Флударабин

Флударабин – противоопухолевый лекарственный препарат с антиметаболической эффективностью.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) введения: белого цвета порошок либо уплотненная в таблетку пористая масса (по 50 мг в ампулах/флаконах, в пачке из картона по 5 или 10 ампул/флаконов, скарификатор ампульный и инструкция по применению Флударабина; в пачках с ампулами, оснащенными кольцом излома, допускается отсутствие скарификатора).

Состав на 1 ампулу/флакон:

• действующее вещество: флударабина фосфат – 50 мг;
• вспомогательный компонент: маннитол – 50 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат Флударабин получил название по входящему в его состав одноименному активному компоненту, представляющему собой водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства, видарабина (9-β-D-арабинофуранозиладенин, или ara-A), с относительной устойчивостью к влиянию денозиндезаминазы.

Флударабин посредством гидролиза подвергается быстрой дефосфорилизации с образованием 2-фтор-ara-A. Последний захватывается клетками, внутри которых при участии дезоксицитидинкиназы фосфорилируется до активного трифосфата – 2-фтор-ара-АТФ. Данный метаболит оказывает ингибирующее действие на рибонуклеотидредуктазу, ДНК-праймазу, ДНК-полимеразу и ДНК-лигазу, в результате чего происходит угнетение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Вместе с тем он частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим понижением белкового синтеза. В исследованиях in vitro было обнаружено, что при действии на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) 2-фтор-ара-А активирует механизм апоптоза и интенсивной фрагментации ДНК.

Флударабин токсичен, проявляет тератогенную активность, но мутагенное влияние не обнаружено.

Фармакокинетика

Флударабин в виде 2-фтор-ара-АМФ (аденозинмонофосфата) – это водорастворимый предшественник флударабина 2-фтор-ара-А, который в организме человека быстро дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А в полном объеме. После разового инфузионного введения раствора 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² больным ХЛЛ в течение получаса от начала инфузии максимальная концентрация (C_max) 2-фтор-ара-А достигает 3,5–3,7 мкмоль и сохраняется до окончания введения. После 5 инфузий анализ показателей концентрации 2-фтор-ара-А подтверждает его умеренную кумуляцию. Средняя величина C_max на момент окончания в/в вливания раствора составляла от 4,4 до 4,8 мкмоль. После 5-дневного курса содержание 2-фтор-ара-А в плазме увеличилось в два раза. Вместе с тем после нескольких циклов лечения кумуляция 2-фтор-ара-А может быть небольшой. С белками плазмы крови 2-фтор-ара-А связывается незначительно.

По достижении C_max в плазме концентрация 2-фтор-ара-А снижается в три фазы: в α-фазе период полувыведения (T_1/2) составляет ~ 5 мин, в β-фазе – от 1 до 2 ч, в терминальной стадии – около 20 ч.

В среднем общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79 ± 40 мл/мин/м² (2,4 ± 1,2 мл/мин/кг), а средний V_d (объем распределения) – 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,61 л/кг). Полученные данные свидетельствуют о высокой индивидуальной вариабельности фармакокинетических характеристик вещества. После инфузии плазменное содержание 2-фтор-ара-А и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) возрастают в линейной зависимости от полученной дозы, в то время как плазменный клиренс, T_1/2 и V_d остаются неизменными независимо от дозы.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, в которых подвергается рефосфорилизации до монофосфата и в некоторой степени до дифосфата и 2-фтор-ара-АТФ. Последний является главным внутриклеточным, а также единственным из известных метаболитов, который обладает цитотоксической активностью. В лейкозных клетках C_max 2-фтор-ара-АТФ значительно выше, чем в плазме, что свидетельствует о его кумуляции в клетках-мишенях. В среднем T_1/2 данного метаболита из клеток-мишеней составляет 15–23 ч.

Прямой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и терапевтическим эффектом Флударабина у онкологических пациентов не выявлено. Но частота нейтропении и изменения гематокритного числа подтверждают дозозависимый характер цитотоксического влияния препарата, выражающийся в виде ингибирования гемопоэза. 2-фтор-ара-А преимущественно подвергается почечной элиминации, посредством которой выводится 40–60% полученной в/в дозы.

При нарушении функции почек наблюдается уменьшение общего клиренса препарата, что может потребовать снижения его дозы.

Показания к применению

Флударабин применяют при терапии В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушение почечной функции [клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин];
• гемолитическая анемия в стадии декомпенсации;
• беременность и кормление грудью;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• индивидуальная гиперчувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.

С осторожностью (относительные противопоказания), после тщательного оценивания состояния и соотношения риск/польза, Флударабин назначают ослабленным пациентам, больным с выраженным снижением функции костного мозга (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), с почечной или печеночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, а также пожилым людям старше 75 лет.

Флударабин, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор, приготовленный из лиофилизата Флударабин, допускается вводить только в венозный сосуд капельно либо струйно, избегая его случайного внесосудистого введения.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых пациентов: по 25 мг/м² поверхности тела больного вводить в/в один раз в сутки; 5-дневный курс повторяют каждые 28 дней.

Приготовление раствора в зависимости от способа в/в введения:  

• струйное введение: определенную исходя из площади поверхности тела пациента дозу растворяют в 10 мл 0,9% раствора NaCl;
• капельная инфузия (продолжительность 30 мин): определенную исходя из площади поверхности тела пациента дозу растворяют в 100 мл 0,9% раствора NaCl.

Определенных рекомендаций по оптимальной продолжительности курса терапии нет. Он зависит от клинической эффективности и переносимости препарата. Проводить лечение Флударабином следует до достижения терапевтического ответа, обычно для этого требуется 6 циклов, после чего препарат отменяют.

Побочные действия

Частота нежелательных побочных реакций со стороны систем и органов, определенная по результатам клинических исследований, вне зависимости от причинно-следственной связи с терапией Флударабином (градация: очень часто – не менее 10%; часто – менее 10%, но не более 1%; нечасто – менее 1%, но не более 0,1%; редко – менее 0,1%, но не более 0,01%):

• организм в целом: очень часто – повышенная утомляемость, повышение температуры тела, слабость, пневмония, присоединение вторичных инфекций / оппортунистических инфекций (реактивация латентных вирусов, включая вирусы герпеса и Эпштейна – Барр, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия); часто – недомогание, озноб, отеки; редко – лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна – Барр;
• органы кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто – миелосупрессия; в редких случаях у пациентов, применявших Флударабин до, после или одновременно с цитостатическими противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами алкилирующего типа или радиотерапией) наблюдался МДС (миелодиспластический синдром) / ОМЛ (острый миелоидный лейкоз);
• иммунная система: нечасто – аутоиммунные нарушения (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Эванса, пемфигус, приобретенную гемофилию);
• пищеварительная система: очень часто – тошнота/рвота, диарея; часто – стоматит, анорексия, мукозит; нечасто – кровотечения желудочно-кишечного тракта, изменение лабораторных показателей ферментов печени и/или поджелудочной железы;
• обмен веществ: нечасто – СЛО (синдром лизиса опухоли), который может способствовать развитию гиперфосфатемии, гиперурикемии, гипокальциемии, гиперкалиемии, метаболического ацидоза, гематурии, уратной кристаллурии, почечной недостаточности;
• центральная и периферическая нервная система: часто – полинейропатия; нечасто – спутанность сознания; редко – судороги, возбуждение, кома;
• орган зрения: часто – нарушения зрительного восприятия; редко – нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва, слепота;
• дыхательная система: очень часто – кашель; нечасто – легочный фиброз, одышка, пневмонит;
• сердечно-сосудистая система: редко – аритмии, сердечная недостаточность;
• мочевыделительная система: редко – геморрагический цистит;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – кожная сыпь; редко – синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз); в редких случаях поступали сообщения о прогрессировании имеющегося рака кожи и развитии рака кожи во время или после терапии Флударабином;
• реакции гиперчувствительности: редко – анафилактический шок.

Передозировка

Симптомами передозировки флударабина являются головокружение, психомоторное возбуждение, общая слабость, тремор, тонико-клонические судороги, снижение артериального давления, угнетение центральной нервной системы, развитие атриовентрикулярной блокады, кома, коллапс, остановка дыхания.

В случае появления первых признаков отравления введение препарата требуется прекратить, пациента следует перевести в горизонтальное положение и начать оксигенотерапию. После этого при необходимости назначают симптоматическое лечение: вазоконстрикторы (мезатон, норэпинефрин), противосудорожные средства, при брадикардии – холинолитики (например, атропин). Для стимуляции выведения флударабина назначают форсированный диурез. Если требует состояние пациента, проводят искусственную вентиляцию легких и реанимационные мероприятия. Диализ неэффективен.

Особые указания

Приготовленный из лиофилизата Флударабин раствор нельзя смешивать с другими препаратами.

Свежеприготовленный из лиофилизата раствор при комнатной температуре сохраняет стабильность в течение 8 часов.

Перед началом применения препарата проводить премедикацию противорвотными средствами не обязательно.

Продолжительность терапии зависит от клинической эффективности лекарственного средства и его переносимости пациентом. При ХЛЛ курс продолжают до максимального улучшения состояния больного, а именно до полной либо частичной ремиссии, которая обычно наступает после шести циклов. Затем применение Флударабина прекращают. При НХЛ НЗ лечение проводят до достижения максимального терапевтического ответа (полной либо частичной ремиссии). Когда предельный эффект будет достигнут, следует рассмотреть необходимость назначения двух циклов консолидации. Преимущественно требуется не более восьми циклов лечения.

Раствор необходимо вводить под контролем квалифицированного медицинского специалиста с опытом успешного проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Пациенту обеспечивают комплексный клинический контроль, мониторинг уровней КК и концентрации креатинина в сыворотке крови, а также гематологический контроль. Поскольку одним из наиболее частых побочных действий флударабина является миелосупрессия, периодически рекомендуется проводить анализ периферической крови, чтобы своевременно диагностировать развитие анемии, нейтропении и/или тромбоцитопении.

Во время терапии Флударабином также тщательно отслеживают симптомы негематологической, в первую очередь неврологической, токсичности. Влияние длительного использования препарата на центральную нервную систему неизвестно. Однако по результатам отдельных исследований было установлено, что при сравнительно продолжительном курсе (до 26 циклов терапии) Флударабин переносится пациентами удовлетворительно.

Серьезные оппортунистические инфекции, развитие которых на фоне терапии Флударабином было отмечено в некоторых случаях, иногда приводили к летальному исходу. Поэтому при установленной повышенной вероятности появления оппортунистических инфекций больным следует назначать профилактическое лечение.

В связи с тем, что применение Флударабина способно вызывать СЛО уже на начальных стадиях, терапию больных с риском развития данного синдрома (особенно при массивной опухолевой массе) проводят с соблюдением особой осторожности.

Тщательное наблюдение необходимо больным, получающим терапию Флударабином, на предмет развития таких признаков гемолитической анемии, как снижение концентрации гемоглобина и положительная прямая проба Кумбса. Диагностирование гемолиза требует прекращения лечения. При гемолитической анемии наиболее часто применяемыми лечебными мероприятиями являются терапия глюкокортикостероидами и переливание облученной крови. Трансфузия необлученной крови у больных, получавших лечение Флударабином, в ряде случаев вызывала реакцию «трансплантат против хозяина», для которой характерна высокая частота летальных исходов. Таким пациентам для гемотрансфузии рекомендуется использовать исключительно облученную кровь.

Во время лечения и после завершения курса вакцинации живыми вакцинами следует избегать.

Пациенты, проявляющие резистентность к флударабину, большей частью также невосприимчивы к воздействию хлорамбуцила.

Правила использования и уничтожения цитостатических лекарственных средств:

1. Соблюдать осторожность при приготовлении раствора из лиофилизата.
2. При работе с препаратом использовать защитные очки и резиновые перчатки.
3. Избегать попадания лиофилизированного порошка в дыхательные пути.
4. В случае попадания порошка или раствора на кожу загрязненные участки необходимо тщательно вымыть водой с мылом.
5. В случае попадания препарата в глаза их следует обильно промыть большим количеством воды.
6. Оставшийся препарат требуется уничтожить путем сжигания.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Такие побочные эффекты Флударабина, как слабость, повышенная усталость, нарушение зрительного восприятия, могут оказывать отрицательное влияние на способность к усиленной концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций, затрудняя управление автомобилем и выполнение других потенциально опасных видов деятельности.

Применение при беременности и лактации

Флударабин способен оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Препарат противопоказано применять во время беременности. Грудное вскармливание в период лечения необходимо прекратить.

В ходе терапии, а также в течение полугода после лечения женщинам детородного возраста надлежит применять надежные методы контрацепции.

Беременным женщинам из числа медицинского персонала работать с флударабином запрещено.

Применение в детском возрасте

В связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности применения Флударабина в педиатрической практике назначать препарат для лечения детей и подростков моложе 18 лет противопоказано.

При нарушениях функции почек

Больным с нарушением функции почек и лицам старше 70 лет Флударабин назначают в зависимости от показателя скорости клубочковой фильтрации:

• КК 30–70 мл/мин: требуется снижение дозы вплоть до 50% от стандартной; лечение проводится под контролем показателей крови с целью оценки токсичности;
• КК менее 30 мл/мин: лечение противопоказано.

При нарушениях функции печени

Поскольку имеются лишь ограниченные данные исследований эффективности и безопасности применения Флударабина при нарушениях печеночной функции, данной группе больных препарат назначают с осторожностью, после основательного оценивания рисков и пользы. Терапию проводят под тщательным медицинским наблюдением. В случае необходимости дозу снижают или отменяют препарат.

Применение в пожилом возрасте

При назначении Флударабина пациентам старше 75 лет следует соблюдать осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Раствор для в/в введения, приготовленный из лиофилизата Флударабин, нельзя совмещать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Флударабин несовместим с пентостатином (2'-дезоксикоформицином), поскольку в результате их совместного применения возможно развитие тяжелого поражения легких, вплоть до смертельного исхода.

Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина способны снижать терапевтическую эффективность препарата.

Урикозурические (противоподагрические) лекарственные средства увеличивают риск развития нефропатии.

В редких случаях у пациентов, получавших Флударабин до, после или одновременно с радиотерапией или цитостатическими противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами алкилирующего типа, отмечалось развитие МДС/ОМЛ; во время монотерапии Флударабином данные заболевания не наблюдались.

Аналоги

Аналогами Флударабина являются Дарбинес, Веро-Флударабин, Флудара, Флидарин, Флугарда, Флударабел, Флутотера, Флударабин-Тева, Флударабин-Актавис, Флударабин-ТЛ, Флударабин-Эбеве и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 5 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Флударабине

Пациенты практически не оставляют отзывов о Флударабине, возможно это связано со спецификой заболеваний, при которых применяется данный препарат.

По мнению специалистов, создание пуриновых аналогов стало третьим важным этапом в терапии ХЛЛ. Флударабин был синтезирован одним из первых и продемонстрировал высокую клиническую эффективность, не повышая при этом риск развития лимфомы Ходжкина, меланомы, острых миелоидных лейкозов среди больных при монотерапии.

Описан случай лечения лейкоза по проходящей испытание на то время новой схеме, которая включала два эффективных препарата – Флударабин и Мабтеру. После шести сеансов химиотерапии, пройденных в течение полугода, ремиссия длилась минимум 12 лет.

Цена на Флударабин в аптеках

Ориентировочная цена Флударабина, лиофилизата для приготовления раствора для в/в введения, за 1 флакон 50 мг может составлять от 2980 до 3198 руб.