Азидотимидин

Азидотимидин – противовирусное средство для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – капсулы: твердые желатиновые, размер №1, белые, желтые или двухцветные с корпусом белого и крышечкой желтого цвета; содержимое – гранулы и порошок белого или бело-желтоватого цвета (по 10 шт. в ячейковых контурных упаковках, по 100 и 200 шт. в темных стеклянных банках или пластиковых флаконах; в картонной пачке 10 ячейковых контурных упаковок или 1 банка/флакон и инструкция по применению Азидотимидина).

Состав 1 капсулы:

• активное вещество: зидовудин – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, кальция стеарат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая;
• капсульная оболочка: желатин, уксусная кислота, пропилгидроксибензоат, метилгидроксибензоат, железа оксид красный и/или титана диоксид, и/или железа оксид желтый, и/или железа оксид черный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Зидовудин относится к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и является аналогом тимидина. Оказывает выраженное ингибирующее действие на ретровирусы, включая ВИЧ. Попадая в клетки (инфицированные и интактные), фосфорилируется при участии клеточных тимидилаткиназы, неспецифической киназы и тимидинкиназы с образованием ди-, три- и монофосфатного соединения соответственно.

Зидовудина трифосфат является одновременно и ингибитором, и субстратом вирусной обратной транскриптазы. Это соединение имеет структурное сходство с тимидинтрифосфатом. Оно встраивается в цепочку ДНК и способствует обрыву цепи, что вызывает блокирование дальнейшего образования ретровирусной ДНК. Зидовудина трифосфат увеличивает число CD4+ клеток (иммунный статус) и повышает сопротивляемость организма инфекции. Его способность подавлять обратную транскриптазу ВИЧ в 100 раз превышает способность ингибировать ДНК-полимеразу α человека.

В условиях in vitro зидовудин проявляет активность в отношении вируса Эпштейна – Барр и вируса гепатита B. Однако применение препарата в качестве монотерапии у больных СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита) и гепатитом B сопровождается незначительным подавлением репликации вируса гепатита B.

Фармакокинетика

Характеристики фармакокинетики Азидотимидина у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев во многом схожи.

После приема внутрь из желудочно-кишечного тракта зидовудин всасывается хорошо. При одновременном приеме пищи скорость и степень абсорбции снижаются. Биодоступность – 60–70%.

Максимальная концентрация (C_max) в крови отмечается через 30–90 мин. С белками плазмы связывается 34–38%. Объем распределения составляет 1,6 л/кг.

Зидовудин проникает в большинство тканей и жидкостей организма, через гематоэнцефалический барьер и плаценту. В спинномозговой жидкости концентрация лекарственного вещества у взрослых составляет 15–64% от содержания в плазме, у детей – 24%. Определяется в амниотической жидкости и в крови плода; у детей при рождении плазменная концентрация препарата аналогична таковой у матери во время родов. Зидовудин выделяется с грудным молоком. Накапливается в семенной жидкости: концентрация превышает таковую в сыворотке крови в 1,3–20,4 раза. Однако препарат не оказывает влияния на выделение вируса с семенной жидкостью, поэтому передачу ВИЧ половым путем предупреждать не может.

Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным неактивным метаболитом является 3'-азидо-3'-дезокси-5'-О-бета-В-глюкопирануроно-зилтимидин. Его период полувыведения (Т_½) у пациентов с нормальной функцией почек – 1 ч, у больных с почечной недостаточностью – 8 ч, анурией – 29–94 ч, циррозом печени – в среднем 2,4 ч, но может варьировать в зависимости от степени нарушения печеночной функции. Этот метаболит не обладает противовирусной активностью. Выводится почками.

Зидовудин выводится почками: в неизмененном виде у взрослых – 14–18%, у детей – 30%; в виде глюкуронидов у взрослых – 60–74%, у детей – 45%. Т_½ из клеток составляет 3,3 ч, из сыворотки крови у взрослых – 0,8–1,2 ч, у пациентов с почечной недостаточностью [клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин] – 1,4–2,9 ч, с циррозом печени – в среднем 2,4 ч, однако может варьировать в зависимости от степени нарушения печеночной функции. Т_½ у новорожденных, чьи матери получали препарат во время беременности, – 13 ч.

Почечный клиренс у взрослых – 27,1 мл/мин/кг, у детей – 30,9 мл/мин/кг. Этот показатель превышает КК, что указывает на выведение значительной части зидовудина путем канальцевой секреции.

Азидотимидин в организме не накапливается, однако при хронической почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов зидовудина (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), из-за чего повышается риск развития токсического действия. Также накопление препарата возможно у больных с печеночной недостаточностью и циррозом печени вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой.

Показания к применению

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии);
• предупреждение трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода;
• профилактика профессионального заражения лиц, получивших порезы/уколы при работе с ВИЧ-загрязненным материалом.

Противопоказания

Абсолютные:

• анемия (показатель гемоглобина < 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
• нейтропения/лейкопения (количество нейтрофилов < 0,75 х 10⁹/л или 750/мкл);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет;
• лактация (либо грудное вскармливание рекомендуется прекратить);
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Относительные (Азидотимидин должен применяться с особой осторожностью):

• тяжелая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• гепатит;
• гепатомегалия;
• наличие любых известных факторов риска заболеваний печени;
• дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• ожирение;
• пожилой возраст.

Азидотимидин, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы Азидотимидин следует принимать внутрь: проглатывать целиком с достаточным количеством воды. Время приемов пищи не имеет значения.

При лечении ВИЧ-инфекции рекомендованы следующие дозы препарата (применяется в комбинации с другими антиретровирусными средствами):

• взрослые и подростки от 12 лет: 500–600 мг в сутки, разделенные на 2–3 приема;
• дети 3–12 лет: по 360–480 мг/м² в 3–4 приема.

В случае снижения уровня гемоглобина на 25% или количества нейтрофилов на 50% от исходного значения суточную дозу Азидотимидина уменьшают в 2 раза или временно отменяют препарат. После восстановления показателей можно вновь увеличить дозу до обычной суточной. Если содержание гемоглобина снижается до < 75 г/л или число нейтрофилов до < 0,75 x 10⁹/л, лечение прекращают.

Дозирование Азидотимидина при профилактическом применении:

• трансплацентарная передача ВИЧ: по 100 мг 5 раз в сутки с 14-й недели беременности или по 300 мг 2 раза в сутки с 36-й недели беременности и вплоть до начала родовой деятельности, далее – по 300 мг каждые 3 ч до момента пересечения пуповины;
• профессиональное заражение ВИЧ: по 600 мг в сутки, разделенные на 2–3 приема, курсом 4 недели. Начинать химиопрофилактику парентеральной передачи ВИЧ рекомендуется не позже 72 ч после возможного инфицирования.

Пациентам с нарушениями функции печени может потребоваться снижение дозы Азидотимидина и/или увеличение интервалов между приемами.

При клиренсе креатинина > 10 мл/мин не требуется корректировать схему терапии. При тяжелых функциональных нарушениях почек оптимальной суточной дозой считается 300–400 мг. Необходимость дальнейшего изменения дозы препарата определяется индивидуально в зависимости от изменений картины периферической крови и клинического эффекта.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек не требуются изменения режима дозирования Азидотимидина. Однако следует учитывать возможное возрастное снижение почечной функции и изменения показателей периферической крови.

В случае пропуска очередной дозы Азидотимидина нельзя принимать двойную дозу, следует придерживаться обычного графика лечения.

Побочные действия

• система крови и органы кроветворения: миелосупрессия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, анемия (в т. ч. апластическая), панцитопения с гипоплазией костного мозга;
• центральная и периферическая нервная система: снижение умственной работоспособности, сонливость/бессонница, головокружение, головная боль, чувство тревоги, вялость, слабость, парестезии, судороги, депрессия;
• пищеварительная система: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, метеоризм, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, анорексия, панкреатит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина, гепатомегалия со стеатозом;
• эндокринная система и обмен веществ: гинекомастия, молочнокислый ацидоз при отсутствии анорексии и гипоксемии;
• дыхательная система: одышка, кашель;
• опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия;
• мочевыделительная система: учащенное мочеиспускание, гиперкреатининемия;
• сердечно-сосудистая система: кардиомиопатия;
• кожа и подкожная клетчатка: повышенное потоотделение, пигментация ногтей и кожи;
• аллергические реакции: крапивница, зуд, кожные высыпания;
• прочие: развитие вторичной инфекции, болевой синдром различной локализации, лихорадка, озноб, недомогание, перераспределение жировой ткани, повышение активности сывороточной амилазы.

При оценке переносимости Азидотимидина важно учитывать, что такие симптомы, как кожные высыпания, диарея, анорексия, слабость, головокружение, головная боль, анемия, миалгия и тромбоцитопения, могут не быть токсическими признаками зидовудина, а являться проявлениями самой ВИЧ-инфекции или вторичных заболеваний, связанных с ней.

Передозировка

При передозировке отмечается усиление побочных эффектов.

После приема чрезмерной дозы Азидотимидина необходимо промыть желудок и принять активированный уголь. Лечение симптоматическое. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны в отношении экскреции зидовудина, однако ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.

Особые указания

Азидотимидин может назначать только квалифицированный медицинский специалист. Лечение должно проводиться под его тщательным наблюдением.

Пациентов необходимо проинформировать о важности регулярного приема Азидотимидина, поскольку в противном случае высок риск развития устойчивости вируса и снижения эффективности терапии.

В процессе терапии необходимо систематически контролировать картину периферической крови: в первые 3 месяца приема препарата – каждые 2 недели, далее – раз в месяц.

Гематологические изменения, как правило, появляются спустя 4–6 недель после начала лечения. Нейтропения и анемия обычно развиваются при назначении зидовудина в высоких суточных дозах (1200–1500 мг) у пациентов со сниженным содержанием CD4+ клеток, запущенной стадией ВИЧ-инфекции (в случае сниженного резерва костного мозга до начала приема Азидотимидина), дефицитом витамина В₁₂. Если выявляется снижение уровня гемоглобина > 25% или количества нейтрофилов > 50% по сравнению с исходными значениями, следует более часто проводить анализ крови.

Во время лечения показан регулярный биохимический контроль печеночной функции: в первые 3 месяца терапии – каждые 2 недели, далее – не реже раза в месяц. При появлении лабораторных или клинических признаков токсического поражения печени или развития молочнокислого ацидоза Азидотимидин отменяют.

В период терапии необходимо осуществлять мониторинг иммунного статуса пациентов в связи с риском развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции.

При одновременном применении любого препарата с миело- или нефротоксическим действием необходимо тщательно контролировать гематологические показатели и функцию почек.

Частота развития побочных эффектов связана преимущественно с дозой препарата Азидотимидин и продолжительностью его применения. Нежелательные реакции чаще проявляются на поздних стадиях заболевания. В первые дни приема препарата возможны потеря аппетита, диарея, слабость и головокружение, однако впоследствии (в течение нескольких недель терапии) эти симптомы значительно уменьшаются или исчезают.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом чреваты летальным исходом. В случае появления клинических симптомов указанных осложнений или выявления соответствующих отклонений в лабораторных исследованиях необходимо прекратить применение Азидотимидина.

Следует предупреждать пациентов об опасности совместного применения с зидовудином безрецептурных препаратов без консультации лечащего врача.

Каждый больной должен быть проинформирован, что антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ-инфекции через инфицированную кровь и при половом контакте (необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Препарат Азидотимидин способен вызывать побочные эффекты, которые могут влиять на скорость реакций и способность к концентрации внимания (например, сонливость и головокружение). Пациентам рекомендовано соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности и вождении автомобиля.

Применение при беременности и лактации

Препарат проникает через плаценту. До 14-й недели беременности применение Азидотимидина не рекомендовано, однако возможно, если ожидаемая польза определенно выше потенциальных рисков.

Зидовудин выделяется с грудным молоком. Если требуется проведение курса лечения в период лактации, врач должен рекомендовать женщине перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Азидотимидин не используют для лечения детей в возрасте до 3 лет.

При нарушениях функции почек

При клиренсе креатинина > 10 мл/мин корректировать терапевтическую схему не требуется. Для пациентов с тяжелыми функциональными нарушениями почек оптимальной суточной дозой считается 300–400 мг. Необходимость дальнейшего изменения дозы Азидотимидина определяется индивидуально в зависимости от изменений картины периферической крови и клинического эффекта.

При нарушениях функции печени

Препарат с осторожностью применяют при печеночной недостаточности, гепатите и гепатомегалии. Может потребоваться снижение дозы Азидотимидина и/или увеличение интервалов между приемами.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста Азидотимидин следует использовать с осторожностью. Необходимо учитывать возможное возрастное снижение почечной функции, а также изменения показателей периферической крови.

Лекарственное взаимодействие

• другие лекарственные средства, применяемые против ВИЧ (особенно ламивудин): отмечается синергидное действие в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток;
• рибавирин: подавляется фосфорилирование зидовудина до трифосфата (нерекомендуемая комбинация);
• флуконазол: увеличивается его концентрация;
• пробеницид и другие ингибиторы канальцевой секреции: увеличивается период полувыведения зидовудина;
• лучевая терапия: усиливается миелосупрессивный эффект зидовудина;
• фенитоин: возможно изменение его концентрации в крови;
• ингибиторы микросомального окисления в печени (в т. ч. кодеин, морфин, вальпроевая кислота, ацетилсалициловая кислота, инозин пранобекс, лоразепам, оксазепам, индометацин, циметидин, кетопрофен, клофибрат, напроксен): повышается плазменная концентрация зидовудина;
• рифампицин: снижается плазменная концентрация зидовудина, из-за чего возможно уменьшение его эффективности;
• препараты, обладающие нефротоксичным и миелосупрессивным действием (амфотерицин В, винбластин, винкристин, ганцикловир, доксорубицин, дапсон, интерферон альфа, ко-тримоксазол, пириметамин, пентамидин, флуцитозин): увеличивается риск развития токсического действия зидовудина;
• ставудин: отмечается антагонистическое действие при соотношении молярных концентраций ставудина и зидовудина 20:1 (одновременный прием препаратов не рекомендуется);
• парацетамол: угнетается метаболизм зидовудина (поскольку оба препарата глюкуронируются), вследствие чего увеличивается частота развития нейтропении;
• кларитромицин в таблетках: снижается абсорбция зидовудина (следует соблюдать интервалы не менее 2 ч).

Аналоги

Аналогами Азидотимидина являются: Абакавир, Атазанавир, Видекс, Гептавир-150, Диданозин, Зерит, Зидовудин, Интерфаст, Исентресс, Калетра, Кивекса, Комбивир, Ламивудин, Невирапин, Олитид, Презиста, Регаст, Ставудин, Тимазид, Тризивир, Фадинозин, Элпида, Эдюрант, Эмтрицитабин, Эпивир, Эфкур-600, Эфавиренз и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом и защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре не больше 25 °С.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Азидотимидине

Непосредственно об Азидотимидине отзывов на специализированных медицинских сайтах нет, однако встречается много сообщений о его действующем веществе – зидовудине, входящем в состав различных антиретровирусных лекарственных средств. Судить именно о его эффективности сложно, поскольку при лечении ВИЧ-инфекции препарат применяется в составе комбинированной терапии. Кроме того, данные исследований указывают на быстрое развитие устойчивости к зидовудину, из-за чего возникает необходимость частой смены схемы лечения.

В настоящее время для подавления репликации вируса используются мощные комбинации препаратов, например, зидовудин + ламивудин + ритонавир. И даже такая схема, по отзывам врачей, не всегда дает необходимый вирусологический ответ и в тот или иной период лечения вызывает побочные реакции, поскольку отличительной чертой всех антиретровирусных средств является высокая токсичность.

Большинство пациентов указывают, что зидовудин был им назначен в первый год лечения, однако позже был отменен из-за развития побочных реакций, или развития резистентности, или неэффективности лечения.

Зидовудин – первый препарат, который применялся у ВИЧ-инфицированных беременных. Его используют для снижения риска передачи вируса от матери ребенку. До настоящего времени он остается вариантом лечения при низкой вирусной нагрузке.

Цена на Азидотимидин в аптеках

Средняя цена на Азидотимидин составляет 998 руб. за упаковку, содержащую 100 капсул.