Леветинол

Леветинол – противоэпилептическое средство.

Форма выпуска и состав

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, овальные, с оболочкой голубого (250 мг), желтого (500 мг) или белого (1000 мг) цвета, маркированные с одной стороны гравировкой L, а с другой в соответствии с дозировкой нанесены цифры 250, 500 или 1000; ядро на изломе белого с желтым оттенком или белого цвета [по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной; в картонной пачке 3 или 6 блистеров];
• раствор для приема внутрь: практически бесцветная прозрачная жидкость с характерным запахом (по 100, 125, 150 или 300 мл во флаконе из темного стекла III гидролитического класса, закрытом белой навинчивающейся крышкой с внутренней прокладкой и кольцом контроля первого вскрытия, оснащенной защитой от детей; в пачке из коробочного картона 1 флакон в комплекте с адаптером и мерным шприцем).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Леветинола.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: леветирацетам – 250, 500 или 1000 мг;
• дополнительные компоненты: повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;
• пленочная оболочка: титана диоксид (Е171), спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, макрогол 4000; дополнительно для 250 и 500 мг – краситель индигокармин (Е132), для 500 мг – краситель железа оксид желтый (Е172).

В 1 мл раствора содержатся:

• действующее вещество: леветирацетам – 100 мг;
• дополнительные компоненты: метилпарагидроксибензоат, лимонной кислоты моногидрат, пропилпарагидроксибензоат, натрия цитрата дигидрат, аммония глицирризинат, мальтитол жидкий, глицерол, ацесульфам калия, вода очищенная, ароматизатор виноградный (виноград Лидия МА/1273 или Grape Flavour 597303С).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество Леветинола – леветирацетам, относится к группе производных пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид) и имеет отличную от других противоэпилептических средств химическую структуру. Механизм действия леветирацетама в настоящее время до конца не исследован, однако установлено, что он отличается от механизма действия многих противоэпилептических препаратов.

В экспериментах in vitro и in vivo было продемонстрировано, что леветирацетам не приводит к изменению основных свойств клеток и нормальной нервной передачи. Согласно результатам исследований in vitro, он оказывает влияние на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично снижая их ток через каналы N-типа и ослабляя высвобождение кальция из внутринейрональных депо, изменяя внутри нейронов уровень содержания ионов Са²⁺. Помимо этого, он частично содействует восстановлению токов через ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты)- и глицин-зависимые каналы, ингибируемые β-карболинами и цинком.

В исследованиях in vitro выявлено также, что леветирацетам осуществляет связь со специфической зоной в ткани головного мозга. Участок связывания представлен белком 2A синаптических везикул, который предположительно вовлечен в экзоцитоз нейротрансмиттеров и процесс слияния везикул. Леветинол и его аналоги, разнятся сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое взаимосвязано со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти факты указывают на то, что связывание активного вещества с данным белком обеспечивает реализацию противосудорожного действия Леветинола.

Активность лекарственного средства была подтверждена по отношению, как к фокальным, так и к генерализованным эпилептическим припадкам (эпилептиформный всплеск/фотопароксизмальная реакция). Противосудорожное действие леветирацетама было подтверждено на разнообразных моделях заболеваний у животных.

У взрослых пациентов с эпилепсией в качестве препарата дополнительной терапии парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой эффективность Леветинола определялась в ходе 3 слепых плацебо-контролируемых исследований. В итоге было установлено, что соотношение пациентов, у которых отмечалось за неделю уменьшение частоты парциальных припадков на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, на фоне постоянного использования леветирацетама в суточных дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема на протяжении 12–14 недель, было соответственно 27,7; 31,6 и 41,3%, а у лиц, получавших плацебо, данный показатель составил 12,6%.

У пациентов 4–16 лет с эпилепсией для определения эффективности леветирацетама в качестве препарата дополнительной терапии парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой проводилось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 14 недель, участниками которого были 198 добровольцев. Препарат принимали в суточной дозе 60 мг/кг в 2 приема. В группе леветирацетама 44,6%, а в группе плацебо 19,6% пациентов, показали 50% и более снижения частоты парциальных припадков в неделю при сравнении с первоначальным уровнем. На протяжении 6 месяцев в период терапии у 11,4% пациентов отсутствовали припадки, и, как минимум, в течение 12 месяцев – у 7,2%.

Эффект Леветинола для дополнительного лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у детей с эпилепсией от 1 месяца до 4 лет определялся в течение 5 дней в процессе исследования с привлечением 116 участников. Раствор для приема внутрь младенцы от 1 до 6 месяцев принимали в суточной дозе 20 мг/кг в 2 приема с дальнейшим титрованием дозы до 40 мг/кг, дети от 6 месяцев до 4 лет – 25 мг/кг в 2 приема с последующим повышением дозы до 50 мг/кг. Показатель эффективности устанавливался согласно анализу у 109 детей, которым проводилась в течение не менее 24 ч видеоэлектроэнцефалография. Относительно исходного уровня снижение кратности парциальных припадков на 50% и более в неделю было зафиксировано у 43,6% пациентов группы леветирацетама и у 19,6% пациентов, получавших плацебо. В ходе долговременного лечения не имели припадков 8,6% пациентов в течение 6 месяцев, и 7,8% – в течение не менее 12 месяцев.

Эффект леветирацетама в качестве препарата монотерапии парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее был сопоставим с эффектом карбамазепина в форме препарата с регулируемым высвобождением. В исследование было вовлечено 576 пациентов старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с генерализованными тонико-клоническими припадками или неспровоцированными парциальными припадками. Карбамазепин принимали в суточной дозе 400–1200 мг, леветирацетам – 1000–3000 мг, длительность применения препаратов составляла до 121 недели и зависела от клинического ответа. На протяжении 6 месяцев отсутствие припадков фиксировалось у 73% пациентов, получавших терапию леветирацетамом и у 72,8% – карбамазепином. У более 50% больных припадков небыло в течение 12 месяцев.

В ходе двойного плацебо-контролируемого исследования длительностью 16 недель эффективность леветирацетама, получаемого в суточной дозе 3000 мг в 2 приема, изучалась у пациентов старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. У большинства больных была диагностирована ювенильная миоклоническая эпилепсия. В группе, принимавшей леветирацетам, у 58,3% пациентов и в группе плацебо у 23,3% пациентов было отмечено за неделю не менее 50% снижения миоклонических припадков. При непрерывном долговременном лечении 28,6% больных не имели судорог на протяжении 6 месяцев и более, 21% – в течение не менее 12 месяцев.

При осуществлении плацебо-контролируемого исследования, длившегося 24 недели, эффективность леветирацетама устанавливалась у ограниченного количества детей, а также подростков и взрослых, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с тонико-клоническими приступами, с ювенильной миоклонической эпилепсией, ювенильной абсансной эпилепсией, детской абсансной эпилепсией или эпилепсией с генерализованными судорожными приступами при пробуждении. Взрослые участники исследования и подростки получали препарат в суточной дозе 3000 мг, дети – 60 мг/кг в 2 приема. Снижение частоты припадков за неделю на 50% и более наблюдалось у 72,2% больных, получавших леветирацетам, и у 45,2% – в группе плацебо. Небыло припадков, по крайней мере, в течение 6 месяцев у 47,4% пациентов, и в течение 12 месяцев – у 31,5%.

Фармакокинетика

Зависимость фармакокинетических параметров Леветинола от расы, пола и времени суток не регистрировалась.

Фармакокинетический профиль препарата линейный, с низкой вариабельностью, и соизмерим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. Изменения клиренса леветирацетама после повторного введения не отмечались. Он относится к хорошо растворимым веществам, демонстрирующим высокую проникающую способность.

После перорального приема леветирацетам достаточно быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Он почти целиком всасывается, вследствие чего в результате полной и линейной абсорбции уровень в плазме можно спрогнозировать по введенной дозе, выраженной в мг/кг. Время приема пищи и доза препарата не влияют на степень его абсорбции. При пероральном приеме биодоступность леветирацетама приближается к 100%. Максимальная концентрация (C_max) в плазме отмечается спустя 1,3 ч после приема средства в дозе 1000 мг. Как правило, значение C_max составляет 31 и 43 мкг/мл после однократного и повторного (2 раза в сутки) приема леветирацетама в дозе 1000 мг, соответственно. При пероральном введении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние отмечается спустя 2 дня.

У детей и взрослых показана высокая корреляция между содержанием леветирацетама в плазме и слюне – отношение слюна/плазма колеблется в границах 1–1,7 для таблеток и раствора через 4 ч после его приема. Для действующего вещества и его основного метаболита характерна слабая связь с белками плазмы – менее 10%, объем распределения (V_d) леветирацетама составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

В человеческом организме препарат метаболизируется в слабой степени. Главным путем биотрансформации (24% дозы) является процесс ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Ферменты семейства Р450 печени не принимают участие в формировании основного метаболита (ucb L057), последний не обладает фармакологической активностью. Также у препарата выявлены два второстепенных метаболита: первый представляет собой результат гидроксилирования пирролидонового цикла (1,6% дозы), второй образуется посредством открытия пирролидонового кольца (0,9% дозы). Другие продукты биотрансформации средства составляют только 0,6% дозы. In vivo у леветирацетама и ucb L057 оптическая изомеризация не выявлена.

Леветирацетам не вызывает ухудшение ферментативной активности гепатоцитов. Действующее вещество и его главный метаболит в условиях in vitro не угнетали изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6 и CYP3A4), а также эффект глюкуронилтрансферазы (UGT1A6 и UGT1A1) и эпоксид-гидроксилазы. Он не влиял также in vitro на процесс глюкуронирования вальпроевой кислоты. А в культуре человеческих гепатоцитов не взаимодействовал или очень незначительно влиял на ферментативную активность UGT1A1, CYP1A2 и SULT1E1. Препарат может вызывать слабую индукцию CYP3А4 и CYP2В6.

Период полувыведения вещества из плазмы (Т_1/2) у взрослых – 7±1 ч, вне зависимости от пути введения или режима дозирования; средний общий клиренс – 0,96 мл/мин/кг. Большей частью препарат элиминируется с мочой, примерно 95% от полученной дозы, из которых 93% – на протяжении 48 ч. С фекалиями выводится 0,3%. Доля общей экскреции леветирацетама и ucb L057 составляет 66 и 24% от введенной дозы, соответственно, в течение первых 48 ч.

Почечный клиренс леветирацетама и его основного метаболита равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что является свидетельством экскреции леветирацетама путем клубочковой фильтрации (КФ) с дальнейшей канальцевой реабсорбцией, а также того, что первичный метаболит экскретируется также посредством активной канальцевой секреции в дополнение к КФ. Элиминация основного вещества коррелирует с клиренсом креатинина (КК).

У пациентов 4–12 лет после однократного перорального приема леветирацетама в дозе 20 мг/кг его Т1/2 составляет 6 ч. У детей этой возрастной группы общий клиренс действующего вещества приблизительно на 30% выше такового у взрослых и прямо пропорционален массе тела. После многократного перорального приема средства в суточной дозе 20–60 мг/кг Cmax в плазме отмечается спустя 0,5–1 ч после приема. Величина площади под кривой концентрация-время (AUC) и Cmax препарата носят линейный характер и пропорциональны принятой дозе. Среднее значение общего клиренса – 1,1 мл/мин/кг.

У детей в возрасте старше 1 месяца и до 4 лет после однократного перорального приема 20 мг/кг раствора, Т½ составляет 5,3 ч, плазменная Cmax достигается в среднем спустя 1 ч после введения средства. Средняя величина общего клиренса – 1,5 мл/мин/кг.

Показания к применению

В качестве препарата монотерапии Леветинол рекомендован для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у подростков с 16 лет и взрослых, с впервые диагностированной эпилепсией.

В качестве средства дополнительной терапии Леветинол назначают при лечении следующих состояний:

• миоклонические судороги у подростков старше 12 лет и взрослых с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично генерализованные судорожные тонико-клонические припадки у подростков после 12 лет и взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией;
• парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у детей (старше 1 месяца – для раствора, старше 6 лет – для таблеток) и взрослых с эпилепсией.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушение толерантности к фруктозе (раствор, поскольку в его состав входит мальтитол);
• возраст до 1 месяца (раствор);
• возраст до 6 лет (таблетки Леветинол по причине невозможности правильного подбора дозы);
• гиперчувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, или к любому из вспомогательных веществ в составе лекарственного средства.

Относительные (Леветинол рекомендуется принимать с осторожностью): болезни печени в стадии декомпенсации, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет).

Леветинол, инструкция по применению: способ и дозировка

Все формы выпуска препарата Леветинол предназначены для перорального приема. Прием пищи не влияет на эффективность лекарственного средства. Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости. Суточную дозу требуется разделять на 2 приема в равных частях.

Монотерапия

При осуществлении монотерапии пациентам старше 16 лет рекомендуется начинать лечение с приема суточной дозы Леветинола 500 мг – 2 раза по 250 мг. Спустя 2 недели после начала курса дозу можно повысить до 1000 мг – 2 раза по 500 мг.

Максимально допустимая суточная доза не должна превышать 3000 мг, разделенные на 2 приема.

В составе дополнительной терапии

Подросткам, старше 12 лет, и взрослым с весом тела более 50 кг следует начинать курс лечения с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема. С учетом переносимости Леветинола и клинической реакции ее можно увеличить до максимально допустимой – 3000 мг, используемой в 2 приема. Корректировку дозы, с шагом в 500 мг 2 раза в сутки, можно проводить каждые 2–4 недели.

Детям в возрасте от 6 месяцев до 6 лет (для раствора), а также детям и подросткам с 6 до 17 лет (для обеих лекарственных форм), с весом тела менее 50 кг рекомендуется начинать лечение с суточной дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 приема. Изменение дозы на 20 мг/кг в 2 приема, можно осуществлять каждые 2 недели до достижения суточной дозы 60 мг/кг (2 раза по 30 мг/кг). В случае непереносимости рекомендуемой дозы возможно ее уменьшение. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Леветинол следует принимать с учетом возраста, веса тела и нужной терапевтической дозы, в наиболее подходящей дозировке и лекарственной форме.

Из-за отсутствия необходимой дозировки таблетки Леветинол не назначают детям с весом тела менее 25 кг, при необходимости приема в дозе менее 250 мг, а также при наличии трудностей с проглатыванием данной формы препарата. Лечение в подобных случаях рекомендуется начинать с раствора.

Рекомендуемые разовые дозы раствора Леветинол (начальная доза 10 мг/кг; максимальная доза 30 мг/кг) у детей в возрасте от 6 месяцев и подростков, в зависимости от веса тела при кратности приема 2 раза в сутки:

• 6 кг: 60 мг (0,6 мл); 180 мг (1,8 мл);
• 10 кг: 100 мг (1 мл); 300 мг (3 мл);
• 15 кг: 150 мг (1,5 мл); 450 мг (4,5 мл);
• 20 кг: 200 мг (2 мл); 600 мг (6 мл);
• 25 кг: 250 мг/750 мг.

Детям и подросткам с весом тела более 50 кг рекомендовано принимать препарат в дозах таких же, как и у взрослых.

У детей в возрасте от 1 до 6 месяцев начальная доза раствора Леветинол составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки. В дальнейшем в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата возможно ее повышение до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение не должно быть выше ±7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели, при этом следует принимать минимальную эффективную дозу.

Рекомендуемые разовые дозы раствора для приема внутрь [начальная (7 мг/кг)/максимальная (21 мг/кг)] у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 6 месяцев, в зависимости от веса тела, при кратности приема 2 раза в сутки:

• 4 кг: 28 мг (0,3 мл)/84 мг (0,85 мл);
• 5 кг: 35 мг (0,35 мл)/105 мг (1,05 мл);
• 7 кг: 49 мг (0,5 мл)/147 мг (1,5 мл).

Дозирование раствора производят при помощи мерных шприцев, которые прилагаются к препарату. В комплект поставки Леветинола входят шприцы следующей номинальной вместимости:

1. 1,5 мл с ценой деления 0,05 мл (5 мг) для детей от 1 до 6 месяцев.
2. 3 мл с ценой деления 0,1 мл (10 мг) для детей от 6 месяцев до 4 лет.
3. 10 мл с ценой деления 0,25 мл (25 мг) для детей старше 4 лет.

Отмеренную дозу раствора следует развести в детской бутылочке или стакане воды.

Для дозирования раствора при помощи мерного шприца следует:

1. Вскрыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки.
2. Вставить в горлышко флакона адаптер шприца, удостовериться в надежной фиксации и поместить шприц в адаптер.
3. Перевернув флакон вверх дном, и потянув поршень шприца вниз, наполнить его небольшим объемом раствора, а после этого для удаления пузырьков воздуха переместить поршень вверх.
4. Потянуть поршень вниз до деления, которое соответствует количеству миллилитров препарата, рекомендованной врачом дозы, и заполнить шприц раствором.
5. Удерживая флакон вертикально, горлышком вверх, извлечь шприц из адаптера.
6. Надавив до упора на поршень, ввести в стакан с водой или детскую бутылочку раствор, набранный в шприц.
7. Принять в полном объеме приготовленный раствор.
8. После промыть шприц водой и закрыть флакон крышкой.

Пациентам с почечной недостаточностью дозу Леветинола следует корректировать в зависимости от значения КК. Для мужчин КК можно рассчитать по следующей формуле с учетом содержания сывороточного креатинина:

КК (мл/мин) = [140 – возраст (годы)] × вес тела (кг) ÷ 72 × уровень сывороточного креатинина (мг/дл)

Для женщин полученное значение следует умножить на коэффициент 0,85.

Затем проводится коррекция расчета КК с учетом площади поверхности тела (ППТ) по такой формуле:

КК (мл/мин/1,73 м²) = КК (мл/мин) ÷ ППТ (м²) × 1,73

Коррекция дозы Леветинола для взрослых в зависимости от степени нарушения деятельности почек и КК мл/мин/1,73 м² (указана разовая доза при кратности приема 2 раза в сутки):

• норма (К > 80): 500–1500 мг;
• легкая (КК = 50–79): 500–1500 мг (раствор), 500–1000 мг (таблетки);
• умеренная (КК = 30–49): 250–750 мг;
• тяжелая (КК < 30): 250–500 мг;
• терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*): 500–1000 мг** (1 раз в сутки).

* в первый день терапии рекомендовано введение насыщающей дозы 750 мг.

** после завершения сеанса диализа рекомендован прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Изменение дозы Леветинола детям с почечной недостаточностью требуется осуществлять с учетом степени тяжести нарушения функции почек.

КК (мл/мин/1,73 м²) для детей и подростков можно оценить на основании установления креатинина сыворотки (мг/дл) с помощью следующей формулы (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м²) = рост (см) × ks ÷ уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

Где ks – константа, зависящая от пола и возраста ребенка, составляет: для детей обоих полов в возрасте до 1 года = 0,45; для детей младше 13 лет и девочек подростков = 0,55; для мальчиков подростков = 0,7.

Коррекция дозы Леветинола у детей и подростков с весом тела менее 50 кг при наличии нарушений функции почек, с учетом степени тяжести заболевания и КК (мл/мин/1,73 м²) при кратности приема 2 раза в сутки (в возрасте от 1 до 6 месяцев; в возрасте от 6 месяцев и старше):

• КК > 80 (нормальная функция почек): 7–21 мг/кг (0,07–0,21 мл/кг); 10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг);
• КК = 50–79 (легкая почечная недостаточность): 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг); 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг);
• КК = 30–49 (умеренная почечная недостаточность): 3,5–10,5 мг/кг (0,035–0,105 мл/кг); 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг);
• КК < 30 (тяжелая почечная недостаточность): 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг); 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг);
• пациенты на диализе (терминальная стадия почечной недостаточности): 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 1 раз в сутки ^{a, c}; 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 1 раз в сутки ^{b, d}.

^a в первый день терапии рекомендовано использование нагрузочной дозы 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

^b в первый день курса рекомендовано использование нагрузочной дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

^c после диализа рекомендовано введение поддерживающей дозы 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

^d после диализа рекомендовано введение поддерживающей дозы 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Побочные действия

Нижеуказанный профиль побочных эффектов базируется на анализе результатов проводимых плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного использования Леветинола. К самым частым нежелательным явлениям относились сонливость, головокружение, утомляемость, головная боль и назофарингит. Согласно результатам проведенных клинических исследований, у детей профиль безопасности леветирацетама был сопоставим с таковым у взрослых.

Нежелательные реакции по системам и органам (частота возникновения: очень часто – не менее 0,1; часто – от 0,01 до 0,1; нечасто – от 0,001 до 0,01; редко – от 0,0001 до 0,001; крайне редко – менее 0,00001):

• обмен веществ: часто – анорексия (угроза развития усугубляется при комбинации леветирацетама и топирамата); нечасто – увеличение/снижение веса тела; редко – гипонатриемия;
• кровь и лимфатическая система: нечасто – лейкопения, тромбоцитопения; редко – нейтропения, панцитопения (при панцитопении иногда фиксировалось угнетение костного мозга), агранулоцитоз;
• инфекционные и паразитарные поражения: очень часто – назофарингит; редко – инфекции;
• иммунная система: редко – лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром);
• орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго;
• орган зрения: нечасто – нечеткость зрения, диплопия;
• нервная система: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, нарушение равновесия, тремор, летаргия, судороги; нечасто – ухудшение памяти, амнезия, ослабление концентрации внимания, парестезии, нарушение координации/атаксия; редко – дискинезия, хореоатетоз, гиперкинезия;
• психические расстройства: часто – нервозность, бессонница, раздражительность, тревога, враждебность/агрессивность, депрессия; нечасто – возбуждение, переменчивость настроения, эмоциональная лабильность, панические атаки, спутанность сознания, гневливость, галлюцинации, поведенческие расстройства, психотические расстройства, суицидальные намерения, попытки суицида; редко – нарушение мышления, расстройство личности, суицид;
• ЖКТ: часто – рвота, тошнота, боль в животе, диспепсия, диарея; редко – панкреатит;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель;
• печень и желчевыводящие пути: нечасто – изменение функциональных проб печени; редко – гепатит, печеночная недостаточность;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь; нечасто – зуд, экзема, алопеция (во многих случаях после отмены Леветинола отмечалось восстановление волосяного покрова); редко – многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
• почки и мочевыводящие пути: редко – острая почечная недостаточность;
• общие расстройства: часто – усталость, астения;
• скелетно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто – слабость мышц, миалгия; редко – возрастание содержания креатинфосфокиназы (КФК) в крови, рабдомиолиз;
• травмы, осложнения манипуляций: нечасто – случайные повреждения.

Установлено, что возрастание уровня КФК в крови и распространенность рабдомиолиза значительно выше у японцев, при сравнении с представителями других национальностей.

У детей и подростков 4–16 лет чаще всего фиксировались следующие нежелательные эффекты: очень часто – рвота (11,2%), часто – эмоциональная лабильность (1,7%), переменчивость настроения (2,1%), возбуждение (3,4%), летаргия (3,9%), поведенческие расстройства (5,6%), агрессивность (8,2%). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще наблюдались такие побочные реакции как раздражительность (11,7%) и нарушение координации (3,3%).

После проведения анализа поведенческого и эмоционального статуса, с помощью опросника Ахенбаха (Achenbach) в группе пациентов, получавших Леветинол, было обнаружено агрессивное поведение. Вместе с тем у больных, использовавших препарат в процессе долгосрочного наблюдения, не фиксировалось усугубление нарушений в эмоционально-поведенческом статусе, например, не отмечалось ухудшения показателей агрессивного поведения при сравнении с первоначальным уровнем.

Передозировка

К симптомам передозировки Леветинола могут относиться агрессия, ажитация, сонливость, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

В остром периоде интоксикации назначают индукцию рвоты и/или промывание желудка с дальнейшим приемом активированного угля. Специфический антидот для леветирацетама отсутствует. В случае необходимости в условиях стационара проводят симптоматическое лечение, включая использование гемодиализа. Эффективность последнего для действующего вещества составляет 60%, а для его основного метаболита – 74%.

Особые указания

Если требуется завершить терапию, Леветинол следует отменять постепенно, снижая каждые 2–4 недели у подростков и взрослых с весом более 50 кг разовую дозу на 500 мг. У детей старше 6 месяцев уменьшение разовой дозы каждые 2 недели не должно быть более 10 мг/кг, у младенцев до 6 месяцев – более 7 мг/кг, при условии приема препарата 2 раза в сутки.

Во время перевода на лечение Леветинолом сопутствующие противоэпилептические средства целесообразно отменять постепенно.

На фоне использования леветирацетама зафиксированы случаи снижения числа форменных элементов крови – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения. Проведение анализа крови с установлением количества форменных элементов рекомендовано больным, у которых наблюдалось появление гипертермии, сильной слабости, рецидивирующих инфекций или нарушения свертывания крови.

У больных, получающих лечение противоэпилептическими средствами (в т. ч. леветирацетамом), наблюдались такие нежелательные эффекты как суицидальные мысли и поведение, суицидальные попытки, суицид. Анализ исследований применения данных препаратов продемонстрировал небольшое усугубление риска появления суицидальных мыслей и попыток, механизм данного явления неизвестен. Вследствие вышеуказанного в период приема Леветинола требуется тщательно контролировать состояние больных с симптомами депрессии и/или наличием суицидальных мыслей и намерений, и обеспечить им при необходимости проведение соответствующего лечения. Врача, наблюдающего пациентов, необходимо информировать о развитии любых признаков депрессии или суицидальных наклонностей.

Раствор для приема внутрь включает в состав пропилпарагидроксибензоат и метилпарагидроксибензоат, которые могут спровоцировать аллергические реакции, в т. ч. отсроченного действия.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние Леветинола на способность управлять сложной и потенциально опасной техникой, в т. ч. водить автомобиль, не изучалось. Однако вследствие индивидуальной чувствительности к лекарственному средству со стороны центральной нервной системы (включая возможное развитие сонливости) во время терапии необходимо отказаться от видов деятельность, требующих усиленной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Данных, свидетельствующих о значительном усугублении риска тяжелых врожденных пороков развития при назначении леветирацетама в I триместре беременности в режиме монотерапии, не имеется. Вместе с тем тератогенная угроза не может быть полностью исключена. Лечение несколькими противоэпилептическими препаратами вызывает более высокий риск возникновения врожденных пороков развития плода, при сравнении с монотерапией, поэтому последняя у беременных является более целесообразной.

Строго контролируемых и адекватных клинических исследований по безопасности использования Леветинола в период беременности не осуществлялось, вследствие этого у беременных и женщин с сохраненной репродуктивной функцией проводить терапию препаратом не следует, кроме случаев клинической необходимости.

Происходящие во время беременности физиологические изменения могут способствовать снижению плазменного уровня леветирацетама. В наибольшей степени данное снижение проявляется на протяжении III триместра (до 60% от базового содержания, наблюдавшегося до беременности).

Прием Леветинола беременными должен быть под тщательным контролем. Интервалы в проведении противосудорожного лечения могут вызвать ухудшение течения заболевания, и тем самым нанести вред здоровью женщины и плода.

Леветирацетам экскретируется с материнским молоком, в результате этого кормление грудью во время лечения препаратом не рекомендуется. Тем не менее если прием Леветинола необходим в период лактации, следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможную угрозу лечения с важностью кормления грудью.

Влияние леветирацетама на фертильность в исследованиях на животных не выявлено, возможный риск для человека неизвестен.

Применение в детском возрасте

Детям до 6 лет рекомендуется использовать Леветинол в форме раствора для приема внутрь.

Согласно имеющимся на данный момент сведениям об использовании Леветинола у детей, леветирацетам не оказывает отрицательного влияния на рост и половое созревание. Вместе с тем отдаленные последствия терапии на интеллектуальное развитие, функции эндокринных желез, рост, половое развитие способность детей к обучению неизвестны.

При нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью требуется корректировать поддерживающую дозу с учетом КК, поскольку с последним коррелирует элиминация основного вещества и его первичного метаболита. При наличии терминальной почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 препарата равен 25 ч в интервалах между сеансами гемодиализа и 3,1 ч во время самой процедуры. На протяжении 4-часового сеанса гемодиализа экскретируется приблизительно 51% леветирацетама.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, степень снижения КК может не в полном объеме отражать степень тяжести нарушения деятельности почек. В подобных случаях при КК ниже 60 мл/мин/1,73 м² следует уменьшить суточную дозу на 50%.

До начала курса лечения препаратом пациентам с поражениями почек рекомендуется исследовать их функцию, при выявленных нарушениях может быть необходима коррекция дозы.

В крайне редких случаях терапия Леветинолом сопровождалась острым поражением почек, наблюдающимся от нескольких дней до нескольких месяцев.

При нарушениях функции печени

При наличии нарушений функции печени легкой и средней степеней тяжести отмечается незначительное изменение клиренса леветирацетама. У преобладающего числа пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции на фоне сопутствующего почечной недостаточности клиренс активного вещества снижается более чем на 50%.

До начала лечения больным с декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется провести исследование функции почек. При обнаруженных нарушениях деятельности почек может потребоваться изменение дозы Леветинола.

Пациентам с функциональными нарушениями печени легкой и средней степеней тяжести не требуется коррекция режима дозирования.

Применение в пожилом возрасте

У пожилых пациентов Т_1/2 возрастает на 40% и может составлять 10–11 ч, что обусловлено нарушением деятельности почек у лиц данной возрастной категории.

Больным 65 лет и старше дозу Леветинола следует корректировать в соответствии со значением КК.

Лекарственное взаимодействие

• другие противоэпилептические лекарственные средства (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, габапентин, примидон, топирамат): не установлено влияние леветирацетама на плазменное содержание этих средств, а также их воздействие на фармакокинетику леветирацетама; согласно ретроспективному анализу фармакокинетических взаимодействий у пациентов 4–17 лет с эпилепсией, пероральное использование Леветинола в качестве дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке вводимых одновременно вальпроата и карбамазепина, однако, у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, клиренс леветирацетама был на 20% выше, по сравнению с детьми, не получающими их; изменения дозы не требуется;
• метотрексат: фиксировалось снижение его клиренса, вызывающее повышение содержания в крови до возможных токсических уровней или продление времени поддержания таких концентраций; требуется контролировать плазменное содержание леветирацетама и метотрексата в крови;
• пробенецид (блокатор канальцевой секреции в почках) 4 раза в сутки по 500 мг: наблюдалось подавление почечного клиренса основного метаболита леветирацетама – ucb L057, но не самого действующего вещества; уровень содержания ucb L057 остается низким, предполагается, что другие вещества, элиминация которых происходит путем активной канальцевой секреции, также способны уменьшать почечный клиренс ucb L057; воздействие леветирацетама на пробенецид не исследовалось;
• сульфонамиды, нестероидные противовоспалительные препараты: не установлено влияние леветирацетама на эти средства;
• дигоксин и варфарин: не фиксировалось изменение протромбинового времени – при комбинации с леветирацетамом в суточной дозе 2000 мг, фармакокинетика последнего и данных веществ оставалась неизменной;
• антациды: не имеется данных, свидетельствующих о влиянии этих препаратов на абсорбцию леветирацетама;
• пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел): не отмечалось влияние леветирацетама, используемого в дозе 1000 мг в сутки, на фармакокинетику этих средств; гормональный статус (уровень прогестерона и лютеинизирующего гормона) не подвергался изменениям; фармакокинетика леветирацетама также не менялась;
• этанол: не имеется информации о взаимодействии леветирацетама с этиловым спиртом;
• пища: не отмечается изменение полноты абсорбции леветирацетама, но несколько снижается ее скорость.

Аналоги

Аналогами Леветинола являются Кеппра, Комвирон, Кепайра-Веро, Тирапол, Конвилепт, Эпитерра Лонг, Леветирацетам, Эпитропил, Леветирацетам Канон и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей и защищенном от света, при температуре, не превышающей 25 °C (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) или 30 °C (раствор для приема внутрь).

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Леветиноле

Согласно немногочисленным отзывам о Леветиноле, встречающимся на медицинских сайтах, препарат в большинстве случаев эффективно купирует эпилептические приступы или содействует сокращению их числа. Наряду с этим на фоне лечения препаратом часто отмечают развитие таких нежелательных эффектов, как головная боль, раздражительность, сильное головокружение, сонливость, нервозность, из-за которых в некоторых случаях пациентам пришлось отказаться от приема данного противосудорожного средства.

Цена на Леветинол в аптеках

Цена на Леветинол может составлять:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: дозировка 250 мг – 450–550 руб., 500 мг – 900–100 руб., 1000 мг – 2200–2400 руб., за упаковку, содержащую 30 шт.;
• раствор для приема внутрь: 2500–2600 руб. за флакон, объемом 300 мл.