Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота – противоэпилептический препарат с центральным миорелаксирующим, выраженным нормотимическим и седативным действием.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме таблеток пролонгированного действия (с пролонгированным высвобождением), покрытых пленочной оболочкой: белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, ядро таблетки – белого или почти белого цвета (по 30 или 100 шт. во флаконах, в картонной пачке 1 флакон; по 20, 30, 40, 50 или 100 шт. в банках, в картонной пачке 1 банка; по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 упаковок. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Вальпроевой кислоты).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: вальпроат натрия – 300 мг (в т. ч. вальпроат натрия – 199,8 мг; вальпроевая кислота – 87 мг) или 500 мг (в т. ч. вальпроат натрия – 333 мг; вальпроевая кислота –145 мг);
• вспомогательные компоненты: натрия сахаринат, кремния диоксид, гипромеллоза 4000, кремния диоксид коллоидный, этилцеллюлоза;
• состав оболочки: пленочное покрытие Опадрай II белый – поливиниловый спирт, макрогол 4000, титана диоксид, тальк.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вальпроевая кислота – противоэпилептический препарат, который обладает центральным миорелаксирующим и седативным эффектом, способствует улучшению психического состояния и настроения, обладает антиаритмической активностью.

Активное вещество препарата – вальпроевая кислота, является производным группы жирных кислот. Наиболее вероятным механизмом действия вальпроата натрия и вальпроевой кислоты считается влияние на синтез и последующий метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что приводит к усилению ее ингибирующего эффекта, а также прямому кардиотропному действию.

Фармакокинетика

При пероральном приеме биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты составляет около 100%.

На фоне применения препарата в суточной дозе 1000 мг минимальная концентрация (C_min) в плазме может составлять от 0,0349 до 0,0545 мг/мл. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается за время от 4,35 до 8,81 часа и в среднем составляет 0,0816 мг/мл. Равновесная концентрация наступает через 3–4 дня регулярной терапии.

Допустимая концентрация вальпроевой кислоты в плазме не должна превышать 100 мг/л, в противном случае повышается вероятность возникновения побочных эффектов, включая развитие интоксикации. При уровне концентрации препарата в плазме выше 150 мг/л требуется понижение дозы.

Объем распределения обычно составляет 0,13–0,19 л на 1 кг веса тела (л/кг), он зависит от возраста, поэтому у пожилых пациентов может достигать 0,23 л/кг.

Вещество хорошо связывается с белками плазмы крови – 90–95% (преимущественно с альбумином), степень связывания носит дозозависимый и насыщаемый характер. В пожилом возрасте и при почечной или печеночной недостаточности связь с белками плазмы крови снижается. При тяжелой почечной недостаточности уровень свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови может возрастать до 8,5–20%.

У пациентов с гипопротеинемией общий уровень вальпроевой кислоты (свободная фракция и связанная с белками плазмы крови) может снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции.

В спинномозговой жидкости уровень вальпроевой кислоты соответствует 10% от общей концентрации. Вещество выделяется с грудным молоком, равновесная концентрация может достигать 10% от его уровня в сыворотке крови.

Установлены три пути метаболизма вальпроевой кислоты в печени: около 50% от общей дозы препарата – глюкуронизация; около 40% – бета-, омега-, и омега-1-окисление; около 10% – окисление, опосредованное цитохромом Р₄₅₀. Всего выявлено более 20 ее метаболитов. Те из них, которые образовались в результате митохондриального окисления, гепатотоксичны. Вальпроевая кислота не индуцирует микросомальные ферменты печени, поэтому в отличие от большинства других противоэпилептических средств не влияет на степень собственного метаболизма и других веществ (включая эстрогены, прогестогены, непрямые антикоагулянты).

После конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления вещество выводится преимущественно через почки, в т. ч. меньше 5% в неизмененном виде.

У пациентов с эпилепсией плазменный клиренс вальпроевой кислоты составляет 12,7 мл/мин.

T_1/2 (период полувыведения) у взрослых и детей в возрасте старше двух месяцев обычно составляет 15–17 часов, но в некоторых случаях он может колебаться от 8 до 20 часов.

При почечной недостаточности коррекцию дозы препарата следует производить с учетом уровня его концентрации в плазме. Обычно количество свободной фракции составляет 6–15% от общего уровня вальпроевой кислоты в плазме, вместе с тем не установлена четкая зависимость фармакологической активности препарата от количества свободной фракции или общей плазменной концентрации вещества.

Одновременное применение Вальпроевой кислоты с противоэпилептическими средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, способствует увеличению плазменного клиренса препарата и уменьшению T_1/2, степень этих изменений зависит от уровня индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

При заболеваниях печени увеличивается T_1/2, в случае передозировки он может составлять 30 часов. При гемодиализе выводится только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови, которая составляет 10%.

Фармакокинетика вещества при беременности имеет свои особенности. Увеличение объема распределения в III триместре приводит к увеличению ее почечного клиренса. При этом даже на фоне приема препарата в неизменной дозе, возможно понижение его сывороточных концентраций. Кроме прочего, в период беременности возможно изменение связи вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, вызывающее повышение содержания ее свободной (терапевтически активной) фракции в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота – это лекарственная форма пролонгированного высвобождения действующего вещества. Сравнение эквивалентных доз препарата и таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, демонстрирует преимущества таблеток с пролонгированным высвобождением в плане отсутствия времени задержки всасывания и продления периода абсорбции на фоне идентичной биодоступности. Данная лекарственная форма также обеспечивает понижение C_max примерно на 25%, но более стабильную фазу плато в период от 4 до 14 часов после приема, более линейную корреляцию между принятой дозой и уровнем препарата в плазме. Пролонгированное высвобождение активного вещества позволяет избежать резких подъемов его концентрации в крови и более длительно сохранять уровень в крови неизменным в течение суток.

Показания к применению

Применение Вальпроевой кислоты показано педиатрическим и взрослым пациентам в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами при лечении следующих заболеваний:

• генерализованные эпилептические приступы (абсансы, клонические, тонические, тонико-клонические, миоклонические, атонические); СЛГ (синдром Леннокса – Гасто);
• парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее.

Кроме этого, у взрослых препарат применяют для профилактики и лечения биполярных аффективных расстройств.

В педиатрии препарат также применяют для лечения детского тика и фебрильных судорог у детей.

Противопоказания

Абсолютные:

• острый или хронический гепатит;
• печеночная порфирия;
• указание в анамнезе на лекарственный гепатит или другие тяжелые заболевания печени (включая близких кровных родственников);
• выраженные поражения печени с летальным исходом у близких кровных родственников пациента, возникшие от применения вальпроевой кислоты;
• тяжелая степень нарушения функции печени и/или поджелудочной железы;
• установленные митохондриальные патологии, обусловленные мутациями ядерного гена, который кодирует митохондриальный фермент гамма-полимеразу, включая синдром Альперса (– Хуттенлохера), и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами гамма-полимеразы;
• установленные нарушения карбамидного цикла (цикла мочевины);
• сопутствующая терапия мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;
• грудное вскармливание;
• возраст до 6 лет или вес тела менее 17 кг;
• гиперчувствительность к вальпроевой кислоте, вальпроату натрия, вальпроату семинатрия, вальпромиду или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется назначать таблетки Вальпроевую кислоту пациентам с заболеваниями печени и поджелудочной железы в анамнезе, почечной недостаточностью, врожденными ферментопатиями, угнетением костномозгового кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), при недостаточности карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) тип II, гипопротеинемии, а также в период беременности.

Кроме этого, требуется соблюдение осторожности при одновременном применении препарата со следующими лекарственными средствами: другие противосудорожные вещества, прочие средства, снижающие порог судорожной готовности или вызывающие судорожные припадки (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, хлорохин, бупропион, трамадол, производные бутирофенона), карбамазепин, топирамат, ацетазоламид, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины; фенобарбитал, примидон, фенитоин, ламотриджин, зидовудин, фелбамат, ацетилсалициловая кислота, непрямые антикоагулянты, циметидин, эритромицин, карбапенемы, нимодипин, руфинамид (особенно у детей), рифампицин, ингибиторы протеаз (ритонавир, лопинавир), колестирамин.

Вальпроевая кислота, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Вальпроевой кислоты принимаю внутрь, не разжевывая и не раздавливая, одновременно с пищей или после еды (это позволяет снизить частоту развития нежелательных реакций со стороны пищеварительной системы).

Лекарственная форма препарата, благодаря пролонгированному высвобождению действующего вещества, позволяет после приема таблеток избежать резкого роста концентрации вальпроевой кислоты и более продолжительно (в течение суток) обеспечивает стабильность ее уровня в крови.

С целью облегчения приема дозы, подобранной индивидуально, таблетки 300 или 500 мг можно делить.

В связи с риском попадания таблетки во время глотания в дыхательные пути, вальпроевую кислоту в данной лекарственной форме не рекомендуется принимать детям младше 6 лет.

Терапия эпилепсии

Суточную дозу врач устанавливает индивидуально в соответствии с возрастом, весом тела больного и личной чувствительностью к вальпроату, ее можно делить на несколько приемов в течение дня.

Рекомендуется принимать минимальную эффективную дозу для предотвращения развития приступов (особенно в период беременности), которую подбирают путем постепенного повышения начальной дозы препарата.

Оптимальная доза препарата для лечения эпилепсии определяется по клиническому ответу. В случаях, когда эпилепсию не удается контролировать или есть подозрение на развитие нежелательных явлений, дополнительно к клиническому наблюдению можно использовать определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Ее терапевтическая концентрация обычно находится в диапазоне от 40 мг/л до 100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Обычно начальная суточная доза вальпроевой кислоты при монотерапии составляет 5–10 мг на 1 кг веса тела. Ее постепенно повышают из расчета по 5 мг на 1 кг веса тела через каждые 4–7 дней до достижения дозы, достаточной для контроля над приступами эпилепсии.

Рекомендованное суточное дозирование для длительного применения препарата с учетом возраста и веса тела больного:

• дети 6–14 лет (вес тела 20–30 кг): из расчета по 30 мг вальпроевой кислоты на 1 кг веса тела (в среднем от 600 мг до 1200 мг);
• подростки (вес тела 40–60 кг): по 25 мг на 1 кг веса тела (в среднем от 1000 мг до 1500 мг);
• взрослые, включая пациентов пожилого возраста (вес тела 60 кг и выше): по 20 мг/кг, в среднем по 1200–2100 мг.

Дозу можно поделить на 2 приема, при хорошо контролируемой эпилепсии возможен однократный прием суточной дозы.

Следует учитывать, что терапевтический эффект препарата развивается постепенно, полностью он проявляется через 28–42 дня терапии. Если эпилепсия не поддается достаточному контролю, то дозу следует увеличить, учитывая концентрацию вальпроевой кислоты в крови и ответ пациента на проводимую терапию.

При переходе на прием Вальпроевой кислотой следует сохранить размер суточной дозы вальпроата натрия, который обеспечивал достаточный контроль над заболеванием при приеме таблеток немедленного высвобождения активного вещества.

После лечения другими противоэпилептическими средствами переход на прием вальпроевой кислоты следует производить в течение 14 дней, постепенно достигая оптимальной дозы препарата. Одновременно необходимо снижать дозу предыдущего противоэпилептического средства, особенно фенобарбитала.

В связи с тем, что средства предыдущей терапии могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, в течение первых 28–42 дней после перехода на прием Вальпроевой кислоты требуется тщательный мониторинг ее уровня содержания в плазме. При необходимости суточную дозу препарата можно снижать, учитывая степень снижения индуцирующего эффекта ранее принимаемых лекарственных средств на метаболизм вальпроевой кислоты.

В тех случаях, когда требуется дополнительное назначение других противоэпилептических средств, вводить в схему лечения их следует постепенно.

Терапия маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах

Суточную дозу препарата лечащий врач подбирает индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза для лечения биполярных расстройств у взрослых пациентов с маниакальными эпизодами – 750 мг или по 20 мг вальпроата натрия на 1 кг веса тела.

Период повышения дозы до достижения минимальной клинически эффективной должен быть как можно короче. Желаемый терапевтический эффект может достигаться при приеме вальпроата натрия в дозе от 1000 мг до 2000 мг в день. Если суточная доза составляет более 45 мг/кг, то больной должен находиться под тщательным наблюдением врача.

При дальнейшем лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах следует использовать индивидуально подобранную минимальную эффективную дозу.

Терапия пациентов особых групп

Начинать лечение детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом или беременных следует под наблюдением специалиста с опытом лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Назначение Вальпроевой кислоты этой категории больных должно производиться только случае неэффективности или непереносимости других методов лечения, при условии регулярного тщательного повторного оценивания соотношения пользы и риска. Предпочтительной является монотерапия препаратом вальпроевой кислоты с использованием наименьших эффективных доз лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. В период беременности суточную дозу необходимо делить на 2 и более приема.

Выявленные у пожилых пациентов изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты имеют ограниченную клиническую значимость.

При подборе дозы у пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует ориентироваться главным образом на клиническую картину.

Побочные действия

• нарушения психики: часто – агрессивность, ажитация и/или нарушение внимания (чаще у детей), галлюцинации, спутанность сознания, на фоне сочетания с другими противосудорожными средствами – депрессия; редко – депрессия при монотерапии, чаще у детей – поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность и/или нарушения способности к обучению;
• врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск;
• со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – лейкопения и панцитопения (в том числе с депрессией костного мозга) носят преходящий характер – картина крови возвращается к норме после отмены препарата, нейтропения; редко – нарушения костномозгового кроветворения (включая агранулоцитоз, изолированную плазию или гипоплазию эритроцитов, макроцитоз, макроцитарную анемию), понижение содержания факторов (как минимум, одного) свертывания крови, увеличение таких показателей свертывания крови как протромбиновое время, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), тромбиновое время или международное нормализированное отношение (МНО), симптомами их отклонения от нормы могут являться спонтанные экхимозы и кровотечения;
• со стороны нервной системы: очень часто – тремор; часто – ступор и судороги (чаще у детей), сонливость, экстрапирамидные расстройства, нарушения памяти, нистагм, головная боль, головокружение; нечасто – атаксия, парестезия, обратимый паркинсонизм, кома (чаще у детей), энцефалопатия (чаще у детей), летаргия (чаще у детей); редко – когнитивные расстройства, обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга; частота не установлена – седация;
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота; часто – боли в эпигастрии, рвота, диарея, стоматит, изменение десен (чаще гиперплазия десен); нечасто – панкреатит, в том числе с летальным исходом; частота не установлена – повышение аппетита, спазмы в животе, анорексия;
• со стороны гепатобилиарной системы: часто – поражения печени (нарушения показателей функционального состояния печени – снижение протромбинового индекса, в том числе в сочетании со значительным понижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, повышением концентрации билирубина и активности печеночных трансаминаз в крови), печеночная недостаточность, в том числе со смертельным исходом;
• со стороны обмена веществ и питания: часто – увеличение веса тела, гипонатриемия; редко – гипераммониемия (в том числе случаи гипераммомониемии, сопровождающейся развитием рвоты, энцефалопатии, атаксии и других неврологических симптомов, требующей прекращения терапии), ожирение;
• со стороны органа слуха, лабиринтные нарушения: часто – обратимая или необратимая глухота;
• со стороны органа зрения: частота не установлена – диплопия;
• со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – плевральный выпот;
• со стороны мочевыделительной системы: нечасто – почечная недостаточность; редко – энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (поражение проксимальных почечных канальцев, вызывающее нарушение канальцевой реабсорбции глюкозы, фосфата, аминокислот, бикарбоната);
• со стороны половых органов и молочной железы: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; редко – поликистоз яичников, мужское бесплодие; частота не установлена – увеличение молочных желез, нерегулярные менструации, галакторея;
• со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто – снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, на фоне длительной терапии – переломы костей, остеопороз; редко – системная красная волчанка, рабдомиолиз;
• со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (акне, гирсутизм, вирилизация, алопеция по мужскому типу, увеличение уровня андрогенов в крови); редко – гипотиреоз;
• со стороны кожи и подкожных тканей: часто – реакции гиперчувствительности (включая зуд, крапивницу), нарушения со стороны ногтей (включая ногтевое ложе), алопеция (патологическое выпадение волос носит обратимый и/или дозозависимый характер), андрогенетическое облысение (на фоне гиперандрогении, поликистоза яичников), алопеция обусловленная гипотиреозом; нечасто – сыпь, гирсутизм, акне, ангионевротический отек, нарушения со стороны волос (включая изменение структуры или цвета волос, исчезновение волнистости и курчавости волос или появление курчавости у пациентов с изначально прямыми волосами); редко – лекарственно-обусловленная эозинофилия с системными симптомами, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема;
• доброкачественные и злокачественные новообразования, включая кисты и полипы: редко – миелодиспластический синдром;
• со стороны сосудов: часто – кровоизлияния, кровотечения; нечасто – васкулит;
• общие расстройства: нечасто – нетяжелые периферические отеки, гипотермия;
• лабораторные и инструментальные показатели: редко – недостаточность биотинидазы, дефицит биотина.

Передозировка

• симптомы передозировки препаратом вальпроевой кислоты: угнетение дыхания, миоз, гипорефлексия, метаболический ацидоз, чрезмерное понижение артериального давления, кома с гипотонией мышц, сосудистый коллапс или шок, включая летальный исход. Возможно развитие гипернатриемии, внутричерепной гипертензии (которая связана с отеком головного мозга), судорожных припадков;
• лечение: если после передозировки прошло не более 12 часов, необходимо провести промывание желудка, прием активированного угля (включая его введение с использованием назогастрального зонда). Требуется поддержание эффективного диуреза, контроль функции печени и поджелудочной железы; обеспечение тщательного наблюдения за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы, при необходимости следует проводить искусственную вентиляцию легких. В качестве антидота можно применять налоксон. Эффективно использование сеансов гемодиализа и гемоперфузии.

Особые указания

При назначении Вальпроевой кислоты и регулярно в течение первых шести месяцев терапии следует контролировать функцию печени, особенно при наличии у пациента предрасположенности к развитию ее поражения. Исследования функциональных проб печени должны отражать состояние белково-синтетической функции печени, определение протромбинового индекса.

Перед началом лечения необходимо провести исследование по поводу определения количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты, времени кровотечения. Подобное обследование требуется и при спонтанном возникновении у больного кровотечений и подкожных гематом, или перед хирургическим вмешательством.

Следует учитывать, что риск развития тяжелых форм панкреатита существует как у детей, так и у взрослых, и он не зависит от продолжительности лечения. У детей вероятность возникновения панкреатита особенно высокая, но мере взросления ребенка она уменьшается. К факторам риска относятся неврологические нарушения, тяжелые судороги или противосудорожная терапия. При сочетании печеночной недостаточности с панкреатитом увеличивается риск летального исхода. В случае появления сильных болей в животе, тошноты, рвоты и/или анорексии требуется проведение немедленного обследования. Если диагноз панкреатита подтвердится, то прием Вальпроевой кислоты следует немедленно прекратить.

Близкие и ухаживающие за пациентом лица должны быть проинформированы о необходимости постоянного контроля на предмет появления суицидальных мыслей и попыток, и обязательного обращения к врачу в случае их обнаружения.

До начала лечения больному необходимо провести исследование метаболизма при подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла.

Неблагоприятное воздействие вальпроевой кислоты на поджелудочную железу следует учитывать больным сахарным диабетом и тщательно мониторировать уровень концентрации глюкозы в крови. У этой категории пациентов возможно получение ложноположительных результатов при исследовании мочи на наличие кетоновых тел.

У пациентов с недостаточностью КПТ тип II повышен риск развития рабдомиолиза на фоне приема препарата.

Во время терапии рекомендуется избегать употребления алкогольных напитков и этанолсодержащих лекарственных средств.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения препарата, особенно при комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами или бензодиазепинами, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Применение Вальпроевой кислоты у женщин с детородным потенциалом и в период беременности показано только в случаях крайней необходимости, когда лечение другими противоэпилептическими средствами неэффективно или при их непереносимости.

Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в виде монотерапии в суточной дозе до 1000 мг, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением.

Вальпроевая кислота обладает тератогенным действием, вызывает малые и тяжелые пороки развития разных систем/органов плода, включая врожденные дефекты нервной трубки, черепно-лицевую деформацию, пороки развития сердечно-сосудистой системы и конечностей. Дети, подвергшиеся ее воздействию внутриутробно, могут иметь задержку раннего развития (замедленное овладение навыками ходьбы, речевого развития), более низкие интеллектуальные способности, проблемы с памятью, трудности с пониманием речи.

По сравнению с такими противоэпилептическими средствами, как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и ламотриджин, у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, которые в период беременности получали монотерапию вальпроевой кислотой, риск возникновения врожденных пороков развития более высокий. Поэтому при решении вопроса о необходимости применения препарата следует тщательно взвесить имеющиеся потенциальные риски и ожидаемую пользу от терапии.

Во время лечения препаратом женщинам детородного возраста требуется избегать зачатия, им должно быть рекомендовано использование надежных методов контрацепции.

При планировании беременности или уже диагностированном зачатии врачу необходимо определить возможность продолжения лечения препаратом в зависимости от клинического состояния больной. Женщину следует проинформировать о таких рисках для новорожденных от применения вальпроевой кислоты в период вынашивания как развитие геморрагического синдрома (связанного с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови), афибриногенемии, гипогликемии, гипотиреоза. Прием лекарственного средства в III триместре беременности, может вызвать у новорожденных синдром отмены, проявляющийся ажитацией, нарушением мышечного тонуса, раздражительностью, тремором, гиперрефлексией, дрожанием, гиперкинезией, судорогами, затруднениями при вскармливании.

Не рекомендуется принимать препарат в период грудного вскармливания.

На фоне лечения Вальпроевой кислотой возможно обратимое нарушение фертильности у мужчин и женщин.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение Вальпроевой кислоты для лечения детей в возрасте младше 6 лет или с весом тела до 17 кг.

Отсутствует оценка эффективности и безопасности использования препарата у пациентов моложе 18 лет при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать Вальпроевую кислоту при почечной недостаточности.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применять Вальпроевую кислоту для лечения пациентов с острым или хроническим гепатитом, печеночной порфирией, тяжелой степенью нарушения функции печени, указанием в анамнезе на лекарственный гепатит или другие тяжелые поражения печени (включая близких кровных родственников, в том числе с летальным исходом после применения вальпроевой кислоты).

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени в анамнезе.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста доза лекарственного средства должна подбираться индивидуально и обеспечивать контроль над приступами эпилепсии.

Лекарственное взаимодействие

• антидепрессанты, нейролептики, бензодиазепины, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): возможно потенцирование действия указанных и других психотропных средств, поэтому при их включении в состав сопутствующей терапии пациенту следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение, а в случае необходимости провести коррекцию доз психотропных средств;
• препараты лития: сывороточные концентрации лития не нарушаются;
• фенобарбитал: уменьшается печеночный метаболизм фенобарбитала, вызывая увеличение его плазменной концентрации и развитие седативного действия, особенно у детей. Поэтому в течение первых 15 дней комбинированной терапии рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента, при появлении седативного эффекта необходимо снизить дозу фенобарбитала;
• примидон: вальпроевая кислота способствует повышению плазменной концентрации примидона и усилению его побочных эффектов;
• фенитоин: наблюдается снижение общих плазменных концентраций фенитоина. Вальпроевая кислота, вытесняя фенитоин из связи с белками плазмы, замедляет его печеночный катаболизм, что приводит к повышению уровня свободной фракции фенитоина и риска развития симптомов передозировки;
• карбамазепин, зидовудин: потенцируются токсические эффекты указанных средств;
• ламотриджин: метаболизм ламотриджина в печени замедляется, повышая в 2 раза T_1/2. Взаимодействие с вальпроевой кислотой может привести к увеличению токсичности ламотриджина, включая развитие токсического эпидермального некролиза и других тяжелых кожных реакций;
• фелбамат: возможно понижение средних значений клиренса фелбамата на 16%, а клиренса вальпроевой кислоты на 22–50%, вызывая увеличение ее плазменной концентрации;
• оланзапин: вальпроевая кислота способствует уменьшению его плазменных концентраций;
• руфинамид: возможно увеличение его плазменной концентрации, степень которого зависит от уровня содержания вальпроевой кислоты в крови;
• нимодипин: вальпроевая кислота ингибирует метаболизм нимодипина, что приводит к повышению его плазменной концентрации и усилению гипотензивного эффекта;
• темозоломид: наблюдается слабовыраженное, но клинически значимое снижение его клиренса;
• фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и другие противоэпилептические средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени: способствуют снижению плазменной концентрации вальпроевой кислоты. Сочетание с фенитоином или фенобарбиталом может увеличить концентрацию ее метаболитов в сыворотке крови, повысить риск возникновения гипераммониемии;
• мефлохин: потенцирует метаболизм вальпроевой кислоты, способен вызывать судороги;
• препараты зверобоя продырявленного: способствуют снижению противосудорожного эффекта вальпроевой кислоты;
• ацетилсалициловая кислота: сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой или другими средствами, обладающими высокой и сильной связью с белками плазмы может привести к клинически значимому увеличению уровня свободной фракции вальпроевой кислоты;
• непрямые антикоагулянты (включая производные кумарина): требуется тщательный контроль протромбинового индекса при сочетании с непрямыми антикоагулянтами;
• циметидин, эритромицин: указанные средства способствуют замедлению печеночного метаболизма вальпроевой кислоты и увеличению ее сывороточной концентрации;
• карбапенемы (меропенем, имипенем, панипенем), рифампицин: вызывают терапевтически значимое снижение уровня концентрации вальпроевой кислоты в крови;
• лопинавир, ритонавир, колестирамин: способствуют снижению плазменной концентрации вальпроевой кислоты;
• топирамат, ацетазоламид: взаимодействие указанных средств с вальпроевой кислотой ассоциируется с гипераммониемией и/или энцефалопатией, поэтому при их сочетании требуется тщательное медицинское наблюдение на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии;
• кветиапин: способствует повышению риска развития нейтропении или лейкопении;
• гормональные противозачаточные средства: эстроген-прогестагенные средства не снижают свою эффективность;
• этанол: сочетание с потенциально гепатотоксичными средствами, включая этанол, может усиливать гепатотоксический эффект вальпроевой кислоты;
• клоназепам: повышается риск усиления выраженности абсансного статуса;
• миелотоксичные лекарственные средства: способствуют возникновению угнетения костномозгового кроветворения.

Аналоги

Аналогами Вальпроевой кислоты являются Валопиксим, Вальпарин, Вальпарин ХР, Депакин, Депакин хроно, Депакин Хроносфера, Депакин энтерик 300, Конвулекс, Конвульсофин, Конвульсофин-ретард, Энкорат, Энкорат хроно и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности таблеток в зависимости от упаковки: флаконы – 2 года; контурные ячейковые упаковки и банки – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Вальпроевой кислоте

Данное лекарственное средство включено в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов), тем не менее, отзывов о Вальпроевой кислоте в данной лекарственной форме от пациентов практически нет.

Специалисты-педиатры, основываясь на многолетнем опыте клинического применения вальпроевой кислоты, результатах научных исследований и наблюдений, утверждают, что несмотря на конкуренцию более современных препаратов, Вальпроевая кислота в их практике является препаратом номер один для лечения широкого диапазона различных типов приступов и эпилептических синдромов у детей.

Цена на Вальпроевую кислоту в аптеках

Цена на Вальпроевую кислоту за упаковку, содержащую таблетки в дозе 300 мг, за 100 шт. может составлять от 741 руб., 30 шт. – от 275 руб.; таблетки в дозе 500 мг: 100 шт. – от 1527 руб., 30 шт. – от 436 руб.