Комбоглиз Пролонг

Комбоглиз Пролонг – комбинированный пероральный гипогликемический препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки модифицированного высвобождения, покрытые пленочной оболочкой (в картонной пачке 4 блистера по 7 таблеток и инструкция по применению Комбоглиза Пролонг, дополнительно для таблеток по 1000 + 2,5 мг – 8 блистеров по 7 таблеток):

• дозировка 1000 мг + 2,5 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые, пленочная оболочка от бледно- до светло-желтого цвета; синими чернилами на одной стороне нанесена надпись «2.5/1000», на другой стороне – «4222»;
• дозировка 500 мг + 5 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые, пленочная оболочка от светло-коричневого до коричневого цвета; синими чернилами на одной стороне нанесена надпись «5/500», на другой стороне – «4221»;
• дозировка 1000 мг + 5 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые, пленочная оболочка розового цвета; синими чернилами на одной стороне нанесена надпись «5/1000», на другой стороне – «4223».

Активные вещества в составе 1 таблетки:

• гидрохлорид метформина – 1000 мг + саксаглиптин – 2,5 мг;
• гидрохлорид метформина – 500 мг + саксаглиптин – 5 мг;
• гидрохлорид метформина – 1000 мг + саксаглиптин – 5 мг.

Состав на одну таблетку с модифицированным высвобождением, покрытую пленочной оболочкой (1000 мг + 2,5 мг/500 мг + 5 мг/1000 мг + 5 мг):

• ядро таблетки: гидрохлорид метформина в смеси с 0,5 % стеарата магния – 1005/502,5/1005 мг; кармеллоза натрия – 50/50/50 мг; гипромеллоза 2208 – 393/358/393 мг; гипромеллоза 2910 – 0/10/0 мг; стеарат магния – 2/1/2 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 0/102/0 мг;
• первый слой оболочечного покрытия (защитный): Opadry II белый (% м/м) – 130,5/99/130,5 мг (частично гидролизованный поливиниловый спирт – 40%; диоксид титана – 25%; макрогол 3350 – 20,2%; тальк – 14,8%); 1М раствор хлористоводородной кислоты – до pH 2 ± 0,3;
• второй слой оболочечного покрытия (активный): саксаглиптин – 2,5/5/5 мг; Opadry II белый – 20/20/20 мг; 1М раствор хлористоводородной кислоты – до pH 2 ± 0,3;
• чернила для нанесения надписи: чернила Opacode синий (% м/м) – 0,03/0,03/0,03 мг (индигокармина алюминиевый лак – 16%; шеллак ~ 45% в этаноле – 55,4%; бутанол –15%; пропиленгликоль – 10,5%; изопропанол – 3%; 28% раствор гидроксида аммония – 0,1%).

Третий (цветной) слой оболочечного покрытия:

• 1000 + 2,5 мг: Opadry II желтый (% м/м) – 48 мг (частично гидролизованный поливиниловый спирт – 40%; диоксид титана – 24,25%; макрогол 3350 – 20,2%; тальк – 14,8%; желтый краситель оксид железа – 0,75%), 1М раствор хлористоводородной кислоты – до pH 2 ± 0,3;
• 1000 + 5 мг: Opadry II желтовато-коричневый (% м/м) – 33 мг (частично гидролизованный поливиниловый спирт – 40%; макрогол 3350 – 20,2%; диоксид титана – 19,58%; тальк – 14,8%; желтый краситель железа оксид – 5%; красный краситель оксид железа – 0,42%); 1М раствор хлористоводородной кислоты – до pH 2 ± 0,3;
• 500 + 5 мг: Opadry II розовый (% м/м) – 48 мг (частично гидролизованный поливиниловый спирт – 40%; диоксид титана – 24,25%; макрогол 3350 – 20,2%; тальк – 14,8%; красный краситель оксид железа – 0,75%); 1М раствор хлористоводородной кислоты до pH 2 ± 0,3.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В составе Комбоглиза Пролонг объединены два гипогликемических средства с взаимно дополняющим механизмом действия, направленным на улучшение гликемического контроля у больных с СД2 (сахарным диабетом 2-го типа): саксаглиптин, являющийся ингибитором ДПП-4 (дипептидилпептидазы 4), и метформин, относящийся к классу бигуанидов.

Саксаглиптин

Из тонкой кишки в ответ на прием пищи происходит высвобождение в кровоток гормонов-инкретинов, таких как ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид).

Гормоны-инкретины способствуют высвобождению из бета-клеток поджелудочной железы инсулина, который зависит от концентрации глюкозы в крови, но они инактивируются в течение нескольких минут ферментом ДПП-4. Действие ГПП-1 также направлено на понижение секреции глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Концентрация ГПП-1 у пациентов с СД2 снижена, но при этом ответ инсулина на ГПП-1сохраняется. Саксаглиптин, как конкурентный ингибитор ДПП-4, снижает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым увеличивая их концентрацию в кровотоке, и приводит к уменьшению концентрации глюкозы как натощак, так и после еды.

Метформин

Метформин – гипогликемический препарат, который способствует улучшению толерантности к глюкозе у пациентов с СД2 (за счет понижения базальных и постпрандиальных концентраций глюкозы).

Клиническая эффективность метформина заключается в уменьшении продукции глюкозы печенью, ослаблении абсорбирования глюкозы в кишечнике, повышении чувствительности к инсулину (периферическое поглощение и утилизация глюкозы возрастает).

Метформин, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, гиперинсулинемию и гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей не вызывает (исключение составляют особые ситуации). Секреция инсулина во время терапии метформином не изменяется, хотя может отмечаться понижение концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня.

Фармакокинетика

Биоэквивалентность и влияние пищи на комбинацию активных веществ Комбоглиза Пролонг были охарактеризованы при соблюдении пациентами низкокалорийной диеты, которая обеспечивала 324 ккал с составом пищи и содержала: белки – 11,1%; жиры – 10,5%; углеводы – 78,4%. При этих условиях питания у здоровых испытуемых по результатам исследований была выявлена биоэквивалентность фармакокинетики сочетания метформин + саксаглиптин в таблетках и отдельных таблеток модифицированного высвобождения саксаглиптина и метформина в аналогичных дозах.

Саксаглиптин

Фармакокинетические процессы саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина) у пациентов с СД2 и у здоровых добровольцев аналогичны. Значения С_mах (максимальной концентрации вещества) и AUC (площади под кривой «концентрация – время») саксаглиптина и его активного метаболита в плазме возрастают пропорционально в диапазоне доз 2,5–400 мг. После однократного приема здоровыми добровольцами 5 мг саксаглиптина внутрь средние значения AUC вещества и его основного метаболита составляют 78 и 214 нг×ч/мл соответственно, а значения С_mах в плазме – 24 и 47 нг/мл. Средняя вариабельность С_mах и AUC саксаглиптина и его активного метаболита – меньше 25%.

Развитие заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита при повторном применении один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается. Также не обнаружена зависимость их клиренса от дозы и времени при применении на протяжении 14 дней один раз в день в диапазоне доз 2,5–400 мг.

После приема внутрь всасыванию подвергается не меньше 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи существенного влияния на фармакокинетику вещества у здоровых добровольцев не оказывает. Прием пищи с высоким содержанием жиров влияние на значение С_mах саксаглиптина не оказывает, при этом отмечается увеличение показателя AUC на 27% в сравнении с приемом натощак. Т_mах (время достижения максимальной концентрации) для саксаглиптина возрастает примерно на 0,5 часов при приеме вместе с пищей в сравнении с приемом натощак. Однако клинического значения эти изменения не имеют.

После приема в дозе 5 мг один раз в день среднее значение T_max саксаглиптина составляет 2 часа, для его активного метаболита – 4 часа. Применение вещества вместе пищей с высоким содержанием жира, в сравнении с приемом натощак, способствует увеличению значения T_max и AUC саксаглиптина примерно на 20 минут и на 27% соответственно. Саксаглиптин может применяться независимо от приема пищи. Пища не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику при применении в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.

Саксаглиптин и его основной метаболит связываются с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно допустить, что распределение вещества при модификациях белкового состава сыворотки крови, которые отмечаются у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью, подвергаться значительным изменениям не будет.

Метаболизм саксаглиптина происходит преимущественно при участии изоферментов цитохрома Р₄₅₀ 3А4/5 (CYP3A4/5), при этом происходит образование активного основного метаболита, его ингибирующее действие в отношении ДПП-4 выражено в два раза слабее, чем у саксаглиптина.

Саксаглиптин выводится через кишечник и почками. После однократного приема 50 мг меченного 14С-саксаглиптина почками выводится как неизмененный саксаглиптин – 24%, как основной метаболит – 36%. Общая радиоактивность, которая обнаруживается в моче, соответствует 75% дозы. Средний почечный клиренс вещества ~ 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации ~ 120 мл/мин. Почечный клиренс для основного метаболита сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Примерно 22% общей радиоактивности выявляется в кале.

Метформин

С_mах метформина после однократного приема внутрь в среднем достигается за 7 часов (в интервале 4–8 часов). С_mах и AUC вещества модифицированного высвобождения возрастают непропорционально дозировке в диапазоне доз 500–2000 мг. При приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в день С_mах в плазме крови составляют 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл соответственно. Несмотря на то, что степень всасывания (измеряемая по AUC) метформина из таблеток модифицированного высвобождения возрастает приблизительно на 50% при приеме одновременно с едой, прием пищи влияния на С_mах и Т_mах не оказывает. Пища, характеризующаяся как низким, так и высоким содержанием жиров, на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения влияет одинаково.

Распределение метформина модифицированного высвобождения не изучалось, однако его кажущийся V_d (объем распределения) после однократного перорального приема таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг составляет в среднем 654 ± 358 л. С белками плазмы крови вещество связывается в незначительной степени.

Вероятнее всего, проникновение метформина в эритроциты определяется временем. Поскольку с белками плазмы он связывается незначительно, таким образом менее вероятно будет взаимодействовать с лекарственными средствами, хорошо связывающимися с белками плазмы, включая сульфаниламиды, салицилаты, пробенецид и хлорамфеникол.

Согласно проведенным исследованиям с однократным внутривенным введением метформина здоровым добровольцам, вещество выводится почками в неизмененном виде, метаболизму в печени не подвергается (метаболиты у людей не выявлены) и через кишечник не выводится.

Почечный клиренс метформина приблизительно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, следовательно, канальцевая секреция представляет собой основной путь выведения метформина. Примерно 90% абсорбированного вещества после приема внутрь выводится за первые 24 часа почками, при этом T_1/2 (период полувыведения) из плазмы приблизительно равен 6,2 часам. T_1/2 в крови составляет около 17,6 часов, следовательно, частью распределения может быть эритроцитарная масса.

Особые клинические ситуации

Применять Комбоглиз Пролонг при почечной недостаточности и нарушениях функции печени не рекомендовано.

У пациентов 65–80 лет клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина в сравнении с пациентами более молодого возраста (18–40 лет) не выявлено, поэтому коррекция дозы больным пожилого возраста не требуется. Однако нужно принимать во внимание, что у этой категории пациентов снижение функции почек более вероятно. В любом возрасте назначать Комбоглиз Пролонг до того, пока не будет подтверждена нормальная функция почек, не следует.

Пациентам старше 80 лет противопоказано принимать препарат, за исключением случаев, когда нормальная функция почек подтверждена результатами измерения клиренса креатинина.

Исследования фармакокинетики активных веществ Комбоглиза Пролонг у детей не проводились.

Показания к применению

Таблетки Комбоглиз Пролонг назначают для лечения сахарного диабета 2-го типа с целью улучшения гликемического контроля в сочетании с соблюдением диеты и физическими упражнениями.

Противопоказания

Абсолютные:

• сахарный диабет 1-го типа (применение не изучалось);
• одновременное применение с инсулином (применение не изучалось);
• нарушения печеночной функции;
• нарушения почечной функции (сывороточный креатинин: мужчины ≥ 1,5мг/дл, женщины ≥1,4 мг/дл либо сниженный клиренс креатинина), в т. ч. связанные с септицемией, острым инфарктом миокарда, острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком);
• заболевания в остром течении, при которых существует риск возникновения нарушений функции почек: лихорадка, дегидратация (на фоне рвоты, диареи), тяжелые инфекционные болезни, состояния гипоксии (бронхолегочные заболевания, сепсис, шок, инфекции почек);
• метаболический ацидоз в остром или хроническом течении, в т. ч. диабетический кетоацидоз с/без комы;
• острые и хронические заболевания, имеющие клинически выраженные проявления, которые могут стать причиной развития тканевой гипоксии (включая острый инфаркт миокарда, дыхательную и сердечную недостаточность);
• травмы и серьезные хирургические операции (в случаях, если показана инсулинотерапия);
• острое отравление этанолом, хронический алкоголизм;
• лактоацидоз (включая отягощенный анамнез);
• врожденная непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и лактазная недостаточность;
• проведение рентгенологических или радиоизотопных исследований с применением йодсодержащих контрастных средств (включая период 48 часов до и после их проведения);
• соблюдение гипокалорийной диеты (< 1000 ккал в день);
• серьезные реакции повышенной чувствительности (ангионевротический отек или анафилаксия) к ингибиторам ДПП-4;
• беременность, лактация;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (таблетки Комбоглиз Пролонг применяют под врачебным контролем):

• отягощенный анамнез по панкреатиту (связь между приемом Комбоглиза Пролонг и повышенным риском развития панкреатита установлена не была);
• отягощенный анамнез по сердечной недостаточности;
• наличие указаний в анамнезе на среднюю и тяжелую почечную недостаточность;
• возраст старше 60 лет на фоне выполнения тяжелой физической работы (связано с повышенной опасностью развития лактоацидоза).

Комбоглиз Пролонг, инструкция по применению: способ и дозировка

Комбоглиз Пролонг принимают внутрь, один раз в день во время ужина. Таблетки нужно проглатывать целиком, не измельчая, не разжевывая и не разламывая.

Доза подбирается индивидуально.

Как правило, при терапии препаратом с содержанием саксаглиптина и метформина суточная доза саксаглиптина составляет 5 мг.

Начальная доза метформина модифицированного высвобождения составляет 500 мг один раз в день, в случае необходимости допускается ее увеличение до 2000 мг. Это можно обеспечить приемом двух таблеток 2,5 мг + 1000 мг, принятых 1 раз в день. Доза метформина должна увеличиваться постепенно, что позволит минимизировать риск развития побочных эффектов со стороны системы пищеварения.

Максимальная суточная доза составляет: саксаглиптин – 5 мг, метформин модифицированного высвобождения – 2000 мг.

Специальные исследования эффективности и безопасности Комбоглиза Пролонг у пациентов, которые ранее получали иные гипогликемические средства, не проводились. Корректировать терапию СД2 нужно с осторожностью и под контролем концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза саксаглиптина при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (включая итраконазол, индинавир, ритонавир, атазанавир, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, нелфинавир, телитромицин и саквинавир) должна составлять 2,5 мг в один прием.

Неактивные компоненты, которые входят в состав Комбоглиза Пролонг, могут выводиться через кишечник в виде влажной мягкой массы, способной сохранять форму таблетки.

У пожилых людей терапию следует проводить с осторожностью, что связано с высокой вероятностью снижения функции почек. Любая коррекция дозы метформина должна проводиться после внимательной оценки почечной функции.

Побочные действия

Побочные эффекты, связанные с применением саксаглиптина в монотерапии и комбинированном лечении, отмеченные в исследованиях контроля гликемии

При применении 5 мг саксаглиптина у ≥ 5% пациентов чаще всего развивались следующие нарушения (независимо от оценки исследователем причинной связи): инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей, головная боль. На фоне применения саксаглиптина в суточной дозе 2,5 мг единственным нарушением, имеющим частоту развития ≥ 5%, была головная боль. У ≥ 2% пациентов, принимавших 2,5 и 5 мг саксаглиптина, отмечено развитие синусита, болей в животе, рвоты и гастроэнтерита.

Нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань не установлено.

В ходе клинических наблюдений фиксировалось развитие тромбоцитопении, которая соответствует диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Причинно-следственная связь этого нарушения с приемом саксаглиптина не установлена.

Побочные явления, связанные с сочетанным применением саксаглиптина и метформина при лечении СД2 у пациентов, которые ранее терапию не получали

При применении 5 мг саксаглиптина и 500–2000 мг метформина у ≥ 5% пациентов чаще всего развивались следующие нарушения (независимо от оценки исследователем причинной связи): головная боль, назофарингит.

У пациентов, которые получали саксаглиптин в дополнение к терапии метформином или как изначальную комбинированную терапию, единственным нарушением со стороны системы пищеварения, которое развилось у ≥ 5% пациентов, была диарея.

Гипогликемия

Сведения о гипогликемии, как побочного эффекта, собраны на основе сообщений о ее появлении; сопутствующее измерение концентрации глюкозы не требовалось.

Частота развития гипогликемии при применении 2,5 и 5 мг саксаглиптина и плацебо (соответственно):

• монотерапия: 4; 5,6 и 4,1%;
• комбинированная терапия с метформином: 7,8; 5,8 и 5%.

У ранее не получавших лечение пациентов частота появления гипогликемии составила 3,4% при применении 5 мг саксаглиптина в сочетании с метформином, при монотерапии метформином – у 4% у пациентов.

Реакции гиперчувствительности

Частота развития реакций гиперчувствительности (таких как отек лица и крапивница) при применении 2,5 и 5 мг саксаглиптина и плацебо (соответственно) составляла 1,5; 1,5 и 0,4%.

У получавших саксаглиптин пациентов, по мнению исследователей, ни одно из этих явлений не требовало госпитализации и не носило угрожающий жизни характер.

Побочные реакции при монотерапии метформином

К числу наиболее частых нежелательных явлений, отмечающихся у > 5% получавших метформин модифицированного высвобождения больных, и чаще, чем в плацебо группе, были рвота, тошнота и диарея.

Побочные реакции саксаглиптина, зафиксированные в исследовании SAVOR

Доля пациентов, у которых на фоне лечения развилась тяжелая гипогликемия (гипогликемия, при которой требуется помощь третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина в сравнении с группой плацебо.

Повышенный риск развития гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, преимущественно отмечался у пациентов, которые получают препараты сульфонилмочевины, но не у больных, получавших метформин или инсулин в качестве базовой терапии.

В общей сложности повышенный риск гипогликемии, а также тяжелой гипогликемии отмечается главным образом у пациентов с исходным значением гликированного гемоглобина (HbAlc) менее 7%.

Постмаркетинговое применение

При проведении постмаркетингового наблюдения зафиксировано развитие следующих побочных реакций: острый панкреатит, реакции гиперчувствительности (в т. ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь и крапивница) и артралгия. Провести оценку частоты развития данных явлений достоверно невозможно.

На фоне применения саксаглиптина отмечается дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. В большинстве случаев при повторном применении саксаглиптина рецидив не наблюдался, хотя у некоторых больных количество лимфоцитов при возобновлении терапии саксаглиптином повторно понижалось, что привело к отмене препарата. Снижение числа лимфоцитов клиническими проявлениями не сопровождается. Причины появления этого нарушения неизвестны. В случае развития длительной или необычной инфекции нужно измерить число лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов, имеющих отклонения в их количестве (включая вирус иммунодефицита человека) неизвестно.

При проведении клинических исследований метформина приблизительно у 7% пациентов отмечалось уменьшение в сыворотке крови концентрации витамина B₁₂ (ранее нормальной) до субнормальных значений, не сопровождающихся клиническими проявлениями. При этом такое понижение развитием анемии сопровождается очень редко, после отмены метформина либо дополнительного приема витамина B₁₂ быстро восстанавливается.

Передозировка

Передозировка саксаглиптина:

• симптоматика: на фоне длительной терапии саксаглиптина в дозах, которые до 80 раз превышали рекомендованные, симптомов интоксикации не описано;
• терапия: симптоматическая; вещество и его основной метаболит из организма выводятся при помощи гемодиализа со скоростью до 23% дозы за 4 часа.

Передозировка метформина:

• симптоматика: есть сведения о случаях передозировки метформина, в т. ч. прием более 50 000 мг, при которой приблизительно в 10% случаев отмечалось развитие гипогликемии, но ее причинная связь с метформином установлена не была, в 32% случаев возникал лактоацидоз;
• терапия: выведение метформина осуществляется при диализе, клиренс при этом достигает 170 мл/мин.

Особые указания

Лактоацидоз относится к числу редких, серьезных метаболических осложнений. Его развитие может отмечаться вследствие кумуляции метформина во время применения Комбоглиза Пролонг. При развитии лактоацидоза, связанного с проводимой терапией, плазменная концентрация метформина в крови выше 5 мкг/мл.

На фоне сахарного диабета лактоацидоз развивается чаще у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, в т. ч. связанной с врожденными заболеваниями почек и недостаточной перфузией почек, в особенности при приеме нескольких препаратов.

У больных с сердечной недостаточностью, в частности, на фоне нестабильной стенокардии или острой сердечной недостаточности и риска гипоперфузии и гипоксемии, существует высокая вероятность возникновения лактоацидоза. Риск возрастает пропорционально возрасту пациента и степени почечной недостаточности.

У принимающих метформин пациентов должен проводиться регулярный мониторинг почечной функции. Метформин следует применять в минимальной эффективной дозе. Пожилым пациентам требуется контроль почечной функции. Пациентам старше 80 лет с дисфункцией почек назначать препарат не следует, поскольку у них риск развития лактоацидоза повышен. Немедленная отмена препарата требуется при возникновении состояний, которые сопровождаются гипоксемией, сепсисом или обезвоживанием. Поскольку на фоне печеночной недостаточности может существенно ограничиваться способность выведения лактата, назначать метформин больным с лабораторными или клиническими признаками болезни печени не следует.

Лактоацидоз в начале развития может протекать незаметно и сопровождаться неспецифическими симптомами, включая недомогание, миалгию, дыхательную недостаточность, повышенную сонливость, дискомфорт и боль в животе. Может наблюдаться гипотония, гипотермия и резистентная брадиаритмия. При появлении указанных симптомов прием метформина нужно отменить. Требуется мониторинг следующих показателей: сывороточные электролиты, кетоновые тела, глюкоза крови; при наличии показаний – pH крови, концентрация лактата и концентрация метформина в крови.

Желудочно-кишечные симптомы, которые развиваются на поздней стадии применения метформина, могут быть связаны с лактоацидозом или иной болезнью. В случаях, если плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак превышает верхнюю границу нормы, но не достигает 5 ммоль/л, можно предположить приближающееся развитие лактоацидоза. Однако эти состояния могут быть связаны и с другими причинами, например, с некомпенсированным сахарным диабетом, ожирением, чрезмерной физической нагрузкой.

Все больные с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонемия, кетонурия) должны быть проверены на наличие лактоацидоза.

Лечение лактоацидоза проводится в условиях стационара. В случае выявления заболевания у принимающего метформин пациента необходимо немедленно прекратить терапию и безотлагательно провести общие поддерживающие мероприятия, в частности диализ с целью коррекции ацидоза и элиминации кумулированного метформина.

На фоне приема алкоголя риск возникновения лактоацидоза возрастает, поэтому во время терапии рекомендуется ограничить его употребление.

Проверять функцию почек необходимо до начала приема Комбоглиза Пролонг и не реже одного раза в год в дальнейшем. При предполагаемых нарушениях почечной функции проводить ее оценку нужно чаще. В случае появления признаков почечной недостаточности прием препарат отменяют.

Перед любой хирургической процедурой (за исключением малых процедур, которые с ограничением приема пищи и жидкости не связаны) применение Комбоглиза Пролонг следует временно отменить. Возобновление терапии допускается после того, как подтвердится нормальная функция почек, и больной будет способен принимать лекарственные средства внутрь.

У пациентов с СД2, которые ранее хорошо контролировались на терапии Комбоглизом Пролонг, и у которых выявлены отклонения в лабораторных показателях или развились болезни (в особенности при неясном диагнозе), должна быть проведена оценка признаков лактоацидоза или кетоацидоза. При развитии любой формы ацидоза Комбоглиз Пролонг заменяют другим гипогликемическим препаратом.

Поскольку при применении инсулина и производных сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии, для снижения вероятности появления этого нарушения доза саксаглиптина при проведении комбинированной терапии может быть скорректирована.

У пациентов, которые принимают только метформин в обычном режиме, гипогликемия не развивается, однако она может возникать из-за недостаточного потребления углеводов, сопутствующего применения других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) либо алкоголя, а также быть связана с тем, что активная физическая нагрузка приемом углеводов не компенсируется.

К гипогликемическим эффектам наиболее чувствительны ослабленные, пожилые или плохо питающиеся больные и пациенты с недостаточностью гипофиза или надпочечников либо алкогольной интоксикацией. Затруднение диагностики гипогликемии может отмечаться у больных пожилого возраста и пациентов, принимающих β-адреноблокаторы.

Осторожность требуется при сочетанном применении Комбоглиза Пролонг с препаратами, которые могут оказывать влияние на функцию почек, стать причиной значительных гемодинамических изменений или привести к нарушению распределения метформина.

При сердечно-сосудистом коллапсе (шоке) любого происхождения, острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, сопровождающихся лактоацидозом и гипоксией, возможно развитие преренальной азотемии. При появлении этих нарушений Комбоглиз Пролонг сразу отменяют.

Хирургическое вмешательство, лихорадка, инфекция, травма могут стать причиной изменения концентрации глюкозы в крови, которую ранее можно было контролировать при помощи Комбоглиза Пролонг. В таком случае пациента после временной отмены терапии могут перевести на применение инсулина. После улучшения общего состояния пациента и стабилизации концентрации глюкозы в крови прием препарата может быть возобновлен.

При развитии серьезных реакций гиперчувствительности Комбоглиз Пролонг отменяют. Одновременно с этим должны быть проанализированы другие возможные причины появления этого нарушения и назначена альтернативная терапия сахарного диабета.

При проведении постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях острого панкреатита, для которого характерна интенсивная продолжительная боль в области живота. В случае подозрения на развитие панкреатита прием Комбоглиза Пролонг нужно отменить.

В ходе исследований SAVOR в группе саксаглиптина установлено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с группой плацебо (связь с приемом Комбоглиза Пролонг не установлена). При назначении терапии пациентам, имеющим факторы риска развития сердечной недостаточности, включая сердечную недостаточность или почечную недостаточность средней и тяжелой степени в анамнезе, следует соблюдать осторожность. Пациенты должны знать характерные симптомы сердечной недостаточности и, в случае их появления, немедленно сообщать о них врачу.

В постмаркетинговых сообщениях есть указания на развитие болей в суставах, в т. ч. сильных, на фоне применения ингибиторов ДПП-4. После прекращения приема препарата обычно отмечается облегчение симптомов, в отдельных случаях при возобновлении применения того же или иного ингибитора ДПП-4 наблюдается рецидив. После начала применения препарата возникновение симптомов может быть быстрым либо возникать на фоне продолжительной терапии. Целесообразность продолжения приема Комбоглиза Пролонг у пациентов с сильными болями в суставах оценивается индивидуально.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования по изучению влияния Комбоглиза Пролонг на способность к управлению автотранспортом не проводились. Больные должны принимать во внимание, что саксаглиптин может приводить к развитию головной боли, препятствующей концентрации внимания и снижающей скорость двигательных реакций.

Применение при беременности и лактации

Комбоглиз Пролонг во время беременности/лактации не назначается.

Применение в детском возрасте

Исследования безопасности и эффективности применения Комбоглиза Пролонг у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились, поэтому назначать препарат этой группе больных противопоказано.

При нарушениях функции почек

Противопоказания к применению Комбоглиза Пролонг со стороны функции почек:

• нарушения почечной функции (сывороточный креатинин: мужчины ≥ 1,5мг/дл, женщины ≥1,4 мг/дл либо сниженный клиренс креатинина), в т. ч. связанные с септицемией, острым инфарктом миокарда, острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком);
• заболевания в остром течении, при которых существует риск возникновения нарушений функции почек.

При нарушениях функции печени

У пациентов с клиническими и лабораторными признаками нарушения печеночной функции применять Комбоглиз Пролонг противопоказано ввиду возможного развития лактоацидоза.

Применение в пожилом возрасте

Комбоглиз Пролонг пациентам в возрасте старше 60 лет на фоне выполнения тяжелой физической работы назначается под врачебным контролем, что связано с повышенной опасностью развития лактоацидоза.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм саксаглиптина опосредован главным образом системой изоферментов цитохрома Р₄₅₀ ЗА4/5 (CYP3A4/5). При проведении исследований было установлено, что саксаглиптин и его основной метаболит изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 не ингибируют и изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9, и ЗА4 не индуцируют. Поэтому влияние вещества на метаболический клиренс лекарственных средств, в биотрансформации которых принимают участие указанные изоферменты, не ожидается. Саксаглиптин значимым ингибитором или индуктором гликопротеина-Р (Р-gp) не является.

Некоторые лекарственные средства усиливают гипергликемию (симпатомиметики, фенитоин, глюкокортикостероиды, тиазидные и другие диуретики, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, пероральные контрацептивы, эстрогены, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов). На фоне применения Комбоглиза Пролонг при назначении/отмене таких препаратов должен осуществляться тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Метформин связывается с белками плазмы крови в незначительной степени, поэтому считается маловероятным, что он будет вступать во взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками плазмы, включая салицилаты, сульфонамиды, пробенецид и хлорамфеникол (в отличие от производных сульфонилмочевины, связывающихся в высокой степени с белками сыворотки крови).

Рифампицин способствует существенному снижению экспозиции саксаглиптина без изменения значения AUC его активного метаболита (5-гидрокси-саксаглиптина). Рифампицин на ингибирование ДПП-4 в плазме крови на протяжении 24-часового интервала терапии влияния не оказывает.

Дилтиазем при сочетанном применении усиливает терапевтический эффект саксаглиптина. Увеличение плазменной концентрации саксаглиптина в крови ожидается при применении следующих лекарственных средств: ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, грейпфрутовый сок и верапамил; однако проведение коррекции дозы саксаглиптина не рекомендовано.

Кетоконазол способствует значительному повышению плазменной концентрации саксаглиптина в плазме. Подобное изменение ожидается при применении иных мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (включая итраконазол, нелфинавир, ритонавир, индинавир, атазанавир, кларитромицин, нефазодон, телитромицин и саквинавир). При комбинированном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна быть уменьшена до минимальной (2,5 мг).

Катионные лекарственные средства (включая хинин, триамтерен, ранитидин, амилорид, прокаинамид, морфин, дигоксин, хинидин, ванкомицин или триметоприм), которые выводятся за счет клубочковой фильтрации почками, теоретически могут взаимодействовать с метформином, при этом отмечается конкуренция за общие транспортные системы почечных канальцев.

При проведении исследований лекарственного взаимодействия циметидина и метформина с однократным/повторным приемом препарата у здоровых добровольцев наблюдалось развитие взаимодействия. При этом отмечается увеличение C_max и AUC метформина в плазме, и цельной крови на 60 и 40% соответственно. При однократном приеме препарата изменения значения Т_1/2 не отмечались. Метформин на параметры фармакокинетики циметидина влияния не оказывает. Рекомендовано проведение тщательного наблюдения за состоянием пациентов и, при необходимости, коррекция дозы у пациентов, которые применяют катионные препараты, выводящихся с помощью системы проксимальных почечных канальцев.

Фуросемид увеличивает С_max метформина в плазме и крови, и AUC в крови на 22 и 15% соответственно, существенное изменение почечного клиренса метформина не отмечается. С_max и AUC фуросемида при сочетанном применении с метформином понижается на 31 и 12% соответственно. При этом отмечается уменьшение Т_1/2 на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Данные о развитии взаимодействия фуросемида и метформина при длительном сочетанном применении отсутствуют.

Нифедипин, согласно проведенным исследованиям с участием здоровых добровольцев, увеличивает С_max в плазме, и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, также увеличивается его выведение почками. Значения Т_1/2 и Т_mах остаются неизменными. Абсорбция метформина при комбинированном применении с нифедипином возрастает. Метформин воздействие на фармакокинетику нифедипина практически не оказывает.

Специальные фармакокинетические исследования взаимодействия Комбоглиза Пролонг не проводились, хотя такие исследования проводились с его активными веществами.

Влияние других препаратов на саксаглиптин:

• глибенкламид, симвастатин, фамотидин: С_max саксаглиптина возрастает, значение AUC остается неизменным;
• дилтиазем (пролонгированная лекарственная форма), кетоконазол: С_max и AUC саксаглиптина значимо возрастают, в то время как эти-же показатели у его активного метаболита уменьшаются;
• рифампицин: С_max и AUC саксаглиптина уменьшаются, при этом значение С_max активного метаболита возрастает, а AUC существенно не изменяется;
• гидроксид алюминия + гидроксид магния + симетикон: С_max саксаглиптина уменьшается, значение AUC – остается неизменным.

Аналоги

Аналогами Комбоглиза Пролонг являются Велметия, Янумет, Янумет Лонг, Глюкованс, Глибомет, Глюконорм, Галвус Мет и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Комбоглизе Пролонг

Пациенты оставляют преимущественно положительные отзывы о Комбоглизе Пролонг. Они отмечают значительное улучшение контроля показателей уровня сахара в крови. Указывают, что препарат может успешно применяться в пожилом возрасте.

Основным недостатком считают высокую стоимость таблеток.

Цена на Комбоглиз Пролонг в аптеках

Примерная цена на Комбоглиз Пролонг составляет:

• 1000 мг + 2,5 мг (56 таблеток) – 3685 руб.;
• 1000 мг + 5 мг (28 таблеток) – 3597 руб.