Микамин

Микамин – противогрибковый препарат.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий: белого цвета лиофилизированная масса (по 52,5 мг или 106 мг во флаконах из бесцветного стекла, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Микамина).

В 1 флаконе содержатся:

• действующее вещество: микафунгин (в виде микафунгина натрия) – 50 мг или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат; лимонная кислота безводная и натрия гидроксид в количестве, обеспечивающем кислотность (pH) раствора от 5,0 до 7,0.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Микамин – противогрибковый препарат. Его действующее вещество микафунгин, является неконкурентным ингибитором синтеза 1,3-бета-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов, отсутствующего в клетках млекопитающих. Фунгицидную активность микафунгин проявляет в отношении грибов рода Candida spp. (speciales), выраженное фунгистатическое действие он оказывает против Aspergillus spp.

В результате исследований in vitro установлен следующий спектр активности микафунгина:

• грибы Candida spp.: различные виды, включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida guilliermondii;
• грибы Aspergillus spp.: различные виды, включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor, Aspergillus nidulans;
• диморфные грибы: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis.

Микамин in vitro не проявляет активность в отношении Cryptococcus spp., Scedosporium spp., Pseudallescheria spp., Fusarium spp., Zygomycetes spp., Trichosporon spp.

Вероятность возникновения вторичной резистентности к микафунгину считается очень низкой.

Для различных видов грибов Candida фунгицидная активность достигается в следующих минимальных ингибирующих концентрациях микафунгина:

• Candida albicans: 0,007–0,25 мг/л;
• Candida tropicalis: 0,007–0,12 мг/л;
• Candida glabrata: 0,007–0,12 мг/л;
• Candida krusei: 0,015–0,12 мг/л;
• Candida parapsilosis: 0,12–2 мг/л;
• Candida lusitaniae: 0,12–0,25 мг/л;
• Candida kefyr: 0,03–0,06 мг/л;
• Candida guilliermondii: 0,5 мг/л;
• Candida spp., включая Candida famata, Candida lipolytica, Candida dubliniensis, Candida rugosa, Candida pelliculosa, Candida zeylanoides, Candida stellatoidea: 0,015–0,5 мг/л.

Фармакокинетика

После внутривенного (в/в) введения микафунгина в диапазоне суточных доз 12,5–200 мг или 3–8 мг на 1 кг веса тела для препарата характерна линейная фармакокинетика. При повторном введении его системная кумуляция не выявлена. Равновесная концентрация (Css) микафунгина в плазме устанавливается после 4–5 дней терапии.

Понижение концентрации микафунгина происходит биэкспоненциально, после введения он быстро распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет более 99%. В системном кровотоке вещество связывается главным образом с альбумином, связь сохраняет стабильность в пределах концентраций 0,01–0,1 мг/мл. Объем распределения (Vss) – 18–19 л.

В системном кровотоке микафунгин циркулирует преимущественно в неизмененном виде. In vitro было установлено, что он метаболизируется при участии изоферментов CYP3A с образованием в небольших количествах следующих соединений: катехоловая производная – М1; метоксипроизводное М1 – М2; соединение М5, образующееся в результате гидроксилирования боковой цепи. Производные микафунгина не оказывают существенного влияния на эффективность препарата. In vivo участие изоферментов CYP3A в гидроксилировании не является основным путем метаболизма препарата.

Период полувыведения (T_1/2) – 10–17 часов, при использовании доз до 8 мг на 1 кг веса тела для однократного и повторных введений препарата он не меняется. У взрослых пациентов общий клиренс не зависит от дозы микафунгина и составляет 0,15–0,3 мл/мин/кг при однократном и повторных введениях. Экскретируется препарат преимущественно через кишечник.

Особенности фармакокинетических показателей у различных групп пациентов:

• дети: AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») сохраняет пропорциональность дозе препарата при применении микафунгина от 0,5 мг до 4 мг на 1 кг веса ребенка. Средняя величина клиренса у детей в возрасте 2–11 лет приблизительно в 1,3 раза выше, чем у детей 12–17 лет и взрослых; у недоношенных новорожденных (около 26 недель) клиренс в 5 раз превышает этот показатель у взрослых;
• пациенты пожилого возраста (66–78 лет): при инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 часа не наблюдалось существенного изменения фармакокинетических параметров сравнительно с больными в возрасте 20–24 лет;
• пациенты с печеночной недостаточностью: средняя степень нарушения функции печени (7–9 баллов по классификации Чайлда – Пью) – фармакокинетика микафунгина изменяется незначительно; тяжелая печеночная недостаточность (10–12 баллов по классификации Чайлда – Пью) – происходит снижение концентрации микафунгина в плазме на фоне повышения уровня гидроксильного метаболита (М5);
• пациенты с почечной недостаточностью: тяжелая степень нарушения функции почек с клиренсом креатинина (КК) меньше 30 мл/мин – выраженных изменений фармакокинетических параметров не происходит;
• пациенты различных рас и половой принадлежности: существенного влияния на фармакокинетику микафунгина раса и пол не оказывают.

Показания к применению

• лечение инвазивного кандидоза;
• профилактика кандидоза после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или при подозрении на нейтропению (количество нейтрофилов в 1 мкл меньше 500 в течение 10 дней и более).

Кроме этого, применение Микамина у пациентов в возрасте старше 16 лет (включая пожилых людей) показано при лечении кандидоза пищевода, когда требуется в/в введение противогрибковых препаратов.

Противопоказания

Абсолютные:

• непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• грудное вскармливание;
• установленная гиперчувствительность к эхинокандинам;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать Микамин при тяжелых нарушениях функции печени, хронических заболеваниях печени (цирроз, фиброз, вирусный гепатит, неонатальные патологии или врожденные дефекты ферментов), сопутствующей гепатотоксической и/или генотоксической терапии, почечной недостаточности, одновременном применении сиролимуса, нифедипина, итраконазола и амфотерицина B, в детском возрасте (особенно до 1 года).

В период беременности решение о применении Микамина необходимо принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы и потенциального риска от терапии.

Микамин, инструкция по применению: способ и дозировка

Готовый раствор Микамин вводят в/в путем медленной инфузии.

Готовить раствор следует в условиях комнатной температуры, соблюдая правила асептики.

Сняв пластиковый колпачок с флакона необходимо продезинфицировать пробку спиртом. Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор хлорида натрия для инфузий или 5% раствор декстрозы. К содержимому флакона добавляют 5 мл одного из указанных растворителей, взяв их из пакета (или флакона) с инфузионным раствором объемом 100 мл. Чтобы свести к минимуму образование пены, растворитель вводят медленно по внутренней стенке флакона. Затем, осторожно поворачивая флакон, но не встряхивая его, необходимо достичь полного растворения лиофилизата. При растворении 50 мг микафунгина концентрация восстановленного раствора составляет 10 мг на 1 мл, 100 мг – 20 мг/мл. Концентрат подлежит немедленному использованию. Сделав забор необходимой дозы из флакона, ее растворяют в оставшемся количестве (95 мл) инфузионного раствора.

Остаток неиспользованного раствора во флаконе следует утилизировать.

Готовый раствор для инфузий должен иметь прозрачную структуру и не содержать осадка. В противном случае его использовать нельзя.

Для проведения инфузии пакет (флакон) необходимо защитить от света, поместив в непрозрачный мешок. Все действия с пакетом должны быть плавными и осторожными, чтобы не допустить образования пены.

Восстановленный раствор во флаконе сохраняет химическую и физическую стабильность при температуре до 25 °C в течение 48 часов, готовый раствор для инфузий – до 96 часов. Микамин не содержит консервантов, поэтому готовить растворы следует перед непосредственным их введением. В норме время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

После приготовления раствор вводят в течение 1 часа. Более высокая скорость инфузии увеличивает риск гистаминопосредованных реакций.

Назначение дозы Микамина производит врач с учетом клинических показаний, возраста и веса тела пациента.

Рекомендованное дозирование:

• инвазивный кандидоз: пациенты с весом тела более 40 кг – по 100 мг 1 раз день, при весе 40 кг и меньше – из расчета по 2 мг на 1 кг веса тела больного в день. При отсутствии клинического ответа или персистенции возбудителя суточную дозу для пациентов с весом тела более 40 кг можно повысить до 200 мг, а для больных с весом 40 кг и менее до 4 мг на 1 кг. Продолжительность курса лечения – не меньше 14 дней. Противогрибковую терапию следует продолжить в течение 7 дней после исчезновения клинических признаков кандидоза и получения отрицательных результатов в двух последовательных исследованиях крови;
• кандидоз пищевода: пациенты с весом тела более 40 кг – по 150 мг 1 раз в день, при весе 40 кг и менее – по 3 мг на 1 кг в день. Микамин следует вводить как минимум в течение 7 дней после разрешения клинических признаков заболевания;
• профилактика кандидоза: пациенты с весом тела более 40 кг – по 50 мг 1 раз в день, при весе 40 кг и менее – по 1 мг на 1 кг в день. Продолжать применение препарата следует как минимум в течение 7 дней после восстановления уровня нейтрофилов. У детей в возрасте до 2 лет опыт профилактического применения препарата ограничен.

При легкой и средней степени тяжести нарушений функции печени и почечной недостаточности коррекция режима дозирования не требуется.

При тяжелой степени печеночной недостаточности использовать Микамин не рекомендуется из-за недостаточности данных о применении микафунгина у этой категории больных.

Побочные действия

• со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности, анафилактические или анафилактоидные реакции;
• со стороны лимфатической системы и крови: часто – анемия, лейкопения, нейтропения; нечасто – тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения, гипоальбуминемия; редко – гемолиз, гемолитическая анемия; частота не установлена – диссеминированное внутрисосудистое свертывание;
• со стороны психики: нечасто – тревожность, бессонница, нарушение сознания;
• со стороны сердца: нечасто – учащенное сердцебиение, тахикардия, брадикардия;
• со стороны сосудов: часто – флебит (чаще у пациентов с вирусом иммунодефицита человека с периферическими катетерами); нечасто – гиперемия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота не установлена – шок;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – извращение вкуса, сонливость, головокружение, тремор, гипергидроз;
• со стороны обмена веществ и питания: часто – гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия; нечасто – анорексия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, боль в животе, диарея; нечасто – запоры, диспепсия;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка;
• со стороны гепатобилиарной системы: часто – изменение функциональных печеночных тестов, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, гипербилирубинемия; нечасто – холестаз, печеночная недостаточность, желтуха, гепатомегалия, гепатит, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП); частота не установлена – гепатоцеллюлярные поражения (включая летальный исход);
• дерматологические реакции: часто – сыпь; нечасто – зуд, крапивница, эритема; частота не установлена – мультиформная эритема, высыпания на коже токсического характера, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона;
• со стороны мочевыделительной системы: нечасто – прогрессирование почечной недостаточности, повышение уровня креатинина, мочевины в сыворотке крови; частота не установлена – функциональные нарушения почек, острая почечная недостаточность;
• общие расстройства: часто – озноб, гипертермия;
• нарушения в месте введения: нечасто – боль в месте инъекции, образование тромба, воспаление в месте инфузии, периферический отек;
• лабораторные нарушения: нечасто – повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.

К числу нежелательных реакций, которые у детей возникают чаще, чем у взрослых относится: тромбоцитопения, тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гепатомегалия, гипербилирубинемия, повышение уровня концентрации мочевины в сыворотке крови, острая почечная недостаточность. Кроме этого, у детей в возрасте до 1 года в два раза чаще выявляли увеличение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, чем у детей старшего возраста.

Передозировка

Симптомы передозировки Микамина не установлены.

В случае вероятной передозировки следует контролировать состояние больного. Показано применение общих поддерживающих мер, назначение симптоматической терапии. Применение диализа неэффективно.

Особые указания

Применение Микамина следует сопровождать тщательным контролем состояния пациента с целью предупреждения развития тяжелых нежелательных эффектов.

Если при введении микафунгина возникла анафилактическая или анафилактоидная реакция, включая шок, инфузию необходимо прекратить и назначить соответствующее лечение.

При прогрессировании появившейся в ходе терапии сыпи продолжать терапию микафунгином не следует, чтобы избежать развития синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза.

При подтверждении признаков появления гемолиза больному следует обеспечить тщательный мониторинг состояния и рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения лечения, оценивая соотношение риска и пользы.

При лечении микафунгином необходим тщательный мониторинг функции почек и печени. Если наблюдается значительное или персистирующее повышение активности АЛТ, АСТ рекомендуется отменить Микамин, это позволит минимизировать риск адаптивной регенерации и последующее образование опухолей печени.

Установлено потенциальное негативное влияние Микамина на репродуктивный потенциал мужчин.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне применения Микамина возможно развитие нежелательных явлений, оказывающих негативное влияние на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. Поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность и способность микафунгина преодолевать плацентарный барьер. Поэтому в период вынашивания Микамин рекомендуется применять только в исключительных случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальную угрозу для плода.

Проникает ли микафунгин при лактации в грудное молоко неизвестно, в связи с чем решение о продолжении либо прекращении грудного вскармливания во время терапии Микамином должен принять лечащий врач, с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и потенциального терапевтического эффекта для матери.

Применение в детском возрасте

С осторожностью рекомендуется назначать Микамин для лечения детей, особенно в возрасте до 1 года.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять Микамин при почечной недостаточности.

При нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать Микамин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, таких хронических заболеваниях печени, как цирроз, фиброз, неонатальные патологии, вирусный гепатит или врожденные дефекты ферментов.

Лекарственное взаимодействие

Микамин совместим только с 0,9% раствором хлорида натрия и 5% раствором декстрозы, смешивать его с другими лекарственными средствами нельзя.

Коррекция режима дозирования микафунгина при сочетании с такими веществами как амфотерицин B, микофенолата мофетил, такролимус, преднизолон, циклоспорин, сиролимус, нифедипин, ритонавир, рифампицин, флуконазол, итраконазол, вориконазол, не требуется.

При необходимости назначения микафунгина совместно с амфотерицином B дезоксихолатом требуется тщательный контроль токсичности последнего в связи с клинически значимым повышением его экспозиции (30%). Данную комбинацию рекомендуется использовать только в случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект оправдывает потенциальный риск.

При одновременном применении сиролимуса, нифедипина или итраконазола необходимо контролировать состояние пациента на предмет выявления симптомов токсического действия, в случае их обнаружения следует снизить дозы указанных средств.

Взаимодействие микафунгина с лекарственными средствами, в метаболизме которых участвует фермент CYP3A, маловероятно.

Аналоги

Аналогами Микамина являются Микафунгин-натив, Микомакс, Вифенд, Виканд, Итраконазол, Ирунин, Бифлурин, Итразол, Вориконазол Тева, Вориконазол Канон, Кандитрал, Миконихол, Румикоз, Орунгал, Текназол.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Микамине

В немногочисленных отзывах о Микамине пациенты указывают на быстрое наступление терапевтического эффекта и хорошую переносимость препарата. Его рекомендуют применять в особенности в том случае, когда терапия другими противогрибковыми средствами оказалась неэффективна.

Цена на Микамин в аптеках

Цена на Микамин за флакон 50 мг может составлять от 18 420 руб.; за флакон 100 мг – 17 000 – 25 071 руб.