Метализе

Метализе – фибринолитический препарат, генетически модифицированный рекомбинантный активатор плазминогена.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного (в/в) введения: белая или бледно-желтая масса практически без запаха [в стеклянных флаконах без цвета, в картонной пачке 1 флакон в комплекте с растворителем (вода для инъекций в пластмассовом шприце), одноразовой иглой и адаптером, и инструкция по применению Метализе].

В 1 флаконе содержатся:    

• действующее вещество: тенектеплаза – 30, 40 или 50 мг, что эквивалентно 6000 (единица действия), 8000 или 10 000 ЕД соответственно, в 1 мл готового раствора содержится 5 мг или 1000 ЕД;
• вспомогательные компоненты: аргинин, фосфорная кислота 85% (кислотность раствора 7,3), полисорбат 20.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метализе – фибринолитический препарат. Его действующее вещество – тенектеплаза, является рекомбинантным фибринспецифическим активатором плазминогена, производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках.

Механизм действия обусловлен способностью тенектеплазы к связыванию с фибриновым компонентом тромба. Это позволяет ему избирательно ускорять процесс превращения плазминогена, связанного с тромбом, в плазмин, который в свою очередь разрушает фибриновую основу тромба. От естественного тканевого активатора плазминогена тенектеплазу отличает более высокое сродство к фибрину и устойчивость к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

Эффект активации плазминогена подтверждает дозозависимое потребление α₂-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) после в/в введения тенектеплазы и последующее повышение концентрации системного плазмина. Результаты сравнительных исследований показали, что применение максимальной дозы тенектеплазы (10 000 ЕД) вызывает снижение уровня концентрации фибриногена и плазминогена меньше чем на 15% и 25% соответственно, тогда как на фоне применения альтеплазы их уровень снижается приблизительно на 50%. Антитела к тенектеплазе через 30 дней после начала введения Метализе выявлены не были. На основании ангиографических данных установлено, что реканализация артерии, тромбоз которой вызвал развитие острого инфаркта миокарда, достигается при однократном в/в введении тенектеплазы. Эффект является дозозависимым.

Применение препарата понижает уровень смертности от инфаркта миокарда (на 6,2% через 30 дней). При этом частота кровотечений (кроме внутричерепных) ниже, чем при использовании альтеплазы, и составляет 26,4%. Снижение риска кровотечений связывают с более высокой специфичностью препарата в отношении фибрина и подбором режима терапии с учетом веса тела пациентов. Это способствует существенному уменьшению потребности в трансфузионной терапии на фоне применения тенектеплазы, по сравнению с альтеплазой. Частота возникновения внутричерепных кровоизлияний в группе тенектеплазы составила 0,93%, в группе альтеплазы – 0,94%. Применение тенектеплазы, по сравнению с альтеплазой, имело преимущества в тех случаях, когда после появления симптомов инфаркта миокарда лечение было начато позже чем через 6 часов. Показатели 30-дневной смертности в группе тенектеплазы составили 4,3%, тогда как в группе альтеплазы – 9,6%, частоты инсульта – 0,4% и 3,3% соответственно, частоты внутричерепных кровоизлияний 0% и 1,7% соответственно.

Фармакокинетика

Из кровотока выведение тенектеплазы происходит путем связывания в печени с рецепторами и образования небольших пептидов в результате деградации.

При остром инфаркте миокарда после однократного в/в введения Метализе отмечается двухфазное выведение антигена тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах размер введенной дозы на характер выведения тенектеплазы не влияет.

Начальный период полувыведения (T_½) составляет примерно 0,5 часа, что в 5 раз превышает T_½ естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный T_½ тенектеплазы может составлять от 0,7 до 3,6 часа.

Плазменный клиренс – от 70 до 168 мл/мин.

У пациентов с повышенным весом тела отмечается умеренное увеличение показателя клиренса плазмы. Показатели клиренса плазмы у женщин обычно ниже, чем у мужчин.

Чем старше возраст больного, тем меньше показатель клиренса плазмы.

При нарушении функции почек изменений фармакокинетики тенектеплазы не ожидается, препарат выводится с желчью.

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику Метализе не установлено.

Показания к применению

Применение Метализе показано для тромболитической терапии острого инфаркта миокарда.

Противопоказания

• геморрагический инсульт, инсульт неустановленной этиологии в анамнезе;
• транзиторная ишемическая атака или ишемический инсульт в течение последних шести месяцев;
• новообразование с высокой вероятностью развития кровотечения;
• геморрагический диатез;
• одновременное применение пероральных антикоагулянтов (Международное нормализованное отношение больше 1,3);
• заболевания, которые сопровождаются сильными кровотечениями, в течение последних шести месяцев;
• период обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
• указание в анамнезе на такие заболевания центральной нервной системы, как аневризма, новообразования или хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге;
• тяжелая стадия неконтролируемой артериальной гипертензии;
• значительная травма, обширные хирургические вмешательства, биопсия паренхиматозного органа в течение последних двух месяцев, недавно перенесенные черепно-мозговые травмы (включая травму в сочетании с острым инфарктом миокарда в настоящее время);
• травматичная или длительная (более 2 минут) сердечно-легочная реанимация в течение предшествующих двух недель;
• тяжелое нарушение функции печени, включая цирроз, печеночную недостаточность, портальную гипертензию (в том числе с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
• аневризма артерии, наличие артериального или венозного порока развития сосудов;
• подострый бактериальный эндокардит и/или острый перикардит;
• острый панкреатит;
• установленная гиперчувствительность к гентамицину (в связи с остаточными следами от процесса производства);
• индивидуальная непереносимость тенектеплазы и вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью, после тщательной оценки степени предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения следует назначать Метализе пациентам с цереброваскулярными заболеваниями, систолическим артериальным давлением (АД) выше 160 мм ртутного столба, а также перенесшим в течение последних 10 дней кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей, с выполненной в течение последних 2 дней внутримышечной инъекцией, в возрасте старше 75 лет, с весом тела меньше 60 кг.

При остром инфаркте миокарда в период беременности или грудного вскармливания назначение препарата возможно в случае, если предполагаемая польза от терапии для матери превышает степень риска для плода или ребенка.

Метализе, инструкция по применению: способ и дозировка

Готовый раствор вводят в/в в течение 5–10 секунд.

Раствор следует готовить перед непосредственным введением препарата, соблюдая следующие рекомендации:

1. До вскрытия крышки флакона убедиться в ее целостности и в достаточности объема для приготовления раствора препарата с учетом веса пациента.
2. Для растворения лиофилизата во флакон добавить весь объем воды для инъекций из прилагаемого в комплекте шприца. Для этого, сняв защитную крышку с флакона и удалив колпачок с прилагаемого шприца, навинтить шприц на адаптер для флакона и проткнуть его острием пробку флакона в центре. Затем, не допуская появления пены, очень медленно добавить воду для инъекций во флакон и осторожно его вращать до полного растворения порошка.
3. Не вынимая шприц, изучить полученный раствор. Он должен иметь прозрачную бесцветную или бледно-желтого цвета структуру. Нельзя использовать мутный раствор или с обнаруженными при визуальном осмотре мелкими частицами.
4. Перед непосредственным введением флакон нужно перевернуть так, чтобы шприц оказался внизу, и сделать забор необходимого объема раствора, рассчитанного с учетом веса тела больного.
5. Отсоединив шприц от адаптера флакона, сразу провести инъекцию препарата. Нельзя использовать для введения Метализе катетер, через который предварительно вводили декстрозу.
6. Остаток неиспользованного раствора подлежит утилизации.
7. Разводить препарат также можно с помощью прилагаемой иглы.

Следует учитывать, что применение Метализе показано для тромболитической терапии только острого инфаркта миокарда, поэтому терапию необходимо начать в течение первых часов после выявления симптомов.

Рекомендованные дозы Метализе с учетом веса пациента:

• менее 60 кг: 6000 ЕД (30 мг тенектеплазы), объем приготовленного раствора – 6 мл;
• от 60 до 70 кг: 7000 ЕД (35 мг), объем раствора – 7 мл;
• от 70 до 80 кг: 8000 ЕД (40 мг), объем раствора – 8 мл;
• от 80 до 90 кг: 9000 ЕД (45 мг), объем раствора – 9 мл;
• 90 кг и выше: 10 000 ЕД (50 мг), объем раствора – 10 мл.

Назначенную дозу вводят однократно путем в/в инъекции в течение 5–10 секунд. Максимальная доза Метализе – 10 000 ЕД.

Для введения препарата можно использовать ранее установленный катетер для в/в введения только 0,9% раствора натрия хлорида. После введения тенектеплазы катетер необходимо промыть с целью дальнейшего его использования для введения других лекарственных средств.

Противопоказано смешивание препарата во флаконе для инфузии и общей системе для в/в введения с гепарином и другими лекарственными средствами.

Метализе не совместим с раствором декстрозы!

Побочные действия

• со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, сопровождающиеся сыпью, крапивницей, бронхоспазмом, отеком гортани;
• со стороны нервной системы: сонливость, афазия, судороги, гемипарез, внутричерепное кровоизлияние (мозговая гематома, внутричерепная гематома, кровоизлияние в мозг, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровотечение);
• со стороны сердца: реперфузионные аритмии – аритмия, идиовентрикулярная тахиаритмия, асистолия, экстрасистолия, брадикардия, тахикардия, атриовентрикулярная блокада различной степени, фибрилляция желудочков, фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия, остановка сердца (включая летальный исход); перикардиальное кровотечение;
• со стороны сосудов: кровотечение, эмболии;
• со стороны органов дыхания: носовое и/или легочное кровотечение;
• со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, кровотечение из ротовой полости, кровотечение из язвы желудка, желудочное кровотечение, кровавая рвота, кровотечение из прямой кишки, мелена, кровотечение в забрюшинное пространство (забрюшинная гематома);
• со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние;
• со стороны мочеполовой системы: урогенитальные кровотечения – кровотечения из мочевыводящих путей, гематурия;
• дерматологические реакции: экхимозы;
• местные реакции: наружные кровотечения из мест пункций или из травмированных кровеносных сосудов;
• прочие: повышение температуры тела, понижение АД, жировая эмболия, необходимость в переливании крови.

Передозировка

Симптомы: развитие кровотечения.

Лечение: применение консервативных методов лечения, при значительном продолжительном кровотечении возможно переливание крови.

Особые указания

Назначать препарат Метализе должен специалист с опытом проведения тромболитической терапии. Применение препарата возможно и на догоспитальном этапе при условии квалифицированного контроля эффективности проводимого лечения. Рекомендуется проводить введение раствора в условиях стационара, при наличии стандартного реанимационного оборудования и лекарственных средств.

Если в соответствии с действующими стандартами лечения запланировано чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), не рекомендовано предварительное применение Метализе в полной дозе в сочетании с нефракционированным гепарином (однократный болюс в дозе до 4000 ME), вводимых в период за 1–3 часа до первичного ЧКВ при обширном инфаркте миокарда.

На фоне введения Метализе наиболее частым осложнением является кровотечение. Следует учитывать, что одновременное применение гепарина может потенцировать эти процессы. Лечение следует сопровождать тщательным визуальным осмотром тела пациента на предмет возникновения кровотечения в зонах введения катетера, инъекций, артериальных и венозных пункций или разрезов. После применения тенектеплазы рекомендуется избегать использования жестких катетеров, необоснованных манипуляций и внутримышечных инъекций.

При диагностировании внутричерепного кровоизлияния и других серьезных кровотечений введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Если гепарин применялся в течение 4 часов до возникновения кровотечения, возможно назначение протамина сульфата. В случае неэффективности консервативной терапии показано трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов. Его производят в соответствии с клиническими показаниями на основании результатов лабораторных исследований, проводимых после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно продолжать до достижения уровня концентрации фибриногена примерно 1 г/л. При необходимости можно применять антифибринолитические средства.

При коронарном тромболизисе следует учитывать риск возникновения аритмии, обусловленной реперфузией. Реперфузионные аритмии связаны с опасностью остановки сердца, угрозой жизни, поэтому требуется немедленное применение общепринятой антиаритмической терапии.

Сопутствующая терапия антагонистами гликопротеина IIb или IIIa способствует повышению риска кровотечения.

При тромбозе левых отделов сердца, включая митральный стеноз или фибрилляцию предсердий, на фоне применения Метализе у пациентов возрастает риск тромбоэмболических осложнений.

Отсутствует опыт повторного применения тенектеплазы.

В случае появления симптомов анафилактоидной реакции введение Метализе следует прекратить.

Приготовленный раствор сохраняет стабильность при температуре хранения 2–8 °C в течение 24 часов и при температуре 30 °C в течение 8 часов. С микробиологической точки зрения хранение готового раствора допускать нельзя, он должен быть введен непосредственно после разведения лиофилизата.

Применение при беременности и лактации

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Метализе в период беременности или грудного вскармливания.

Применение Метализе при остром инфаркте миокарда возможно в случае, если предполагаемая польза от терапии для матери превышает степень риска для плода или ребенка.

При нарушениях функции печени

Противопоказано назначение Метализе при тяжелом нарушении функции печени, включая пациентов с циррозом, печеночной недостаточностью, портальной гипертензией (в том числе с варикозным расширением вен пищевода), активным гепатитом.

Применение в пожилом возрасте

Особую осторожность следует соблюдать при назначении Метализе пациентам в возрасте старше 75 лет, необходимо оценить вероятность развития кровотечений и сопоставить степень риска и пользы от терапии.

Лекарственное взаимодействие

Клинически значимого взаимодействия Метализе с другими средствами, часто применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда, не установлено.

Введение Метализе до, одновременно или после применения лекарственных средств, изменяющих коагуляционные свойства крови или оказывающих влияние на функцию тромбоцитов, может увеличивать риск развития кровотечения.

Тенектеплаза несовместима с растворами декстрозы.

Аналоги

Аналогами Метализе являются: Гемаза, Актилизе, Фибринолизин, Тромбовазим, Дистрептаза, Зигрис, Стрептокиназа, Целиаза, Эберкиназа, Тобарпин, Биострепта, Элаксим и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 30 °C в защищенном от света месте.

Срок годности: лиофилизат – 2 года, растворитель – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Метализе

Отзывы о Метализе носят положительный характер. Специалисты и пациенты указывают на высокую степень эффективности препарата при его введении в течение первых четырех часов от начала болевого синдрома острого инфаркта миокарда.

Цена на Метализе в аптеках

Цена на Метализе за упаковку, содержащую 1 флакон лиофилизата (50 мг) в комплекте с растворителем, одноразовой иглой и адаптером, может составлять от 77 760 руб.