пациентов, у которых выявляются отклонения в лабораторных показателях или появляются симптомы токсического действия, всегда следует проверять, какие лекарственные препараты они еще принимают. Возможно, эти лекарственные средства взаимодействуют с метотрексатом, например, влияют на его связывание с белками плазмы или на выведение.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

При комбинированной терапии необходим контроль уровня кальция. Если необходимо, в состав комплексного лечения назначают препараты кальция.

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных больных. Самыми частыми проявлениями являются: диарея, стоматит, воспаление слизистых оболочек, лейкопения. Эти эффекты могут быть дозолимитирующими. Если токсические реакции требуют уменьшения доз, снижать дозировку 5-фторурацила при комбинированной терапии надо больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать/продолжать, пока полностью не исчезнут симптомы желудочно-кишечной токсичности, вне зависимости от степени их тяжести. Диарея может привести к быстрому ухудшению состояния пациента, вплоть до летального исхода. Поэтому больным с диареей требуется тщательный врачебный контроль до полной нормализации состояния. Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых и ослабленных пациентов.

Пожилым лицам и больным, ранее получавшим лучевую терапию, 5-фторурацил рекомендуется назначать в более низких дозах.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Нет данных.

Применение при беременности и лактации

Отсутствуют данные, свидетельствующие о негативном влиянии кальция фолината на развивающийся плод. Однако адекватные исследования у беременных не проводились. В связи с этим препарат во время беременности может применяться только в тех случаях, когда ожидаемая польза определенно выше возможных рисков.

Нет ограничений по применению кальция фолината для предупреждения развития побочных действий метотрексата или нейтрализации его токсического действия.

Применение 5-фторурацила противопоказано во время беременности и лактации, поэтому не назначают и кальция фолинат в сочетании с 5-фторурацилом.

Подробные сведения по ограничениям содержатся в инструкциях по применению 5-фторурацила, метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты.

Проникает ли кальция фолинат в молоко матери, неизвестно. Поэтому целесообразность терапии в период лактации определяется лечащим врачом.

Применение в детском возрасте

Кальция фолинат применяется в педиатрической практике по показаниям.

Применение в пожилом возрасте

У пожилых пациентов препарат должен применяться с осторожностью, под контролем врача.

Лекарственное взаимодействие

Раствор кальция фолината несовместим (выпадает осадок) при смешивании с растворами метотрексата, фоскарнета и дроперидола. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Кальция фолинат может уменьшать действие и даже полностью нейтрализовать эффект антагонистов фолиевой кислоты (например, пириметамина и ко-тримоксазола).

Препарат усиливает эффекты 5-фторурацила, как терапевтические, так и токсические.

Кальция фолинат снижает терапевтическое действие противоэпилептических средств (таких как сукцинимиды, фенитоин, примидон, фенобарбитал), из-за чего возможно увеличение частоты эпилептических приступов.

Аналоги

Аналогами Кальция фолината являются Лейковорин, Лейковорин-Лэнс, Лейковорин-Тева, Дализол, Кальциумфолинат Эбеве, Месна, Уромитексан, Содиофолин, Натриофолин Медак и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Растворы, разведенные раствором натрия хлорида 0,9% или раствором глюкозы 5%, сохраняют физическую и химическую стабильность минимум в течение 24 ч, если хранить их при температуре до 25 °С.

С микробиологической точки зрения после разведения инфузионный раствор необходимо вводить сразу же. Если он не был использован, за условиями и длительностью хранения должен следить медицинский персонал. В случае, когда раствор не готовится в аттестованных и контролируемых асептических условиях, максимальное время его хранения – 24 ч при соблюдении температурного режима 2–8 °С.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Кальция фолинате

На специализированных медицинских форумах и сайтах отсутствуют отзывы о Кальция фолинате. Препарат применяется в условиях стационара, главным образом в составе комплексной терапии, вероятно поэтому пациенты не имеют возможности оценить эффективность именно данного средства.

Цена на Кальция фолинат в аптеках

На данный момент цена Кальция фолината неизвестна из-за отсутствия препарата в аптеках. Примерная стоимость некоторых аналогов:

• Кальциумфолинат Эбеве – 634 руб. за упаковку из 5 ампул по 3 мл 10 мг/мл;
• Лейковорин-Лэнс – 956 руб. за упаковку из 5 ампул по 5 мл 10 мг/мл;
• Натриофолин Медак – 1625 руб. за 1 флакон 2 мл 50 мг/мл;
• Уромитексан – 1733 руб. за упаковку из 15 ампул по 2 мл 10 мг/мл.