Элоксатин

Элоксатин – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный, бесцветный раствор (по 10, 20 или 40 мл в бесцветном стеклянном флаконе, 1 флакон в ячейковой контурной упаковке, в картонной пачке 1 упаковка и инструкция по применению Элоксатина).

Состав 1 мл раствора:

• активное вещество: оксалиплатин – 5 мл;
• вспомогательный компонент: вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Элоксатина – оксалиплатин, является алкилирующим соединением, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном.

Препарат обладает широким спектром цитотоксической эффективности. Также in vitro и in vivo проявляет активность на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. При применении в сочетании с фторурацилом отмечается синергидное цитотоксическое действие.

Результаты исследований механизма действия подтверждают гипотезу, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, вследствие чего развиваются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин активно биотрансформируется. При введении дозы 85 мг/м² к концу 2-часовой инфузии в плазме крови не выявляется. Примерно 15% введенного препарата присутствует в крови, 85% быстро распределяются по тканям.

Вещество связывается с альбумином плазмы крови, выводится почками в течение 48 ч.

К 5-му дню порядка 54% всей дозы препарата обнаруживается в моче, менее 3% – в кале.

Достоверно установлено, что выведение оксалиплатина зависит от клиренса креатинина (КК). По сравнению с КК > 80 мл/мин, общий плазменный клиренс для ультрафильтрованной (в виде смеси всех несвязанных, активных/неактивных соединений) платины при КК 50–80 мл/мин уменьшается на 34%, КК 30–49 мл/мин – на 57%, при КК < 30 мл/мин – на 79%. У больных со сниженной функцией почек также снижается почечный клиренс ультрафильтрата платины в плазме, следовательно, уменьшается выведение препарата почками.

Показания к применению

• диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников (в качестве препарата второй линии терапии);
• адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (по классификации Дьюка стадия C) после радикальной резекции первичной опухоли (в сочетании с фторурацилом/кальция фолинатом).

Противопоказания

• периферическая сенсорная невропатия, сопровождающаяся функциональными нарушениями, выявленная до начала первого курса лечения;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл) до начала первого курса терапии;
• возраст до 18 лет;
• период беременности и лактации;
• гиперчувствительность к любому компоненту препарата или другим производным платины.

Элоксатин должен применяться с осторожностью при тяжелых нарушения почечной функции (КК < 30 мл/мин).

Элоксатин, инструкция по применению: способ и дозировка

Элоксатин вводят внутривенно (в/в). Инфузия препарата всегда предшествует введению фторурацила.

Оксалиплатин вводят через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с в/в инфузией кальция фолината в растворе декстрозы 5% в течение 2–6 ч. Для этого используют Y-образную систему для в/в введения, подсоединяют ее непосредственно перед местом введения.

Оксалиплатин и кальция фолинат запрещено смешивать в одной инфузионной емкости. В составе кальция фолината не должно быть трометамола в качестве вспомогательного компонента. Разводить его можно только раствором декстрозы 5%. Для разведения не следует использовать щелочные растворы, растворы натрия хлорида и хлоридсодержащие растворы.

Элоксатин нельзя смешивать в одной инфузионной системе с любыми другими лекарственными средствами.

При случайном попадании препарата в ткани, окружающие вену, инфузию следует немедленно прекратить и начать обычную местную симптоматическую терапию.

В период применения оксалиплатина гипергидратация не требуется.

Повторные инфузии Элоксатина проводят только в том случае, если количество нейтрофилов – > 1500/мкл, тромбоцитов – > 75 000/мкл.

Рекомендуемые режимы дозирования Элоксатина в зависимости от показаний:

• диссеминированный колоректальный рак: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в сочетании с фторурацилом и кальция фолинатом. Лечение проводят до прогрессии заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности;
• рак яичников: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монопрепарата или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами;
• адъювантная терапия рака ободочной кишки: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в сочетании фторурацилом и кальция фолинатом. Курс – 12 циклов (6 месяцев).

Режимы дозирования фторурацила и кальция фолината определяет врач, в соответствии с их инструкциями по применению.

Доза Элоксатина может корректироваться в зависимости от переносимости проводимой терапии.

Если до начала первого курса лечения или по завершении применения препарата выявляются гематологические нарушения (число нейтрофилов – < 1500/мкл и/или тромбоцитов – < 75 000/мкл), начало первого курса или назначение следующего откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до удовлетворительных значений (число нейтрофилов – ≥ 1500/мкл и/или тромбоцитов – ≥ 75 000/мкл). До начала терапии препаратом и перед каждым новым циклом показано проведение общего анализа крови, включая точное определение количества тромбоцитов и лейкоцитов.

В случае развития тяжелой угрожающей жизни диареи, тяжелой тромбоцитопении (число тромбоцитов – < 50 000/мкл) или тяжелой нейтропении (число нейтрофилов – < 1000/мкл) введение Элоксатина прекращают до тех пор, пока состояние/показатели не восстановятся/улучшатся. При последующих введениях снижают дозу оксалиплатина на 25%, если необходимо, уменьшают и дозу фторурацила.

При развитии неврологических симптомов (проявлений периферической сенсорной невропатии – парестезии, дизестезии) в зависимости от их выраженности и продолжительности корректируют дозу или отменяют Элоксатин. Если неврологические симптомы беспокоят пациента более 7 дней, или парестезии без функциональных нарушений сохраняются до начала следующего цикла терапии, последующую дозу оксалиплатина снижают на 25%. В случаях, когда парестезии с функциональными нарушениями сохраняются до начала следующего цикла, Элоксатин отменяют. После уменьшения выраженности неврологических симптомов целесообразность возобновления лечения рассматривает врач.

Пациентам с нормальной/умеренной нарушениями функции почек дозу Элоксатина корректировать нет необходимости. При тяжелых нарушения почечной функции начальную дозу оксалиплатина снижают до 65 мг/м².

Правила приготовления и использования инфузионного раствора

Для приготовления и введения раствора нельзя использовать иглы и любое оборудование, содержащие алюминий.

Для разведения концентрата нельзя использовать раствор натрия хлорида 0,9%, другие щелочные и хлоридсодержащие растворы.

Концентрат разводят в 250–500 мл раствора декстрозы 5% (чтобы концентрация была не менее 0,2 мг/мл).

Инфузионный раствор следует вводить сразу же после приготовления. Допускается хранение при температуре 2–8 °C, но не более 24 ч.

Вводить разрешается только прозрачный раствор. Его нельзя использовать в случае обнаружения осадка.

Запрещено вводить Элоксатин неразбавленным.

Побочные действия

Классификация частоты побочных эффектов распределена по следующей шкале: очень часто – > 1/10, часто – от > 1/100 до ≤ 1/10, нечасто – от > 1/1000 до ≤ 1/100, редко – от > 1/10 000 до ≤ 1/1000, очень редко – ≤ 1/10 000, неизвестная частота – нет возможности определить частоту по имеющимся данным.

Возможные побочные реакции при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом:

• общие расстройства: очень часто – озноб, лихорадка, слабость (вследствие иммунной реакции или развития инфекции, в том числе с фебрильной нейтропенией), астения;
• местные реакции: очень часто – боль, отек, гиперемия и тромбоз в месте введения Элоксатина. В случае попадания инфузионного раствора в окружающие вену ткани возможно появление локальных болей и воспаления, иногда приводящих к осложнениям (включая некроз);
• со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота (в случае тяжелых нарушений возможно развитие дегидратации, кишечной непроходимости, гипокалиемии, функциональных нарушений почек, метаболического ацидоза, особенно при одновременном применении фторурацила), боли в животе, тошнота, мукозит (воспаление слизистых оболочек), стоматит; часто – желудочно-кишечное кровотечение; редко – колит (в т. ч. псевдомембранозный, вызываемый Clostridium difficile), панкреатит;
• со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – синдром печеночной синусоидальной обструкции (вено-окклюзионная болезнь печени) или патологические проявления, связанные с этим синдромом, в т. ч. пелиозный гепатит, перисинусоидальный фиброз, узловая регенеративная гиперплазия (могут проявляться в виде портальной гипертензии или повышения активности печеночный трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови);
• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – носовое кровотечение; часто – повышение артериального давления, тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен;
• со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель; часто – икота; редко – легочный фиброз, острое интерстициальное поражение легких (в отдельных случаях со смертельным исходом);
• со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боли в спине (в редких случаях свидетельствуют о развитии гемолиза; требуется тщательное обследование при появлении такой реакции); часто – артралгия;
• со стороны мочевыделительной системы: очень редко – острая почечная недостаточность, острый интерстициальный нефрит, острый канальцевый некроз;
• со стороны иммунной системы: очень часто – аллергические реакции (крапивница, ринит, конъюнктивит); часто – ощущение болей в грудной клетке, ангионевротический отек, анафилактические реакции (в т. ч. бронхоспазм), анафилактический шок, снижение артериального давления;
• со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция (при проведении монотерапии оксалиплатином – менее 5% случаев);
• со стороны органа слуха и органа зрения: редко – глухота, неврит зрительного нерва, сужение полей зрения, преходящее снижение остроты зрения, преходящая потеря зрения (обратима после отмены Элоксатина);
• со стороны обмена веществ: очень часто – анорексия;
• со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия и тромбоцитопения*; часто – фебрильная нейтропения (в т. ч. 3–4 степени); редко – аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения;
• со стороны нервной системы: очень часто – острые нейросенсорные проявления** (обычно выражаются преходящей парестезией, гипестезией и дизестезией; возникают чаще в конце 2-часовой инфузии Элоксатина или в течение нескольких часов после ее окончания, самостоятельно уменьшаются на протяжении следующих нескольких часов/дней, часто повторяются при последующих циклах лечения; могут возникать или усиливаться при воздействии холодных предметов или низких температур). Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии развивается редко и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии, одышки или ощущения удушья, без объективных дыхательных расстройств (цианоза, гипоксии) и ларингоспазма/бронхоспазма (стридора, свистящего дыхания). Иногда наблюдаются нарушения функции черепных нервов (могут ассоциироваться с указанными побочными эффектами или быть изолированными), такие как диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, нарушение чувствительности языка, дизартрия охриплость голоса, снижение остроты зрения, боли в глазах, сужение полей зрения, лицевые боли, невралгия тройничного нерва. Возможны также нарушения равновесия, нарушения координации и походки, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания и спазмы (в т. ч. спазм жевательных мышц), миоклонус, атаксия, дискомфорт/ощущение давления/чувство сдавления/боль в глотке или грудной клетке; редко – дизартрия, симптом Лермитта, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, обратимая парието-окципитальная лейкоэнцефалопатия.

* Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении выше при применении Элоксатина (в дозе 85 мг/м² 1 раз в 2 недели) в комбинации с фторурацилом и/или кальция фолинатом, чем при проведении монотерапии препаратом в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели [частота нейтропении – 70% (при монотерапии – 15%), анемии – 80% (при монотерапии – 60%), тромбоцитопении – 80% (при монотерапии – 40%)]. Тяжелая нейтропения (число нейтрофилов < 1000/мкл) чаще возникает при применении Элоксатина в сочетании с фторурацилом, чем при проведении монотерапии препаратом (40% по сравнению с 15%). Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) и тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов < 50 000/мкл) возникают примерно с одинаковой частотой при монотерапии препаратом и при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом.

** Лимитирующей токсичностью Элоксатина является неврологическая токсичность, проявляющаяся в виде периферической сенсорной невропатии, характеризующейся такими нарушениями, как периферическая дизестезия и/или парестезия, в том числе с развитием судорожных мышечных сокращений, которые часто (85–95%) провоцируются холодом. Выраженность этих симптомов обычно уменьшается между циклами терапии. С повышением количества проведенных циклов лечения время их сохранения увеличивается. Боли и функциональные нарушения (включая затруднения при выполнении точных движений) являются последствиями сенсорных нарушений. В случае их возникновения, а также при увеличении их продолжительности, необходимо скорректировать режим дозирования Элоксатина. В некоторых случаях требуется отмена лечения. При кумулятивной дозе (примерно 800 мг/м²) в течение нескольких циклов (например, десяти) риск возникновения функциональных нарушений составляет ≤ 15%. Неврологические проявления, как правило, уменьшаются после отмены терапии.

Побочные эффекты, выявленные в ходе постмаркетингового исследования:

• со стороны крови: частота неизвестна – гемолитико-уремический синдром;
• со стороны нервной системы: частота неизвестна – судороги.

Передозировка

В случае передозировки возможно усиление выраженности побочных эффектов.

Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели и состояние пациента.

Особые указания

Элоксатин применяется только в специализированных онкологических отделениях под тщательным контролем онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения обязательно требуется наблюдение на предмет возможного развития токсических эффектов. Регулярно (1 раз в неделю) и перед каждым последующим введением Элоксатина следует определять содержание форменных элементов периферической крови, показатели функции почек и печени.

При использовании Элоксатина необходимо соблюдать стандартные меры предосторожности, предусмотренные для цитотоксических препаратов. В случае попадания раствора на слизистые оболочки или кожу следует незамедлительно и тщательно промыть их водой. При экстравазации (попадании препарата в ткани, окружающие вену) введение инфузионного раствора немедленно прекращают и проводят местное симптоматическое лечение.

Перед каждым последующим введением Элоксатина и периодически между циклами необходимо проводить неврологическое обследование пациента, чтобы вовремя выявить возможные признаки нейротоксичности (периферической сенсорной невропатии), особенно в случае одновременного применения других лекарственных средств с потенциальной нейротоксичностью. Врач должен информировать пациента, что после окончания курса лечения возможно появление устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии. Симптомы локальных умеренных парестезий с функциональными нарушениями могут сохраняться в течение 3 лет после окончания адъювантной терапии препаратом.

В случаях развития острой гортанно-глоточной дизестезии при проведении 2-часовой инфузии следующее введение Элоксатина следует осуществлять в течение 6 часов. Во избежание развития аномальной чувствительности пациентам в период терапии рекомендуется избегать воздействия холода, в частности не принимать слишком холодную пищу и напитки, избегать переохлаждения.

Элоксатин может оказывать желудочно-кишечную токсичность, проявляющуюся тошнотой и рвотой. Устранить эти симптомы или уменьшить их выраженность позволяет применение противорвотных средств. Тяжелая диарея и/или рвота может свидетельствовать о развитии дегидратации, паралитической кишечной непроходимости, кишечной обструкции, метаболического ацидоза, гипокалиемии, нарушениях функции почек, особенно при одновременном применении фторурацила.

Пациентов необходимо предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления диареи/рвоты или симптомов нейтропении.

Такие симптомы, как головная боль, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), судороги, нарушение умственных способностей, иногда сопровождающиеся повышением артериального давления, могут быть признаками обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии. Диагноз подтверждают с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга.

В случае развития токсичности, связанной с фторурацилом, при проведении комбинированной терапии применяют обычную в этих случаях коррекцию его дозы (согласно инструкции по применению данного препарата).

Пациентам, у которых возникают симптомы со стороны дыхательной системы (сухой кашель, хрипы, одышка, инфильтрация легких при рентгенологическом исследовании), не поддающиеся другому объяснению, Элоксатин временно отменяют и проводят дополнительное исследование легких, чтобы исключить интерстициальный пневмонит.

В случае отклонения от нормы функциональных показателей печени или развития портальной гипертензии, которые вероятнее всего не являются следствием распространения метастазов в печень, показано тщательное обследование пациента на предмет возможного поражения печеночных сосудов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период терапии часто возникают обратимые нарушения зрения (например, снижение остроты или потеря зрения), которые представляют опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами и занятых на потенциально опасных производствах.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано введение Элоксатина в период беременности и лактации.

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Элоксатин предназначен к применению только у взрослых и не применяется в педиатрии.

При нарушениях функции почек

При нормальных и умеренных нарушениях почечной функции нет необходимости корректировать дозу Элоксатина. При тяжелых нарушения начальную дозу снижают до 65 мг/м².

Данных о безопасности применения Элоксатина у пациентов с тяжелыми функциональными нарушениями почек недостаточно, поэтому препарат можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Лечение следует проводить под тщательным контролем функции органа.

При нарушениях функции печени

При нормальных и умеренных нарушениях печеночной функции нет необходимости корректировать дозу препарата. Перед каждой инфузией Элоксатина и регулярно в течение всего периода терапии (1 раз в неделю) следует проводить исследование функциональных показателей печени.

Информация о применении оксалиплатина при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует.

Применение в пожилом возрасте

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу Элоксатина.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечено существенное изменение фармакодинамических параметров оксалиплатина при одновременном применении вальпроата натрия, эритромицина, паклитаксела, гранисетрона, салицилатов.

Элоксатин, применяемый в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не оказывает влияния на концентрацию последнего в крови.

Оксалиплатин фармацевтически не совместим с растворами, содержащими хлориды, раствором натрия хлорида 0,9% и другими солевыми (щелочными) растворами.

При взаимодействии с алюминием возможно снижение активности оксалиплатина и образование в растворе осадка.

Аналоги

Аналогами Элоксатина являются Алкеран, Араноза, Астроглиф, БиКНУ, Веро-Ифосфамид, Дакарбазин Лахема, Дакарбазин Медак, Дакарбазин-Лэнс, Диспланор, Ифосфамид, Карбоплатин, Карботера, Лейкеран, Лизомустин, Ломустин Медак, Милеран, Натулан, Оксалиплатин, Оксатера, Плаксат, Платикад, Тезалом, Темодал, Тепадина, Циклоплатин, Экзорум, Эндоксан и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре до 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Элоксатине

Учитывая специфику применения препарата, отзывы об Элоксатине в сети практически отсутствуют. В редко встречающихся сообщениях пациенты или их родственники отмечают противоопухолевую эффективность лекарственного средства, однако указывают на развитие побочных реакций.

Цена на Элоксатин в аптеках

Примерные цены на Элоксатин: 1 флакон объемом 10 мл – 9800–10 500 руб., 1 флакон объемом 20 мл – 20 400–20 500 руб., 1 флакон объемом 40 мл – 34 000–38 980 руб.