Низорал

Низорал – противогрибковый препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Низорал:

• Таблетки: белого цвета, круглые, плоской формы со скошенной кромкой, на одной из сторон гравировка «JANSSEN», на другой – «К 200» и разделительная риска (по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 или 3 блистера);
• Крем для наружного применения 2%: однородной структуры белого цвета (по 15 г в алюминиевых тубах, в картонной пачке 1 туба);
• Шампунь 2%: жидкость красно-оранжевого цвета (по 25 мл или 60 мл во флаконах из высокоплотного полиэтилена с навинчивающейся крышкой, в картонной пачке 1 флакон).

Действующее вещество Низорала – кетоконазол:

• 1 таблетка – 200 мг;
• 1 г крема – 20 мг;
• 1 г шампуня – 20 мг.

Вспомогательные компоненты:

• Таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, поливидон K90, кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, вода очищенная (в процессе производства удаляется);
• Крем: стеариловый спирт, пропиленгликоль, цетиловый спирт, полисорбат 60, сорбитана стеарат, изопропилмиристат, полисорбат 80, натрия сульфит безводный, вода очищенная;
• Шампунь: динатрия лаурилсульфосукцинат, натрия лаурилсульфат, коллагена гидролизат, хлористоводородная кислота, макрогола метилдекстрозы диолеат, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, натрия хлорид, натрия гидроксид, имидомочевина, краситель красный очаровательный (E129), ароматизатор, вода.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кетоконазол является синтетическим производным имидазол диоксолана, характеризующимся микостатическим или фунгицидным действием по отношению к высшим грибам (эумицетам), дерматофитам (Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Trichophyton spp.), диморфным грибам и дрожжам (Cryptococcus, Candida, Torulopsis, Malassezia). Меньшую чувствительность к действию кетоконазола проявляют Sporothrix schenckii, Aspergillus spp., некоторые разновидности Dematiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, исключая Entomophthorales.

Кетоконазол замедляет биосинтез эргостерола в грибах и способствует изменению состава других липидных компонентов в мембранах. Результаты клинических исследований и изучение взаимодействий с другими лекарственными средствами подтверждают, что при приеме Низорала в форме таблеток в дозировке 200 мг 2 раза в день на протяжении 3–7 дней иногда отмечалось небольшое удлинение интервала QT. Среднее максимальное возрастание интервала QT до 6–12 мсек было зарегистрировано через 1–4 часа после приема лекарственного средства, когда уровень кетоконазола в плазме крови достигал пиковых значений. Однако подобное увеличение интервала QT не имеет особого клинического значения.

При назначении Низорала в терапевтической дозе 200 мг 1 раз в день может наблюдаться транзиторное уменьшение концентрации тестостерона в плазме. Данный показатель возвращается к первоначальному значению в течение 24 часов после поступления в организм кетоконазола. В течение длительного курса терапии с применением данной дозировки содержание тестостерона обычно незначительно отличается от контрольного значения.

При приеме кетоконазола в суточной дозе 400 мг и выше здоровыми добровольцами отмечалось снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ.

Шампунь Низорал способствует быстрому устранению зуда и шелушения, часто являющихся симптомами отрубевидного лишая, перхоти, себорейного дерматита.

Препарат в форме крема быстро воздействует на зуд, связанный с дрожжевыми и дерматофитными инфекциями, причем снижение выраженности симптомов отмечается еще до появления первых признаков выздоровления.

Фармакокинетика

Кетоконазол является слабым двухосновным соединением, абсорбирующимся и растворяющимся в кислой среде. В среднем его максимальная концентрация в плазме составляет приблизительно 3,5 мкг/мл и определяется через 1–2 часа после однократного приема внутрь во время еды 200 мг Низорала в форме таблеток. Максимальная биодоступность кетоконазола обеспечивается при его сочетании с приемом пищи.

Абсорбция кетоконазола уменьшается у больных со сниженной кислотностью желудочного сока, которые, к примеру, принимают антисекреторные препараты (ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н₂-рецепторов) или антацидные препараты (гидроксид алюминия), а также у больных с ахлоргидрией, спровоцированной определенным заболеванием. У таких пациентов абсорбция действующего вещества Низорала при приеме таблеток до еды повышается при сочетании препарата с напитками, в состав которых входит кислота (к примеру, недиетическая кола).

При предварительном приеме ингибитора протонного насоса омепразола биодоступность кетоконазола, принятого однократно в дозе 200 мг, снижалась до 17% по сравнению с его биодоступностью при приеме натощак. При сочетании Низорала с кислотосодержащими напитками и предварительном приеме омепразола биодоступность кетоконазола составляет 65% от его биодоступности при приеме до еды без введения в организм сопутствующих лекарственных средств.

Степень связывания кетоконазола с белками плазмы in vitro (преимущественно с альбуминовой фракцией) равна 99%. Вещество широко распределяется по тканям, однако только его небольшое количество проникает в спинномозговую жидкость.

После абсорбции из ЖКТ кетоконазол участвует в процессах метаболизма в печени, образуя неактивные метаболиты в большом количестве. Исследования in vitro подтверждают, что в метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP3A4. Основными метаболическими процессами, характерными для кетоконазола, являются ароматическое гидроксилирование, окислительное О-деалкилирование и окисление и расщепление пиперазинового и имидазольного колец. Кетоконазол не относится к индукторам собственного метаболизма.

Кетоконазол выводится из плазмы двухфазно: на протяжении первых 10 часов период полувыведения равен 2 часам, а в дальнейшем – 8 часам. Примерно 13% дозы экскретируется через почки, причем около 2–4% ‒ в неизмененном виде. Кетоконазол выделяется преимущественно с желчью в ЖКТ, после чего приблизительно 57% дозы выводится через кишечник.

У больных с печеночной или почечной недостаточностью фармакокинетические показатели кетоконазола в целом незначительно отличаются от таковых у здоровых лиц. Клинические данные, касающиеся особенностей фармакокинетики кетоконазола, применяемого у детей в форме таблеток, ограничены.

После местного нанесения Низорала в форме шампуня на волосистую часть кожных покровов головы концентрации действующего вещества не определяются в плазме крови, однако определяются после местного нанесения препарата на все тело и составляют 11,2‒33,3 нг/мл. Риск того, что подобные концентрации могут спровоцировать какие-либо лекарственные взаимодействия, минимален, однако может наблюдаться усиление реакций аллергического характера.

После местного нанесения на кожу Низорала в форме крема концентрации кетоконазола не определялись в плазме крови пациентов взрослого возраста.

В исследовании, в котором принимало участие 19 детей, страдающих от себорейного дерматита, примерно 40 г крема ежедневно наносили на поверхность кожных покровов, площадь которых превышала 40% от массы тела. При этом концентрации кетоконазола в плазме крови были обнаружены у 5 детей и варьировались от 32 до 133 нг/мл. При многократном применении у детей Низорала в форме крема в больших количествах (более 3 г) присутствует определенный риск развития лекарственных взаимодействий (например, ингибирование метаболизма препаратов, в метаболических процессах которых участвуют ферменты системы CYP3A4, в частности цизаприд). Также могут усилиться реакции аллергического характера.

Показания к применению

Таблетки

Применение Низорала в форме таблеток показано для лечения инфекционных заболеваний кожи, слизистых оболочек, волосистой части головы, вызванных дрожжевыми грибами и/или дерматофитами.

Таблетки Низорал назначают в случае отсутствия клинического эффекта от ранее проводимой местной терапии, невозможности применения крема из-за большого размера участка поражения или его значительной глубины больным с непереносимостью или устойчивостью к терапии другими противогрибковыми средствами для системного применения, при следующих заболеваниях/состояниях:

• Дерматофития;
• Разноцветный лишай;
• Фолликулит, вызванный грибами рода Malassezia;
• Кандидоз кожи, рта и глотки;
• Хроническая форма кандидоза слизистых оболочек;
• Рецидивирующая форма хронического кандидоза влагалища.

Кроме этого, таблетки Низорал назначают для лечения системных грибковых инфекций: кокцидиоидоза, паракокцидиоидоза, бластомикоза, гистоплазмоза.

При грибковом менингите применение нецелесообразно из-за плохого проникания сквозь гематоэнцефалический барьер.

Крем для наружного применения 2%

Применение крема Низорал показано для лечения грибковых инфекций кожи, вызванных Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum и Microsporum canis:

• Отрубевидный лишай;
• Дерматомикоз гладкой кожи;
• Эпидермофития стоп и кистей;
• Паховая эпидермофития;
• Кандидоз кожи;
• Себорейный дерматит, возникший на фоне Pityrosporum ovale.

Шампунь 2%

Применение шампуня Низорал показано для профилактики и лечения локального отрубевидного лишая, себорейного дерматита и перхоти.

Противопоказания

Согласно инструкции, Низорал во всех формах выпуска противопоказан к применению при гиперчувствительности к его компонентам.

Противопоказания к применению таблеток:

• Острая или хроническая форма заболевания печени;
• Одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450: дизопирамидом, бепридилом, астемизолом, цизапридом, галофантрином, дофетилидом, мизоластином, левацетилметадолом (левометадил), пимозидом, хинидином, терфенадином, сертиндолом, домперидоном, поскольку их повышенные концентрации могут привести к удлинению интервала QT и желудочковым аритмиям по типу «пируэт»;
• Сопутствующая терапия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируемыми через изоферменты CYP3A4, в том числе ловастатин, симвастатин;
• Сочетание с пероральной формой мидазолама и триазолама;
• Применение в сочетании с эплереноном, эверолимусом, нисолдипином, иринотеканом;
• Одновременное применение с метилэргометрином, эргометрином, дигидроэрготамином, эрготамином и другими алкалоидами спорыньи;
• Синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• Возраст до 3 лет;
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью назначают таблетки Низорал при пониженной кислотности желудка (ухудшается абсорбция препарата); одновременном приеме антацидных средств (в том числе гидроксид алюминия), их следует принимать только через 2 часа после Низорала; больным с ахлоргидрией или принимающим средства, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке (ингибиторы протонового насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов), препарат желательно принимать с напитками, содержащими колу; с надпочечниковой недостаточностью и с пограничными состояниями, в том числе после обширного хирургического вмешательства; при злоупотреблении алкоголем; печеночной недостаточности (риск гепатотоксичности); одновременном приеме потенциально гепатотоксических лекарственных средств.

В период беременности таблетки и шампунь можно назначать в исключительных случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В период грудного вскармливания шампунь Низорал следует применять с осторожностью, предварительно получив консультацию врача.

Инструкция по применению Низорал: способ и дозировка

Таблетки

Таблетки Низорал принимают перорально, во время еды.

Рекомендованное дозирование при системных инфекциях и лечении поражений слизистых оболочек, кожи, волосистой части головы, вызванных дрожжевыми грибами и/или дерматофитами:

• Пациенты с весом более 30 кг: 1 таблетка 1 раз в сутки, при отсутствии клинического эффекта рекомендуется разовую дозу увеличить до 2 таблеток; при вагинальном кандидозе – 2 таблетки 1 раз в сутки;
• Дети старше 3 лет с весом тела 15-30 кг: ¹/₂ таблетки 1 раз в сутки.

Средняя продолжительность терапии в зависимости от заболевания:

• Кожные микозы, вызванные дерматофитами – около 4 недель;
• Вагинальный кандидоз – 1 неделя;
• Кандидоз полости рта и кожи – 2-3 недели;
• Разноцветный лишай – 1,5 недели;
• Грибковые поражения волосистой части головы – 1-2 месяца;
• Гистоплазмоз, паракокцидиоидомикоз, кокцидиоидомикоз – 6 месяцев.

Непрерывное применение Низорала должно проводиться до эрадикации возбудителя, подтвержденной лабораторными исследованиями.

При появлении симптомов гепатита (повышенная утомляемость, тошнота, рвота, анорексия, желтуха, боль в животе, темный цвет мочи) необходимо отменить препарат и оценить функцию печени.

Крем для наружного применения 2%

Крем Низорал следует наносить на пораженную грибком кожу, захватывая прилегающие здоровые участки, 1 раз в сутки.

Средняя продолжительность курса в зависимости от заболевания:

• Дерматомикоз гладкой кожи – 3-4 недели;
• Отрубевидный лишай – 2-3 недели;
• Паховая эпидермофития – 2-4 недели;
• Дрожжевые инфекции – 2-3 недели;
• Эпидермофития стоп – 4-6 недель.

При себорейном дерматите крем рекомендуется наносить в зависимости от тяжести поражения 1 или 2 раза в сутки до полного исчезновения всех симптомов заболевания (обычно 2-4 недели).

Для профилактики рецидива, в качестве поддерживающей терапии зараженные поверхности нужно смазывать 1-2 раза в неделю. Если после применения Низорала в течение 4 недель клинический эффект не наступил, необходимо обратиться к врачу для уточнения диагноза.

Шампунь 2%

Шампунь применяют наружно, нанося на проблемные участки волосистой части головы и кожи на 3-5 минут и тщательно промывая водой.

Режим дозирования Низорала при использовании в лечебных целях:

• Отрубевидный лишай: 1 раз в сутки на протяжении 5 дней;
• Перхоть и себорейный дерматит: 2 раза в неделю, курс терапии – 2-4 недели.

Режим дозирования Низорала при использовании в профилактических целях:

• Отрубевидный лишай: рекомендуется проведение разового курса перед летним сезоном – 1 раз в сутки в течение 3 дней;
• Себорейный дерматит и перхоть: 1 раз в 1-2 недели.

Режим применения шампуня не имеет возрастных ограничений.

Побочные действия

Открытые клинические исследования применения таблеток Низорал у больных с поверхностными и глубокими микозами отметили следующие побочные эффекты (часто – более 1%, нечасто – с частотой менее 1%):

• Желудочно-кишечный тракт: часто – боль в животе, тошнота, диарея, функциональное расстройство печени; нечасто – сухость во рту, рвота, запор, диспепсия, вздутие живота, дисгевзия, токсический гепатит (гиперкреатининемия, повышение активности печеночных ферментов, щелочных фосфатаз), изменение цвета языка, желтуха;
• Нервная система: часто – головная боль; нечасто – общая слабость, головокружение, сонливость, парестезия, бессонница, тревога, повышенная возбудимость, утомляемость;
• Сердечно-сосудистая система: нечасто – ортостатическое снижение артериального давления;
• Эндокринная система: нечасто – гинекомастия;
• Питание и метаболизм: нечасто – повышение аппетита, непереносимость алкоголя, гиперлипидемия, анорексия;
• Органы чувств: нечасто – фотофобия;
• Иммунная система: нечасто – псевдоанафилактический шок;
• Дыхательная система: нечасто – носовое кровотечение;
• Костно-мышечная система: нечасто – миалгия;
• Репродуктивная система: нечасто – нарушение менструального цикла;
• Дерматологические реакции: нечасто – зуд, сыпь, дерматит, аллергическая сыпь, алопеция, мультиформная эритема, ксеродерма, приливы крови, эритема;
• Лабораторные показатели: нечасто – снижение уровня тромбоцитов;
• Общие показатели: нечасто – лихорадка, озноб, периферический отек.

Кроме этого, применение таблеток Низорал в пострегистрационном периоде вызывало такие нежелательные действия:

• Иммунная система: очень редко – крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, анафилактические реакции и другие аллергические состояния;
• Нервная система: очень редко – обратимое увеличение внутричерепного давления в виде отека дисков зрительных нервов, у детей – набухания родничка и других признаков;
• Эндокринная система: очень редко – недостаточность функции надпочечников;
• Костно-мышечная система: очень редко – артралгия;
• Желудочно-кишечный тракт: очень редко – тяжелая форма гепатотоксичности (печеночная недостаточность, холестатический гепатит, цирроз печени, гепатонекроз (биопсия), включая случаи летального исхода и трансплантации);
• Мочеполовая система: очень редко – эректильная дисфункция, азооспермия на фоне превышения рекомендованных доз;
• Дерматологические реакции: очень редко – фоточувствительность;
• Лабораторные показатели: очень редко – тромбоцитопения;
• Прочие: возможно – снижение уровня тестостерона в плазме крови (восстанавливается через 24 часа после приема).

При нанесении крем Низорал может вызывать ощущение жжения и раздражение кожи, редко – местные реакции аллергического характера (в виде контактного дерматита).

К побочным эффектам, выявленным в период постмаркетинговых исследований, относятся:

• Иммунная система: очень редко – крапивница, гиперчувствительность;
• Кожа и подкожные ткани: очень редко – зуд, сыпь, эритема.

Применение шампуня может вызывать нечастые нежелательные реакции:

• Системные и местные нарушения: кожный зуд, эритема, раздражение в месте нанесения, пустулы, гиперчувствительность, кожные реакции;
• Орган зрения: повышенное слезотечение, раздражение глаз;
• Иммунная система: реакции гиперчувствительности;
• Нервная система: нарушение вкусовых ощущений;
• Инвазии и инфекции: фолликулит;
• Дерматологические реакции: сухость кожи, кожная сыпь, ощущение жжения, шелушение кожи, угревая сыпь, контактный дерматит, алопеция, нарушение текстуры волос; очень редко – крапивница, отек, изменение цвета волос.

Передозировка

При приеме Низорала в форме таблеток к наиболее часто проявляющимся симптомам передозировки относят тошноту (27,2%), повышенную утомляемость, включая заторможенность и сонливость (14,2%), рвоту (12,6%), боль в области живота (12%), анорексию (в том числе снижение веса) и потерю аппетита (7,4%), гиперемию, включая чрезмерное потоотделение (6,3%), отеки (5,7%), гинекомастию (4,8%), кожные высыпания, включая дерматит, пурпуру, экзему (3,3%), диарею (2,2%), головную боль (2%), дисгевзию (1,3%), алопецию (1,1%).

Специфический антидот к кетоконазолу не обнаружен. При передозировке на протяжении первого часа после приема Низорала внутрь следует принять активированный уголь. Также рекомендуется тщательный контроль состояния пациента. При необходимости назначается симптоматическая терапия и проводится промывание желудка.

При применении Низорала в форме шампуня сообщения о случаях передозировки практически отсутствуют, поскольку он предназначен исключительно для наружного применения. При случайном приеме внутрь необходимость в проведении специальных мероприятий отсутствует. Во избежание аспирации противопоказаны провокация рвоты и промывание желудка.

Нанесение Низорала в форме крема в большом количестве может привести к появлению чувства жжения, отечности и эритемы, которые носят временный характер и исчезают после завершения курса лечения. При случайном пероральном приеме назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.

Особые указания

Принимая во внимание риск гепатотоксичности таблетки Низорал необходимо использовать только в случае превышения пользы терапии над потенциальной угрозой, учитывая наличие других видов эффективных противогрибковых средств.

Лечение таблетками следует начинать после предварительной оценки функции печени, исключив острые или хронические патологии. Применение Низорала внутрь следует сопровождать регулярным контролем картины периферической крови, функционального состояния почек и печени, поскольку важно не пропустить первые признаки гепатотоксичности, которые могут возникнуть у пациентов без очевидных факторов риска. Полученная суммарная доза кетоконазола представляет угрозу для развития тяжелой гепатотоксичности. Больной должен быть проинформирован, что при тошноте, рвоте, анорексии, слабости, потемнении мочи, боли в животе и желтухе необходимо прекратить применение таблеток и срочно обратиться к врачу.

Больным с повышенной активностью печеночных ферментов или перенесенным токсическим поражением печени на фоне приема других средств Низорал можно назначать только в самых острых случаях, обеспечив контроль уровня печеночных ферментов.

При суточной дозе 2 таблетки и выше возможно снижение кортизолового ответа на стимуляцию адренокортикотропного гормона, поэтому следует осуществлять контроль функции надпочечников при надпочечниковой недостаточности или пограничных состояниях у пациентов, испытывающих значительные стрессовые воздействия (условия интенсивной терапии, обширные хирургические вмешательства и др.), а также у больных с длительным курсом лечения при подозрении на адренокортикальную недостаточность.

При снижении кислотности желудочного сока абсорбция кетоконазола ухудшается.

Низорал можно назначать не ранее чем через 2 недели после отмены предшествующей глюкокортикостероидной терапии.

Кислые напитки повышают всасываемость кетоконазола.

Применение Низорала не оказывает влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Крем следует применять только наружно, противопоказано использование в офтальмологии.

Чтобы не допустить развитие синдрома отмены после длительной терапии местными кортикостероидами, их применение рекомендуется прекращать постепенно, продолжив использование в течение 2-3 недель. При сочетании с кремом местные кортикостероиды следует в период отмены использовать только утром, а крем – вечером.

Применение при беременности и лактации

На данный момент имеются ограниченные сведения о применении Низорала в форме таблеток в период беременности. Исследования на животных подтверждают репродуктивную токсичность кетоконазола. Степень возможного риска для человека неизвестна. В связи с этим таблетки не следует применять у беременных, исключая случаи, когда потенциальная польза лечения для матери существенно превосходит возможные риски для плода.

Кетоконазол определяется в грудном молоке, поэтому его назначение в период лактации противопоказано.

Исследования применения Низорала в форме шампуня и крема у беременных и кормящих женщин не проводились, поэтому достоверная информация о безопасности использования данных форм препарата в период беременности и лактации отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

При назначении Низорала в форме таблеток врач должен определить возможность сочетания препарата с другими лекарственными средствами.

Клинически значимого взаимодействия при одновременном применении крема и шампуня с другими препаратами не установлено.

Аналоги

Аналогами Низорала являются: Кетоконазол, Кетоконазол ДС, Микозорал, Себозол, Микокет, Миканисал, Дермазол, Кетодин, Кетозорал, Залаин, Онабет, Кандибене, Канестен, Фунгисан, Фунгинок, Перхотал, Кеназол, Оразол, Эберсепт.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре:

• Таблетки: до 30 °C, в сухом месте;
• Крем: 15-30 °C;
• Шампунь: до 25 °C.

Срок годности: таблетки, шампунь – 3 года, крем – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Таблетки отпускаются по рецепту, крем и шампунь отпускаются без рецепта.

Отзывы о Низорале

Согласно отзывам, Низорал в форме таблеток применяется редко из-за гепатотоксичности данной лекарственной формы, поэтому сообщения о приеме препарата встречаются редко, что не позволяет полностью оценить его эффективность. Врачи назначают таблетки только в отдельных случаях из-за необходимости постоянного мониторинга функции печени на протяжении всего курса терапии и наличия более безопасных аналогов.

Низорал в форме шампуня активно используется пациентами с отрубевидным лишаем и другими патологическими состояниями, но преимущественно его назначают для лечения перхоти. Отзывы о Низорале различны, однако о неэффективности препарата или развитии побочных реакций больные сообщают крайне редко. При этом нередко после окончания курса лечения возможно повторное появление перхоти.

Многие пациенты утверждают, что Низорал в форме крема хорошо помогает при грибковых заболеваниях кожи, однако при грибковом поражении ногтей результат оказывается хуже. Случаи неэффективности данной лекарственной формы или развития серьезных побочных явлений достаточно редки.

Цена на Низорал в аптеках

Цена на Низорал в форме крема для наружного применения составляет 412‒534 рубля. Приобрести шампунь 2% можно за 561‒765 рублей (за флакон объемом 60 мл) или за 790–988 рублей (за флакон объемом 120 мл). На данный момент таблетированная форма отсутствует в продаже.