Леветирацетам

Леветирацетам – лекарственный препарат противоэпилептического действия.

Форма выпуска и состав

Леветирацетам выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Внешний вид таблеток и упаковка зависят от производителя:

• таблетки дозировкой 250 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с риской, на одной стороне имеется гравировка «Н», на другой – «87»; на изломе таблетки видно белое или почти белое ядро; вариация внешнего вида таблеток у другого производителя – двояковыпуклые, круглые, с оболочкой и ядром белого цвета;
• таблетки дозировкой 500 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской, на одной стороне имеется гравировка «Н», на другой – «88»; на изломе таблетки видно белое или почти белое ядро; вариация внешнего вида таблеток у другого производителя – двояковыпуклые, овальные, с оболочкой и ядром белого цвета;
• таблетки дозировкой 750 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской, на одной стороне имеется гравировка «Н», на другой – «90»; на изломе таблетки видно белое или почти белое ядро;
• таблетки дозировкой 1000 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской, на одной стороне имеется гравировка «Н», на другой – «91»; на изломе таблетки видно белое или почти белое ядро; вариация внешнего вида таблеток у другого производителя – двояковыпуклые, овальные, с оболочкой и ядром белого цвета.

Таблетки всех дозировок упакованы в блистеры по 10 шт., в картонной пачке 3 или 6 блистеров и инструкция по применению Леветирацетама. Возможный вариант упаковки – по 30 шт. в полимерных флаконах, в картонной пачке 1 флакон.

Состав на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

• активное вещество: леветирацетам – 250, 500, 750 или 1000 мг;
• вспомогательные компоненты ядра таблетки: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, крахмал кукурузный, тальк, повидон К-17, кроскармеллоза натрия;
• пленочная оболочка: для таблеток дозировкой 250 мг – Opadry II голубой 85F20694 или Opadry II белый 85F18422; для таблеток дозировкой 500 мг – Opadry II желтый 85F32004 или Opadry II белый 85F18422; для таблеток дозировкой 750 мг – Opadry II оранжевый 85F23452; для таблеток дозировкой 1000 мг – Opadry II белый 85F18422.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леветирацетам – производное пирролидона (S-энантиомера-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида). По своей химической структуре он отличается от других известных препаратов для лечения эпилепсии. Механизм его действия изучен не до конца, но достоверно известно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических средств.

Проведенные in vivo и in vitro исследования дают основание предполагать, что леветирацетам не влияет на нормальную нейротрансмиссию и не меняет основные характеристики нейронов.

В исследованиях in vitro показано, что препарат снижает содержание ионов кальция в нервных клетках за счет ослабления их тока через кальциевые каналы N-типа и уменьшения высвобождения кальция из межнейрональных депо. Кроме того, он частично сглаживает вызванное β-карболинами и цинком снижение тока ионов через каналы, которые сопряжены с рецепторами глицина и ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).

Один из предполагаемых механизмов действия леветирацетама основан на связывании с белком мембраны синаптических везикул (гликопротеином SV2A), содержащимся в нервных клетках спинного мозга и сером веществе головного мозга. Возможно, именно так реализуется противосудорожное действие препарата.

Леветирацетам предотвращает развитие судорог при фокальных (парциальных) приступах и в случае генерализованных эпилептических припадков. Основной метаболит препарата неактивен.

Фармакокинетика

После приема таблеток внутрь леветирацетам быстро абсорбируется. Его абсолютная биодоступность составляет почти 100%. Величина всасывания не зависит от приема пищи и размера дозы. В плазме крови максимальная концентрация отмечается через 1,3 ч. При приеме препарата 2 раза в сутки через два дня достигается равновесное состояние. После однократного приема 1000 мг максимальная плазменная концентрация составляет 31 мкг/мл, после приема 1000 мг 2 раза в сутки – 43 мкг/мл.

Данные о распределении препарата по организму отсутствуют. Связь с белками плазмы – менее 10%. Объем распределения – примерно 0,5–0,7 л/кг (соответствует приблизительному объему воды в человеческом организме).

Метаболизм леветирацетама незначительный. Основной путь – ферментативный гидролиз ацетамидной группы (таким путем биотрансформируется около 24% принятой дозы), который происходит во многих тканях, в том числе клетках крови. Образующийся метаболит (ucb L057) не обладает фармакологической активностью. Количество второстепенных метаболитов незначительно. Около 1,6% принятой дозы трансформируется путем гидроксилирования пирролидонового кольца, 0,9% – путем раскрытия пирролидонового кольца, остальные метаболиты (менее 0,6% дозы) до сих пор не идентифицированы.

Леветирацетам и ucb L057 не ингибируют глюкуронилтрансферазу, эпоксидгидроксилазу и основные изоферменты цитохрома Р₄₅₀, а также не влияют на глюкуронирование вальпроевой кислоты.

У взрослых период полувыведения препарата составляет 7 ± 1 ч. Он не зависит от пути введения, принятой дозы или длительности лечения. Средний общий клиренс леветирацетама – 0,96 мл/мин/кг. Более 95% принятой дозы выводится с мочой и менее 0,3% – с калом. В течение первых 48 ч выводится 66% препарата и 24% его основного метаболита. Почечный клиренс составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг для леветирацетама и ucb L057 соответственно.

У пожилых пациентов период полувыведения препарата увеличивается до 10–11 ч (из-за снижения функции почек у данной возрастной группы).

При средней и тяжелой почечной недостаточности рекомендуется скорректировать поддерживающую дозу в зависимости от уровня КК (клиренса креатинина). У больных с терминальной почечной недостаточностью Т_1/2 составляет 3,1 ч во время процедуры гемодиализа и 25 ч в перерывах между сеансами. В течение 4-часового сеанса удаляется примерно 51% принятой дозы препарата.

При легкой и средней степени печеночной недостаточности выведение леветирацетама почти не изменяется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс действующего вещества снижается на 50% и более, что обычно связано с сопутствующей почечной недостаточностью.

У детей в возрасте от 6 до 12 лет после однократного приема Леветирацетама в дозе 20 мг на кг массы тела Т_1/2 составляет 6 ч. Кажущийся клиренс, скорректированный с учетом массы тела, на 30% выше такового у взрослых пациентов с эпилепсией. Абсорбция препарата у детей данной возрастной категории после длительного лечения в суточной дозе 20–60 мг/кг массы тела достаточно быстрая; максимальная концентрация в плазме достигается через 30–60 мин; показатель AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и максимальная плазменная концентрация пропорциональны дозе и носят линейный характер. Терминальный Т_1/2 – 5 ч, а кажущийся клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Показания к применению

В качестве единственного средства (при монотерапии) Леветирацетам применяют у пациентов старше 16 лет при эпилепсии (если диагноз установлен впервые) с целью лечения парциальных (фокальных) судорог без или с вторичной генерализацией.

В комплексной терапии (в качестве вспомогательного средства) препарат применяют для лечения следующих видов судорог:

• миоклонические судороги у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией (у подростков старше 12 лет и взрослых);
• парциальные (фокальные) судороги без или с вторичной генерализацией у пациентов с эпилепсией (у детей в возрасте старше 6 лет и взрослых);
• первично генерализованные тонико-клонические судороги у больных с идиопатической генерализованной эпилепсией (у лиц в возрасте от 12 лет).

Противопоказания

Леветирацетам в качестве вспомогательного средства не назначают детям младше 6 лет, в качестве средства монотерапии – младше 16 лет. Кроме этого, лекарственное средство противопоказано пациентам с повышенной индивидуальной чувствительностью к компонентам препарата или другим производным пирролидона.

Противоэпилептическое средство с осторожностью применяют при почечной недостаточности, заболеваниях печени в стадии декомпенсации и у лиц пожилого возраста (65 лет и старше).

Во время беременности применение Леветирацетама возможно под тщательным медицинским наблюдением и только при наличии веских оснований. В период лактации прием препарата нежелателен. При наличии необходимости в противосудорожной терапии следует оценить возможную пользу для матери и потенциальный риск для ребенка, а также важность сохранения грудного вскармливания.

Леветирацетам, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Леветирацетам принимают внутрь, независимо от еды, запивая достаточным количеством жидкости. Суточную дозу препарата следует разделить на два равных приема.

Подросткам старше 16 лет и взрослым с целью монотерапии Леветирацетам назначают в начальной дозе 250 мг 2 раза в сутки. Через 2 недели дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно повышение дозы препарата с шагом 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В качестве средства вспомогательной терапии (у взрослых и подростков старше 12 лет с массой тела более 50 кг) Леветирацетам применяют в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости и ответа на лечение дозу можно повышать или снижать с шагом 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели. Максимальная суточная доза – 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Пациентам с нарушениями функции почек суточную дозу Леветирацетама подбирают индивидуально с учетом КК (данные рекомендации справедливы для взрослых пациентов с массой тела более 50 кг):

• нормальная функция почек (КК более 80 мл/мин) – по 500–1500 мг 2 раза в сутки;
• нарушения функции почек легкой степени (КК 50–79 мл/мин) – по 500–1000 мг 2 раза в сутки;
• нарушения функции почек средней степени (КК 30–49 мл/мин) – по 250–750 мг 2 раза в сутки;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) – по 250–500 мг 2 раза в сутки;
• терминальная стадия почечной недостаточности (пациенты на гемодиализе) – по 500–1000 мг 1 раз в сутки (в первый день – 750 мг 1 раз в сутки); после процедуры гемодиализа рекомендуется принять 250–500 мг препарата дополнительно.

Для детей и подростков (с массой тела менее 50 кг) с нарушениями функции почек дозу Леветирацетама корректируют следующим образом:

• нормальная функция почек (КК более 80 мл/мин) – по 10–30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки;
• нарушения функции почек легкой степени (КК 50–79 мл/мин) – по 10–20 мг/кг массы тела 2 раза в сутки;
• нарушения функции почек средней степени (КК 30–49 мл/мин) – по 5–15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) – по 5–10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки;
• терминальная стадия почечной недостаточности (пациенты на гемодиализе) – по 10–20 мг/кг массы тела 1 раз в сутки (в первый день – 15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки); после процедуры гемодиализа рекомендуется дополнительно принять 5–10 мг/кг массы тела.

Детям Леветирацетам назначают в наиболее удобной лекарственной форме. Дозировка зависит от массы тела и возраста. У детей в возрасте до 6 лет таблетки не применяют (рекомендуется использование препарата в форме раствора для приема внутрь). Существующие дозировки таблеток не подходят для начального подбора дозы детям, масса тела которых менее 25 кг, а также пациентам, которые не могут проглатывать таблетки (в этих случаях рекомендуется использовать леветирацетам в форме раствора для приема внутрь).

У детей и подростков в возрасте до 16 лет безопасность и эффективность препарата в качестве средства монотерапии не установлены.

Начальная доза при вспомогательной терапии для детей в возрасте от 6 до 17 лет (с массой тела до 50 кг) составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно повысить до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Шаг повышения или снижения дозы составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. У детей с массой тела более 50 кг препарат применяют в дозах, назначаемых взрослым. Рекомендуется применение Леветирацетама в наименьшей эффективной дозе.

Побочные действия

Нежелательные нарушения, выявленные в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного мониторинга (классифицированы следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто – ≥ 1/1000 и < 1/100, редко – ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко – < 1/10 000, включая отдельные случаи):

• пищеварительная система: часто – диспепсические расстройства, тошнота, рвота, жидкий стул, боли в животе; редко – панкреатит;
• гепатобилиарная система: нечасто – нарушения функциональных проб печени; редко – гепатит, печеночная недостаточность;
• обмен веществ и питание: часто – анорексия; нечасто – повышение или уменьшение массы тела;
• дыхательная система: часто – кашель;
• лимфатическая система и кровь: нечасто – лейкопения, тромбоцитопения; редко – нейтропения, панцитопения;
• нервная система: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, тремор, нарушение равновесия, судороги, летаргия; нечасто – атаксия или нарушение координации движений, расстройство внимания, амнезия, парестезия, нарушение памяти; редко – гиперкинезия, дискинезия, быстрые и медленные судорожные движения;
• психические нарушения: часто – агрессия или враждебность, нервозность, депрессия, раздражительность, нарушение сна; нечасто – психотические расстройства, злоба, эмоциональная лабильность, ажитация, суицидальные мысли и попытки, нарушение поведения, изменения настроения, галлюцинации, спутанность сознания; редко – нарушение мышления, расстройство личности, состоявшийся суицид;
• органы чувств: часто – вертиго; нечасто – нарушение зрения, двоение зрения;
• костно-мышечная система: нечасто – боль в мышцах, мышечная слабость;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – сыпь; нечасто – кожный зуд, экзема, облысение; редко – многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;
• инфекции, инвазии, травмы: очень часто – назофарингит; нечасто – травмы; редко – инфекционные заболевания;
• прочие: часто – утомляемость или астения.

Профиль безопасности Леветирацетама у взрослых и детей в целом не отличается. Исключение составляют психиатрические и поведенческие побочные эффекты, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых пациентов (в плацебо-контролируемых группах профиль безопасности сопоставим с таковым у взрослых).

Передозировка

Основные симптомы передозировки леветирацетама: тревожность, сонливость, угнетение сознания, ажитация, угнетение дыхания, кома.

При остром отравлении необходимо искусственно вызвать рвоту, промыть желудок и дать больному активированный уголь. Дальнейшее лечение симптоматическое (при необходимости пациента направляют в стационар и проводят гемодиализ). Специфического антидота не существует.

Особые указания

Отмену Леветирацетама следует проводить постепенно. У подростков и взрослых пациентов с массой тела более 50 кг рекомендуется снижать дозу с шагом 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; у детей старше 6 лет и подростков с массой тела менее 50 кг шаг уменьшения дозы должен составлять не более 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели.

Во время лечения противосудорожными средствами (в том числе леветирацетамом) были зарегистрированы попытки суицида, суицидальное поведение и мысли, а в редких случаях – состоявшийся суицид. В специально проведенных контролируемых исследованиях показано небольшое увеличение риска суицидального поведения и мыслей, однако механизм реализации данного риска остается неизвестным.

Пациенты с признаками депрессии или суицидальным поведением и мыслями должны находиться под наблюдением и получать соответствующее лечение. Пациентов, а также людей, ухаживающих за ними, необходимо проинформировать о том, что при возникновении симптомов депрессии или суицидальных мыслей следует обратиться за медицинской помощью.

Таблетки не следует давать детям младше 6 лет. Имеющиеся данные не выявили какого-либо влияния препарата на половое созревание и рост, но долгосрочное действие леветирацетама на рост, половое созревание, фертильность, эндокринную функцию, интеллект и обучение детей неизвестно.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальных исследований о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и другими потенциально опасными и сложными механизмами не проводилось. Учитывая тот факт, что у некоторых пациентов леветирацетам может вызывать сонливость, головокружение, расстройство внимания и нарушение координации движений, до определения индивидуальной чувствительности к препарату следует воздержаться от таких видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

Данных о влиянии препарата на течение беременности недостаточно. Исследования на животных показали, что леветирацетам обладает репродуктивной токсичностью, но какова вероятность такого же действия на организм человека, неизвестно.

У женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные контрацептивные методы, а также беременных женщин применение препарата возможно только при наличии веских оснований.

В период беременности плазменная концентрация леветирацетама снижается, особенно в третьем триместре (ее значение составляет до 60% от концентрации, свойственной женщинам до беременности). Беременные, принимающие препарат, должны находиться под тщательным наблюдением. При отмене противосудорожного лечения возможно обострение заболевания, а это может оказать негативное действие на состояние женщины и плода.

Леветирацетам секретируется с грудным молоком, поэтому в период лактации прием препарата нежелателен. Если противосудорожная терапия необходима, следует оценить возможную пользу для матери и потенциальный риск для ребенка, а также важность сохранения грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Монотерапия препаратом противопоказана детям и подросткам в возрасте до 16 лет.

В качестве вспомогательного средства Леветирацетам можно применять у пациентов старше 6 лет.

При нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью таблетки Леветирацетам применяют с осторожностью. Дозу препарата корректируют в зависимости от значения КК.

При нарушениях функции печени

Леветирацетам с осторожностью назначают лицам с заболеваниями печени в стадии декомпенсации.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) Леветирацетам назначается с осторожностью. Лицам данной возрастной категории может потребоваться корректировка доз препарата, связанная с нарушением почечной функции.

Лекарственное взаимодействие

Препарат не влияет на сывороточные концентрации других лекарственных средств противосудорожного действия (карбамазепина, фенобарбитала, габапентина, фенитоина, примидона, вальпроевой кислоты, ламотриджина). В свою очередь, перечисленные препараты не оказывают влияния на фармакокинетические параметры леветирацетама.

Пробенецид в суточной дозе 2000 мг (по 500 мг 4 раза в сутки) блокирует канальцевую секрецию в почках, но почечный клиренс леветирацетама не изменяется, а ингибируется только почечный клиренс основного метаболита препарата (тем не менее его концентрация остается низкой).

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влиял на гормональный статус и не изменял фармакокинетику левоноргестрела и этинилэстрадиола; в суточной дозе 2000 мг – не оказывал влияния на фармакокинетические параметры варфарина и дигоксина и не изменял протромбиновое время. Пероральные контрацептивы, варфарин и дигоксин также не влияли на фармакокинетику препарата.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется при одновременном приеме пищи, однако несколько снижается скорость абсорбции.

Влияние этанола и антацидов на препарат не изучено.

Аналоги

Аналогами Леветирацетама являются: Зеницетам, Кеппра, Леветинол, Летирам, Кепайра-веро, Леветирацетам Канон, Конвилепт, Элсетор, Эпитерра, Тирапол, Эпитропил, Эпикепран, Эпитерра Лонг и др.

Сроки и условия хранения 

Беречь от детей. Хранить при температуре не более 25 °С.

Срок годности препарата – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Леветирацетаме

Отзывов о Леветирацетаме не так много, но в большинстве случаев они положительные. Препарат качественно отличается от других противосудорожных средств и считается одним из наиболее безопасных противоэпилептических препаратов. Побочные эффекты развиваются редко, отсутствуют эндокринные нарушения, не возникает проблем с лишним весом, отсутствуют апатии и депрессии. Пациенты отмечают, что Леветирацетам хорошо устраняет судороги и помогает убрать симптомы эпилепсии. Леветирацетам продается строго по рецепту, стоимость средняя. Один из минусов – противосудорожное средство не всегда есть в наличии в аптеках.

Цена на Леветирацетам в аптеках

Примерные цены на Леветирацетам в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляют:

• дозировка 250 мг: 30 шт. в упаковке – 235–305 руб.;
• дозировка 500 мг: 30 шт. в упаковке – 540–570 руб., 60 шт. в упаковке – 917 руб.;
• дозировка 1000 мг: 30 шт. в упаковке – 918–1060 руб., 60 шт. в упаковке – 1550 руб.