Бейодайм

Бейодайм – двухкомпонентный противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Бейодайм выпускается в виде набора из двух компонентов:

• компонент №1 – Перьета – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный или опалесцирующий, бесцветный либо слегка коричневатый (в бесцветных стеклянных флаконах 420 мг/14 мл);
• компонент №2 – Герцептин – лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: от светло-желтого до белого цвета; восстановленный раствор представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от светло-желтого до бесцветного цвета; растворитель – бактериостатическая вода для инъекций – прозрачная, со слабым желтоватым оттенком либо бесцветная жидкость (в бесцветных стеклянных флаконах: препарат – 440 мг, растворитель – 20 мл).

Набор Бейодайм (3 флакона) помещен в картонный поддон, по 1 поддону в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Состав 1 флакона (14 мл) Перьеты:

• активное вещество: пертузумаб – 420 мг;
• вспомогательные компоненты: ледяная уксусная кислота – 9,2 мг, L-гистидин – 43,5 мг, полисорбат 20 – 2,8 мг, сахароза – 575,1 мг, вода для инъекций – до 14 мл.

Состав 1 флакона Герцептина:

• активное вещество: трастузумаб – 440 мг;
• вспомогательные компоненты: α, α-трегалозы дигидрат – 400 мг, полисорбат 20 – 1,8 мг, L-гистидин – 6,4 мг, гидрохлорид L-гистидина– 9,9 мг.

Состав 1 флакона растворителя для Герцептина: бензиловый спирт (как антимикробный консервант) – 229,9 мг, вода для инъекций – 20,9 мл.

Показания к применению

Бейодайм применяют в сочетании с доцетакселом при лечении следующих заболеваний:

• метастатический рак молочной железы: метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека второго типа) в случае отсутствия ранее проводимого HER2 специфичного лечения либо химиотерапии по поводу метастатического заболевания;
• неоадъювантная терапия рака молочной железы: местно-распространенный, отечно-инфильтративный либо ранний рак молочной железы (с диаметром опухоли больше 2 см) с гиперэкспрессией HER2 в составе схемы терапии, содержащей карбоплатин или ФЭЦ (фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид).

Противопоказания

Абсолютные:

• значения ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка сердца) до начала лечения <50%;
• функциональные нарушения печени (профиль безопасности для этой группы больных не изучался);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• предшествующая терапия антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²;
• отягощенный анамнез по хронической сердечной недостаточности;
• инфаркт миокарда, перенесенный в недавнем времени;
• тяжелая одышка в покое, связанная с метастазами в легкие либо требующая поддерживающей терапии кислородом;
• серьезные нарушения сердечного ритма, при которых требуется лекарственная терапия на момент назначения Бейодайма, кроме пароксизмальной наджелудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий;
• возраст до 18 лет (профиль безопасности для этой группы больных не изучался);
• беременность и период грудного вскармливания (лактации);
• гиперчувствительность к компонентам препарата либо белку мыши.

Относительные (Бейодайм назначают с осторожностью при наличии следующих болезней/состояний):

• снижение ФВЛЖ до уровня <50% при проведении предшествующей адъювантной терапии Герцептином;
• значения ФВЛЖ <55%;
• состояния, которые способны нарушить функцию левого желудочка;
• сопутствующие заболевания легких либо метастазы в легкие;
• функциональные нарушения почек;
• предшествующая терапия кардиотоксичными препаратами, включая антрациклины/циклофосфамиды, или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки;
• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца.

Способ применения и дозировка

До назначения Бейодайма проводят тестирование на опухолевую экспрессию HER2. К обязательным критериям для проведения терапии относятся: результат иммуногистохимического анализа (IHC) – 3+ балла и/или результат гибридизации in situ (ISH) – степень амплификации ≥2,0. Методы тестирования должны быть точными и валидированными.

Компоненты Бейодайма вводятся только в/в (внутривенно) капельно. В/в струйное или болюсное введение запрещено.

Последовательность введения компонентов препарата значения не имеет. В случаях, когда перед введением Герцептина требуется премедикация, его вводят первым. После каждого применения Перьеты и до момента введения Герцептина либо доцетаксела состояние пациента рекомендуется контролировать на протяжении 30–60 минут. Доцетаксел рекомендовано вводить в последнюю очередь.

Режим дозирования:

• Перьета: первую дозу вводят на протяжении 60 минут. При хорошей переносимости последующие инфузии можно проводить в течение 30–60 минут. Нагрузочная доза – 840 мг, поддерживающая (вводится через 3 недели после нагрузочной) – 420 мг каждые 3 недели;
• Герцептин: первую дозу вводят на протяжении 90 минут. При хорошей переносимости последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Нагрузочная доза – 8 мг/кг, поддерживающая (вводится через 3 недели после нагрузочной) – 6 мг/кг каждые 3 недели;
• доцетаксел: начальная доза – 75 мг/м², далее такую же дозу вводят каждые 3 недели. При хорошей переносимости препарата в первом цикле в дальнейшем доза может быть увеличена до 100 мг/м².

При неоадъювантной терапии рака молочной железы Бейодайм в сочетании с доцетакселом назначают до проведения хирургической операции (режим дозирования описан выше).

Возможно проведение одной из трех схем лечения раннего рака молочной железы:

• Бейодайм в сочетании с доцетакселом – 4 цикла, затем постоперационная терапия ФЭЦ – 3 цикла;
• предоперационная терапия ФЭЦ – 3 цикла, затем Бейодайм в сочетании с доцетакселом – 3 цикла;
• Бейодайм в сочетании с доцетакселом и карбоплатином (увеличивать дозу доцетаксела выше 75 мг/м² не рекомендуется) – 6 циклов.

После проведения хирургической операции терапию Герцептином нужно продолжить, общая длительность его применения – 1 год.

Сочетанное применение Перьеты с антрациклинами не рекомендовано (из-за недостаточности данных).

Продолжительность лечения:

• неоадъювантная терапия рака молочной железы: на протяжении 3, 4 либо 6 циклов (зависит от выбранной схемы терапии);
• метастатический рак молочной железы: до появления признаков прогрессирования болезни либо неприемлемой токсичности.

Снижать дозу каждого из компонентов Бейодайма не рекомендуется. При отмене одного из компонентов терапию прекращают полностью.

В случае отмены доцетаксела лечение метастатического рака молочной железы Бейодаймом можно продолжить до прогрессирования болезни либо возникновения неприемлемой токсичности.

В период развития вызванной химиотерапией обратимой миелосупрессии терапию можно продолжить, тщательно контролируя осложнения, которые обусловлены нейтропенией.

Применение Бейодайма приостанавливают как минимум на 3 недели в следующих случаях:

• значения ФВЛЖ 40–45% при снижении ФВЛЖ на ≥10% по сравнению со значениями, наблюдавшимися до начала терапии;
• понижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%.

В случаях развития инфузионной реакции нужно снизить скорость инфузии либо временно прервать введение раствора.

При появлении серьезных реакций гиперчувствительности терапию полностью прекращают.

Разведение компонентов Бейодайма проводят в отдельных инфузионных пакетах из поливинилхлорида (ПВХ), полиолефина и полиэтилена. Компоненты несовместимы с 5% раствором декстрозы. Смешивать либо разводить их вместе с иными лекарственными средствами нельзя. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Особенности и способ разведения компонентов:

• Перьета: можно разводить только в 0,9% растворе хлорида натрия; флакон предназначен для однократного использования. Для разведения из флакона отбирают весь жидкий концентрат и вводят в инфузионный пакет с 0,9% раствором хлорида натрия объемом 250 мл. Концентрация готового раствора: нагрузочная доза – 3,36 мг/мл (840 мг/250 мл), поддерживающая – 1,68 мг/мл. После разведения пакет осторожно переворачивают для перемешивания (следует избегать пенообразования). Раствор вводится сразу после приготовления. В исключительных случаях возможно его хранение до 24 часов при температуре 2–8 °С;
• Герцептин: содержимое флакона растворяют в бактериостатической воде для инъекций объемом 20 мл (поставляется в наборе). Полученный концентрат раствора пригоден для многократного использования. Его концентрация составляет 21 мг/мл, рН – 6,0. При растворении необходимо избегать избыточного пенообразования. Концентрат стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °С. В качестве растворителя допустимо использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применять другие растворители не рекомендовано. Для приготовления инфузионного раствора соответствующий объем концентрата вводят в инфузионный пакет с 0,9% раствором хлорида натрия объемом 250 мл. Раствор для инфузии вводят сразу после его приготовления. В исключительных случаях возможно его хранение не дольше 24 часов при температуре 2–8 °С.

Побочные действия

Метастатический рак молочной железы

К наиболее частым побочным реакциям (более чем в 50% случаев) относятся диарея, нейтропения и алопеция.

Наиболее часто наблюдающиеся (более чем в 10% случаев) нарушения III-IV степени тяжести по классификации Национального института рака NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events), версия 3.0 – нейтропения, лейкопения и фебрильная нейтропения.

К наиболее тяжелому и клинически значимому нарушению (менее чем в 10% случаев) относится нарушение функции левого желудочка, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка (хроническую сердечную недостаточность).

Частота развития побочных эффектов после отмены доцетаксела снижается, кроме таких, как инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, диарея, головная боль, зуд, назофарингит, тошнота, астения, артралгия и повышенная утомляемость.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Частота развития побочных реакций в зависимости от схемы лечения:

• Бейодайм в сочетании с доцетакселом – 4 цикла, затем постоперационная терапия ФЭЦ – 3 цикла: ≥50% – алопеция и нейтропения; ≥10% – нейтропения;
• предоперационная терапия ФЭЦ – 3 цикла; затем Бейодайм в сочетании с доцетакселом – 3 цикла: ≥50% – диарея, алопеция, тошнота; ≥10% – лейкопения, нейтропения;
• Бейодайм в сочетании с доцетакселом и карбоплатином – 6 циклов: ≥50% – алопеция, диарея; ≥10% – нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, лейкопения.

Метастатический рак молочной железы и неоадъювантная терапия рака молочной железы

Возможные нарушения при проведении комбинированного лечения (очень часто – ≥1/10; часто – ≥1/100 и <1/10; нечасто – ≥1/1000 и <1/100; редко – ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко – <1/10 000, с учетом единичных случаев; с неустановленной частотой – при невозможности оценить частоту развития; необходимо учитывать, что установить причинно-следственную взаимосвязь между конкретным препаратом и нежелательным явлением проблематично):

• сердечно-сосудистая система: часто – нарушения функции левого желудочка; нечасто – хроническая сердечная недостаточность;
• кроветворная система: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения (возможно с летальным исходом);
• пищеварительная система: очень часто – рвота, понижение аппетита, тошнота, диарея, стоматит, запор, диспепсические явления;
• дыхательная система: очень часто – кашель; часто – плевральный выпот, одышка; нечасто – интерстициальная болезнь легких;
• скелетно-мышечная система: очень часто – артралгия, миалгия;
• иммунная система: очень часто – анафилактические реакции/гиперчувствительность, синдром высвобождения цитокинов/инфузионные реакции;
• нервная система: очень часто – головная боль, периферическая невропатия, дисгевзия; часто – головокружение;
• психика: очень часто – бессонница;
• орган зрения: часто – повышенное слезоотделение;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь, алопеция, патологии ногтей; часто – сухость кожи, зуд, паронихий;
• другие: очень часто – периферические отеки, повышенная утомляемость, боль, астения, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций; часто – озноб.

Нарушения, развивающиеся при применении Герцептина по всем одобренным показаниям, в режимах, которые отличаются от режима применения Бейодайма в комбинации с доцетакселом (классификация частоты развития соответствует приведенной выше; вследствие того, что Герцептин часто применяется одновременно с химиотерапевтическими препаратами, а также после завершения курса лучевой терапии, определить причинно-следственную связь проблематично):

• нервная система: очень часто – головокружение, тремор, головные боли; часто – парестезии, периферическая невропатия, сонливость, мышечный гипертонус, дисгевзия, атаксия; редко – парез; с неизвестной частотой – отек мозга;
• кроветворная система: очень часто – лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, нейтропения; часто – тромбоцитопения; с неизвестной частотой – гипопротромбинемия;
• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности; с неизвестной частотой – анафилактический шок, анафилактические реакции;
• дыхательная система: очень часто – носовое кровотечение, хрипы, кашель, одышка, ринорея; часто – нарушение функции легких, бронхиальная астма, фарингит; нечасто – плевральный выпот; редко – пневмонит; с неизвестной частотой – гипоксия, инфильтрация легких, легочный фиброз, острый отек легких, дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, снижение насыщения гемоглобина кислородом, ортопноэ, отек гортани и легкого;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – снижение фракции выброса левого желудочка, понижение и повышение артериального давления, сердцебиение, нарушение сердечного ритма, трепетание, приливы; часто – сердечная недостаточность, вазодилатация, суправентрикулярная тахиаритмия, артериальная гипотензия, кардиомиопатия; нечасто – перикардиальный выпот; с неизвестной частотой – ритм «галопа», перикардит, кардиогенный шок, брадикардия;
• пищеварительная система: очень часто – диспепсия, боли в животе, диарея, рвота, отек губ, тошнота, запор; часто – гепатит, анорексия, болезненность в области печени, панкреатит, сухость во рту, геморрой, гепатоцеллюлярное повреждение; редко – желтуха; с неизвестной частотой – печеночная недостаточность;
• мочевыделительная система: часто – заболевание почек; с неизвестной частотой – гломерулонефропатия, мембранозный гломерулонефрит, почечная недостаточность;
• скелетно-мышечная система: очень часто – мышечная скованность, артралгия, миалгия; часто – спазмы мышц, артрит, оссалгия, боли в спине, конечностях и области шеи;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – нарушение структуры ногтей, эритема, сыпь, алопеция, отек лица; часто – акне, гипергидроз, экхимоз, сухость кожи, дерматит, макулопапулезная сыпь, онихоклазия, зуд, крапивница; с неизвестной частотой – ангионевротический отек;
• обмен веществ: с неизвестной частотой – гиперкалиемия;
• психика: часто – нарушения мышления, тревога, бессонница, депрессия;
• орган зрения и слуха: очень часто – повышенное слезоотделение, конъюнктивит; часто – сухость глаз; нечасто – глухота; с неизвестной частотой – кровоизлияние в сетчатку, отек диска зрительного нерва;
• новообразования (злокачественные, доброкачественные и неуточненные, в т. ч. полипы и кисты): с неизвестной частотой – прогрессирование новообразований/злокачественных новообразований;
• паразитарные/инфекционные болезни: часто – нейтропенический сепсис, пневмония, цистит, флегмона, Herpes zoster, грипп, назофарингит, синусит, ринит, рожа, инфекции кожи, верхних дыхательных и мочевыводящих путей; нечасто – сепсис;
• беременность, послеродовый/перинатальный период: с неизвестной частотой – олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и нарушение функции почек и/или гипоплазия почек у плода;
• половые органы и молочная железа: часто – мастит/воспаление молочных желез;
• другие: очень часто – инфузионные реакции, боли в груди, астения, озноб, гриппоподобный синдром, лихорадка, слабость, боли, мукозит; часто – периферические отеки, понижение массы тела, недомогание, ушиб, отеки.

Особые указания

В медицинской документации пациента необходимо указать торговое наименование набора Бейодайм. При замене компонентов набора на какие-либо иные биологические препараты с аналогичным действием необходимо проконсультироваться с назначившим терапию врачом. Осторожность при подобной замене нужно соблюдать в случаях отсутствия данных, которые подтверждают взаимозаменяемость.

Применять Бейодайм можно только под наблюдением опытного врача, проводить инфузии должен медицинский персонал.

При наличии гиперчувствительности к бензиловому спирту Герцептин нужно растворять водой для инъекций. В таких случаях из каждого флакона можно отбирать только 1 дозу. Оставшийся раствор необходимо уничтожить.

Если во время терапии развиваются такие нарушения, как головокружение и инфузионные реакции, от управления автотранспортом следует отказаться до полного исчезновения симптомов.

Лекарственное взаимодействие

Признаки фармакокинетического взаимодействия Перьеты с Герцептином, доцетакселом, эрлотинибом, гемцитабином, капецитабином не обнаружены.

В клинических исследованиях значимого взаимодействия Герцептина с применяемыми в комбинации с ним препаратами отмечено не было.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2–8 °C.

Срок годности – 2 года.