Меню НеБолеем.net
НеБолеем Медицина и здоровье

Воспользуйтесь поиском по сайту:

Лопинавир+Ритонавир

Латинское название: Lopinavir+Ritonavir

Код ATX: J05AR10

Действующее вещество: лопинавир (Lopinavir), ритонавир (Ritonavir)

Производитель: ООО «ОЗОН» (Россия); ЛОК-Бета Фармасьютикалс (I) Пвт. Лтд. [LOK-Beta Pharmaceuticals (I), Pvt. Ltd.] (Индия)

Актуализация описания и фото: 09.02.2021

Лопинавир+Ритонавир – пероральный противовирусный лекарственный препарат, активный в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); ингибитор ВИЧ-протеаз.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Лопинавир+Ритонавира:

  • раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость от светло-желтого до желтого цвета с зеленоватым оттенком, со специфическим запахом (по 60 мл во флаконах коричневого стекла или полиэтилентерефталата с адаптером для шприца, укупоренных крышкой с контролем первого вскрытия или с системой «нажать-повернуть» (в пачке картонной 5 флаконов с равным количеством шприцев-дозаторов);
  • таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, ядро на изломе от почти белого до белого цвета; оболочка таблеток 100 + 25 мг – от почти белой до белой, таблеток 200 + 50 мг – желтая (по 10 шт. в блистерах, в пачке картонной 1, 3 или 10 блистеров; для стационаров: по 100, 500 или 1000 шт. в полиэтиленовых пакетах, в банке 1 пакет; в картонном коробе 1, 6, 12 или 24 банки).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Лопинавир+Ритонавира.

Состав на 1 мл раствора:

  • активные вещества: лопинавир – 80 мг; ритонавир – 20 мг;
  • вспомогательные компоненты: некристаллизующийся сорбитол 70%, этанол 95%, пропиленгликоль, пласдон K-25 (повидон), ванилин, глицерол, макрогола глицерилгидроксистеарат 40, сахаринат натрия, ацесульфам, хлорид натрия, масло листьев мяты перечной, цитрата натрия дигидрат, левоментол, кислота лимонная, вода очищенная.

Состав на 1 таблетку 100 + 25 мг / 200 + 50 мг:

  • активные вещества: лопинавир – 100/200 мг; ритонавир – 25/50 мг;
  • вспомогательные компоненты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбоксиметилкрахмал, пласдон K-30 (повидон), тальк, стеарат магния;
  • оболочка пленочная: гипромеллоза, пласдон K-30 (повидон), тальк, диоксид титана; дополнительно для таблеток 200 + 50 мг – краситель хинолиновый желтый.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лопинавир+Ритонавир – комбинированный противовирусный лекарственный препарат, фармакологическая активность которого обусловлена действием компонентов:

  • лопинавир: ингибитор протеаз (ИП) ВИЧ-1 и -2, обеспечивает противовирусный эффект, предотвращает синтез вирусных белков, препятствует расщеплению полипептида Gag-Pol, результатом чего является образование незрелого, неспособного к инфицированию вируса;
  • ритонавир: ингибитор метаболизма лопинавира в печени, опосредованного изоферментом CYP3A4; обеспечивает повышение плазменной концентрации лопинавира; также является ингибитором ВИЧ-протеазы.

Фармакокинетика

  • всасывание: при 2-недельном получении таблеток Лопинавир+Ритонавир 400 + 100 мг дважды в день одновременно с пищей Cmax (максимальная концентрация) лопинавира в плазме составляла 12,3 ± 5,4 мкг/мл; TCmax (время достижения Cmax) ~ 4 ч; Css (средняя равновесная концентрация) перед утренним приемом – 8,1 ± 5,7 мкг/мл; AUC (площадь под кривой «концентрация – время») в течение 12 ч после получения – 113,2 ± 60,5 мкг × ч/мл. Значение абсолютной биодоступности лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлено. При применении раствора Лопинавир+Ритонавир с богатой жирами пищей (калорийность 872 ккал, 56% – за счет жира) AUC и Cmax лопинавира возрастали соответственно на 130 и 56% в сравнении с приемом натощак. Для повышения биодоступности и минимизации вариабельности фармакокинетических параметров раствор рекомендуется пить во время еды. Таблетки можно принимать независимо от режима питания, поскольку наличие в желудке пищи на Cmax и AUC существенно не влияет;
  • распределение: лопинавир в равновесном состоянии связывается на уровне 98-99% с белками плазмы, альбумином и α1-кислым гликопротеином (АКГ), проявляя к последнему более высокое сродство; после получения лопинавира – 400 мг + ритонавира – 100 мг 2 раза в день связывание остается постоянным и сопоставимо у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов;
  • метаболизм: in vitro установлено, что лопинавир метаболизируется в основном в печени путем окисления при участии системы цитохрома P450, преимущественно под влиянием изофермента CYP3A. Поскольку ритонавир является мощным ингибитором данного изофермента, он препятствует метаболизму лопинавира, обеспечивая рост плазменных концентраций последнего. После однократного приема лопинавира (меченного радиоактивным изотопом 14С) – 400 мг + ритонавира – 100 мг 89% радиоактивности обеспечивается исходным лекарственным средством. У лопинавира обнаружено, самое меньшее, 13 окислительных метаболитов; ритонавир путем индукции изоферментов цитохрома P450 ускоряет собственный метаболизм. При продолжительном курсе терапии Лопинавир+Ритонавиром перед получением следующей дозы уровень лопинавира постепенно снижался, стабилизируясь приблизительно на 10–16 день;
  • экскреция: спустя 8 дней после использования 14С-лопинавира – 400 мг + ритонавира – 100 мг в моче обнаруживается 10,4 ± 2,3%, в кале – 82,6 ± 2,5% от принятой дозы лопинавира, в т. ч. в неизмененном состоянии соответственно 2,2 и 19,8%. При длительном применении < 3% дозы лопинавира экскретируется через почки в неизмененном виде. CL/F (клиренс) лопинавира при пероральном приеме раствора – 5,98 ± 5,75 л/ч, таблеток – от 6 до 7 л/ч.

Показания к применению

Лопинавир+Ритонавир рекомендуют использовать в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.

Противопоказания

Абсолютные:

  • почечная/печеночная недостаточность (раствор для приема внутрь);
  • тяжелая печеночная недостаточность (таблетки);
  • постнатальный возраст до 2 недель (раствор для приема внутрь);
  • детский возраст до 3 лет (таблетки);
  • гестационный возраст;
  • применение один раз в день у детей до 18 лет;
  • беременность (раствор для приема внутрь);
  • применение один раз в день при беременности (таблетки);
  • грудное вскармливание;
  • одновременное назначение Лопинавир+Ритонавира с препаратами, клиренс которых значимо зависит от метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A: астемизолом, блонансерином, луразидоном, терфенадином, мидазоламом (перорально), триазоламом, цизапридом, пимозидом, салметеролом, силденафилом и тадалафилом (при лечении легочной гипертензии), варденафилом, аванафилом, вориконазолом, алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), ингибиторами протонной помпы (ловастатином, симвастатином, аторвастатином), фосампренавиром, алфузозином, ранолазином, дронедароном, фузидовой кислотой (при лечении кожных инфекций), колхицином (при почечной/печеночной недостаточности), амиодароном, кветиапином;
  • сочетанное применение с симепревиром (по 200 мг в сут), дисульфирамом или метронидазолом, препаратами зверобоя, боцепревиром, высокими дозами (более 200 мг/сут) кетоконазола и итраконазола, рифампицином, типранавиром (с низкой дозой ритонавира);
  • применение один раз в день с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром;
  • применение один раз в день для терапии пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием селективной резистентности к лопинавиру;
  • дефицит лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы, непереносимость лактозы;
  • гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру и/или к дополнительным компонентам Лопинавир+Ритонавира.

С осторожностью препарат назначают при циррозе печени, вирусном гепатите B и C, панкреатите, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии A и B, дислипидемии (гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), органических заболеваниях сердца, расстройствах проводящей системы сердца в анамнезе; одновременно с препаратами, удлиняющими интервал PR (верапамилом или атазанавиром) или интервал QT (фенирамином, эритромицином, хинидином, кларитромицином), средствами для терапии эректильной дисфункции (силденафилом, тадалафилом), фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через полость носа глюкокортикостероидами (флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, тразодоном, а также лицам пожилого возраста старше 65 лет.

Кроме того, раствор Лопинавир+Ритонавир с осторожностью следует принимать пациентам с алкоголизмом, эпилепсией, черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга, детям и подросткам младше 18 лет; таблетки – при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести.

Лопинавир+Ритонавира, инструкция по применению: способ и дозировка

Противопоказано использование Лопинавир+Ритонавира 1 раз в сутки у лиц с 3 и более мутациями, связанными с развитием селективной резистентности к лопинавиру, в связи с недостаточной изученностью.

Противопоказано применять все лекарственные формы препарата 1 раз в сутки у детей и подростков до 18 лет.

Раствор

Раствор Лопинавир+Ритонавир предназначен для приема внутрь, его следует пить во время еды.

Требуемую дозу отмеряют при помощи входящего в комплект дозатора (калибровочного шприца). Раствор можно получать через назогастральный зонд для искусственного кормления, следуя указаниям в инструкции по его применению. Поскольку раствор содержит этиловый спирт, вводить его с помощью зондов из полиуретана не рекомендуется из-за возможной несовместимости.

Рекомендуемые дозы для взрослых:

  • стандартная: по 5 мл раствора (лопинавир – 400 мг + ритонавир – 100 мг) 2 раза в сутки;
  • пациенты с менее чем 3 мутациями, связанными с развитием селективной резистентности к лопинавиру: 10 мл раствора (лопинавир – 800 мг + ритонавир – 200 мг) 1 раз в сутки.

Для детей наиболее точный метод расчета дозы производится на основании ППТ (площади поверхности тела).

Формула расчета: ППТ (м2) = √ [вес (кг) × рост (см) / 3600].

Требуется учитывать общее количество пропиленгликоля и этилового спирта, поступающее в организм в период терапии (в т. ч. из других лекарственных препаратов), чтобы избежать их токсичности, что особенно важно при лечении новорожденных детей в возрасте от 14 дней.

Таблетки

Таблетки Лопинавир+Ритонавир предназначены для перорального применения, независимо от приема пищи. Их следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать и не измельчать.

Рекомендуемые дозы для взрослых:

  • стандартная: лопинавир – 400 мг + ритонавир – 100 мг (по 4 таблетки 100 + 25 мг или по 2 таблетки 200 + 50 мг) 2 раза в сутки;
  • пациенты с менее чем 3 мутациями, связанными с развитием селективной резистентности к лопинавиру: лопинавир – 800 мг + ритонавир – 200 мг (по 8 таблеток 100 + 25 мг или по 4 таблетки 200 + 50 мг) 1 раз в сутки.

Получение таблеток в комбинации с омепразолом и ранитидином коррекции дозы не требует.

При подозрении на резистентность к лопинавиру (установленную лабораторно либо клинически) больным, которые получали антиретровирусную терапию ранее в сочетании с ампренавиром, невирапином, эфавирензом, нелфинавиром, дозу увеличивают и она составляет лопинавир – 500 мг + ритонавир – 125 мг (по 5 таблеток 100 + 25 мг) 2 раза в сутки. Назначать Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки при одновременном применении с этими препаратами не следует.

Дети с массой тела ≥ 35 кг или с ППТ ≥ 1,4 м2 принимают таблетки в дозе для взрослых: лопинавир – 400 мг + ритонавир – 100 мг 2 раза в сутки (без одновременного назначения ампренавира, невирапина, эфавиренза, нелфинавира).

Дозу для детей с массой тела < 35 кг или с ППТ 0,6–1,4 м2 определяют, пользуясь руководством по дозированию таблеток Лопинавир+Ритонавир 100 + 25 мг, на основании ППТ.

Детям с ППТ < 0,6 м2 или младше 3 лет таблетки не назначают, для терапии используют раствор для приема внутрь.

Побочные действия

Побочные действия Лопинавир+Ритонавира, наблюдаемые у взрослых в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде:

  • иммунная система: часто – аллергические реакции, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто – ВСВИ (воспалительный синдром восстановления иммунитета);
  • ЖКТ (желудочно-кишечный тракт): очень часто – диарея, тошнота; часто – боль в верхних/нижних отделах живота, рвота, колит, гастроэнтерит, панкреатит, диспепсия, ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), метеоризм, геморрой, вздутие живота; нечасто – сухость во рту, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, запор, гастрит, дуоденит, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), язва желудка и кишечника, недержание кала;
  • гепатобилиарная система: часто – гепатит, включая рост активности АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы) и ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), холангит, стеатоз печени, гепатомегалия; частота не установлена – желтуха;
  • нервная система: часто – головная боль (в т. ч. мигрень), нейропатия (включая периферическую), бессонница, головокружение; нечасто – тремор, агевзия, дисгевзия, цереброваскулярные нарушения, судороги;
  • психика: часто – тревожность; нечасто – снижение либидо, необычные сны;
  • сердечно-сосудистая система: часто – артериальная гипертензия; нечасто – атеросклероз, инфаркт миокарда, AV (атриовентрикулярная) блокада, тромбоз глубоких вен, недостаточность трехстворчатого клапана; частота не установлена – увеличение PR-интервала;
  • кожа и подкожно жировая ткань: часто – сыпь (включая макулопапулезную), дерматит, себорея, экзема, гипергидроз (особенно в ночное время), зуд; нечасто – капиллярит, алопеция, васкулит; частота не установлена – липодистрофия, перераспределение подкожно-жировой клетчатки (раствор); мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона (таблетки);
  • опорно-двигательный аппарат: часто – скелетно-мышечные боли, в т. ч. артралгия и боли в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто – рабдомиолиз, аваскулярный некроз;
  • эндокринная система: часто – гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, уменьшение аппетита, повышение уровня глюкозы, включая сахарный диабет; нечасто – увеличение веса, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; лактатацидоз (таблетки);
  • мочевая система: часто – почечная недостаточность; нечасто – гематурия, нефрит; понижение клиренса креатинина (таблетки);
  • репродуктивная система: часто – аменорея, меноррагия, эректильная дисфункция;
  • кровь и лимфатическая система: часто – анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия;
  • органы чувств: нечасто – вестибулярное головокружение (вертиго), шум в ушах, ухудшение зрения;
  • инфекции и инвазии: очень часто – инфекционные поражения верхних дыхательных путей; часто – инфекционные поражения нижних дыхательных путей, кожи и подкожно-жировой клетчатки (в т. ч. фолликулит, фурункулез, флегмона, целлюлит);
  • общие расстройства: часто – астения (слабость, быстрая утомляемость);
  • данные лабораторных показателей: повышение уровня КФК (креатинфосфокиназы); раствор – увеличение концентрации мочевой кислоты, липазы, амилазы, общего билирубина, понижение содержания неорганического фосфора, снижение клиренса креатинина, гемоглобина; таблетки – миозит.

Профиль побочных действий у детей в возрасте 6 месяцев – 12 лет при приеме раствора Лопинавир+Ритонавир сходен с таковым у взрослых. Наиболее частые побочные реакции: дисгевзия, рвота, сыпь, диарея.

У педиатрических пациентов наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации общего холестерина и общего билирубина, рост активности амилазы, АСТ и АЛТ, тромбоцитопения, нейтропения, повышение/снижение уровня натрия.

При приеме таблеток Лопинавир+Ритонавир профиль побочных эффектов у детей от 2 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Передозировка

При случайной передозировке раствора Лопинавир+Ритонавир у недоношенных младенцев наблюдали полную AV-блокаду, кардиомиопатию, лактатацидоз, острую почечную недостаточность. Из-за высокой концентрации раствора, содержащего этанол – 42,4% (об./об.) и пропиленгликоль – 15,3% (масс./об.), при точном расчете дозы лопинавира + ритонавира, особенно у младенцев и детей раннего возраста, проявляют особое внимание во избежание передозировки.

Клинический опыт острой интоксикации у человека ограничен. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуются мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций организма, и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для удаления неабсорбированного препарата делают промывание желудка и назначают активированный уголь. Диализ неэффективен. Но при передозировке раствором с помощью диализа можно вывести этанол и пропиленгликоль.

Особые указания

В стандартной дозе раствора Лопинавир+Ритонавир содержится количество сорбитола, способное оказать мягкое слабительное действие.

Содержание глицерола в 1 дозе раствора – до 0,3 г, что в случае передозировки может вызывать желудочно-кишечное расстройство и головную боль.

Калия ацесульфам при передозировке также может вызвать расстройство пищеварения, кроме того, его присутствие в составе важно учитывать лицам, соблюдающим диету с пониженным содержанием калия.

При изучении ингибиторов ВИЧ-протеазы наблюдалась различной степени выраженности перекрестная резистентность. В настоящее время проводится исследование влияния лопинавира + ритонавира на эффективность проводимой в дальнейшем терапии с другими ИП.

При проведении антиретровирусной терапии у пациентов было отмечено перераспределение и/или накопление жиров с отложением в центральных частях тела (области шеи, спины, появление «горба буйвола») и уменьшение жировых отложений на конечностях и лице, увеличение молочных желез, кушингоидное ожирение. В настоящее время неизвестны отдаленные последствия этих нежелательных эффектов, как и механизм их развития. Также не установлена их связь с терапией Лопинавир+Ритонавиром.

Препарат не излечивает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или ВИЧ-инфекцию. При эффективной вирусной супрессии посредством антиретровирусной терапии доказано клинически значимое понижение вероятности передачи инфекции во время полового контакта, однако остаточный риск заражения исключить нельзя. Поэтому для предотвращения распространения инфекции требуется соблюдение мер предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У лиц, получающих терапию Лопинавир+Ритонавиром, не исключено появление инфекций или других болезней, связанных с заболеваниями ВИЧ и СПИД.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При терапии Лопинавир+Ритонавиром может развиваться головокружение, тремор, мигрень, другие состояния, влияющие на скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания. Поэтому при выполнении потенциально опасных видов работ необходимо соблюдать осторожность.

Применение при беременности и лактации

Раствор Лопинавир+Ритонавир противопоказан во время беременности и при грудном вскармливании.

Таблетки при беременности назначают, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Коррекция дозы во время вынашивания и в послеродовом периоде не требуется.

Женщинам с ВИЧ‑инфекцией кормить ребенка грудью не следует, чтобы не допустить передачи вируса.

Применение в детском возрасте

Возрастные противопоказания:

  • раствор для приема внутрь: младенцам до 2 недель от рождения;
  • таблетки: детям с ППТ < 0,6 м2 или младше 3 лет.

Все формы выпуска Лопинавир+Ритонавира не назначают детям и подросткам до 18 лет для приема 1 раз в день.

При нарушениях функции почек

Раствор противопоказан при почечной недостаточности.

При нарушениях функции печени

Раствор противопоказан при печеночной недостаточности.

Таблетки назначают с осторожностью пациентам с вирусным гепатитом B и C, циррозом печени, печеночной недостаточностью легкой/средней степени тяжести и при повышенной активности печеночных ферментов.

Применение в пожилом возрасте

При назначении Лопинавир+Ритонавира пожилым больным следует соблюдать осторожность, учитывать повышенную частоту снижения у них функции почек, печени, сердца, а также сопутствующие болезни и получаемое лечение.

Лекарственное взаимодействие

Оба действующих вещества Лопинавир+Ритонавира обладают высокой фармакологической активностью. В этой связи одновременное получение с любыми лекарственными средствами, биологически активными добавками, физиопроцедурами, требуется согласовывать с лечащим врачом. Также следует сообщить обо всех уже используемых, полученных в недавнем прошлом или планируемых к применению средствах.

Аналоги

Аналогами Лопинавир+Ритонавира являются Абакавир+Ламивудин, Lopikast, Lucilopirit, Alltera, Вирокомб, Дарунавир, Зидовудин, Зидовудин+Ламивудин, Калетра, Ритоком и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей. Температура хранения: таблетки – до 25 °C; раствор – 2–8 °C, нельзя замораживать.

Раствор рекомендуется хранить в холодильнике; вне холодильника, при температуре не выше 25 °C, его можно держать не более 6 недель (42 дней), после чего остаток нужно утилизировать. На флакон наносят дату начала хранения вне холодильника.

Срок годности таблеток и раствора – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лопинавир+Ритонавире

В настоящее время нет отзывов о Лопинавир+Ритонавире от пациентов.

Противовирусный препарат рассматривали в качестве средства для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19. Было проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы IV по определению безопасности и эффективности использования лопинавира + ритонавира и арбидола. Установлено, что данные лекарственные средства не улучшают клинический исход у больных, госпитализированных с легкими/умеренными формами заболевания, в сравнении со стандартной поддерживающей терапией.

Цена на Лопинавир+Ритонавир в аптеках

Цена на Лопинавир+Ритонавир неизвестна, поскольку он отсутствует в продаже.

Зарегистрированная стоимость в перечне ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов) составляет:

  • таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 + 50 мг: 10 шт. – 401,95 руб.; 30 шт. – 1205,70 руб.; 100 шт. – 4019,48 руб.;
  • таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 + 25 мг: 10 шт. – 644,71 руб.; 30 шт. – 1934,14 руб.; 100 шт. – 6447,13 руб.;
  • раствор для приема внутрь, 80 + 20 мг/мл, 60 мл во флаконе, 5 флаконов + 5 шприцев-дозаторов – 5463,97 руб.
Мария Кулькес
Мария Кулькес Медицинский журналист Об авторе

Образование: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, специальность "Лечебное дело".

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Поделиться:
 
Оцените статью: 4.7333333333333 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Рейтинг: 5 (15 голосов)
 
Знаете ли вы, что:

Раньше считалось, что зевота обогащает организм кислородом. Однако это мнение было опровергнуто. Ученые доказали, что зевая, человек охлаждает мозг и улучшает его работоспособность.

Прошлое, настоящее и будущее проблемы установления отцовства Прошлое, настоящее и будущее проблемы установления отцовства

Задача точного установления отцовства — это такая же древняя проблема, как и поиски смысла жизни. Во все времена мужчин интересовало, своих ли они растят детей,...