Климара

Климара – антитиклимактерический препарат эстрогенного действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Климары – трансдермальная терапевтическая система (ТТС), представляющая собой овальный пластырь, который состоит из прозрачной пленки-носителя и прозрачной гомогенной матрицы c действующим веществом (по 1 ТТС в пакетах, в пачке картонной по 4 пакета и инструкция по применению Климары).

Состав на 1 ТТС площадью 12,5 см² (4,5 см × 3,3 см) и скоростью высвобождения действующего вещества 50 мкг/сут:

• активный компонент: эстрадиола гемигидрат – 3,9 мг (в пересчете на эстрадиол – 3,8 мг);         
• вспомогательные ингредиенты: этилолеат – 19,25 мг; изопропилмиристат – 9,65 мг; монолаурат глицерила – 4,8 мг; кополимер акрилата – 99 мг.

Состав на 1 ТТС площадью 25 см² (6,3 см × 4,7 см) и скоростью высвобождения действующего вещества 100 мкг/сут:

• активный компонент: эстрадиола гемигидрат – 7,8 мг (в пересчете на эстрадиол – 7,6 мг);
• вспомогательные ингредиенты: этилолеат – 19,25 мг; изопропилмиристат – 9,65 мг; монолаурат глицерила – 4,8 мг; кополимер акрилата – 99 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Климара – это прикрепляемый к коже пластырь, содержащий 17β-эстрадиол, идентичный эндогенному эстрадиолу, который вырабатывается женскими яичниками. Снижение их функции, сопровождающееся уменьшением продукции эстрогена, вызывает развитие менопаузного синдрома, сопровождающегося вазомоторно-вегетативной и органической симптоматикой. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) направлена на купирование данных симптомов. Эстрадиол среди всех физиологических эстрогенов является наиболее активным и выказывает наибольшее сродство к эстрогенным рецепторам.

Свое действие эстрадиол проявляет путем регулирования транскрипции ограниченного числа генов в эстроген-чувствительных органах-мишенях – матке, гипоталамусе, гипофизе, влагалище, уретре, молочных железах, костях (остеокластах). Проникая сквозь клеточную мембрану, он связывается с высокой степенью сродства с эстрогенными рецепторами. После того, как эстрадиол активирует гормон-рецепторный комплекс, тот перемещается в ядро, где связывается со специфичной последовательностью дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), элементами, чувствительными к гормону, умножая транскрипцию регулируемых генов. Все индуцируемые эстрогенами белки неизвестны, поскольку их количество составляет от 50 до 100.

У женщин в постменопаузальном периоде существенно снижается продукция эстрадиола. Он синтезируется в основном из предшественников, продуцирующихся в коре надпочечников, путем ароматизации с помощью фермента ароматазы из андростендиона с образованием эстрона, в меньшей степени, из тестостерона с образованием эстрадиола. Эстрон способен конвертироваться в эстрадиол при помощи фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы. Оба фермента выявлены в печени и жировой/мышечной ткани. Отношение эстрадиола к эстрону у женщин в постменопаузе составляет приблизительно ¹/₅, в то время как в период пременопаузы этот показатель больше единицы.

Климактерические нарушения компенсируются при помощи ЗГТ с применением эстрогена в средних трансдермальных дозах от 25 мкг и эстрадиола в дозе 100 мкг в сутки.

Эстроген, независимо от пути введения, в дозе, необходимой для снижения менопаузных симптомов, оказывает дозозависимое стимулирующее действие на пролиферацию эндометрия и митоз. При монотерапии эстрогенами повышается частота гиперплазии эндометрия и тем самым увеличивается риск образования карциномы миометрия. Для профилактики гиперплазии эндометрия женщинам с сохраненной маткой рекомендуется последовательно назначать гестаген в течение 10–14 дней в месяц.

Фармакокинетика

всасывание: вследствие чрескожной аппликации Климары, эстрадиол в высокой степени абсорбируется в системный кровоток;

распределение: еженедельная аппликация ТТС по терапевтическому действию сопоставима с непрерывной низкодозированной внутривенной инфузией, направленной на формирование стабильного, платоподобного сывороточного уровня эстрадиола, соответствующего таковому в период ранней/средней фолликулярной фазы репродуктивного периода жизни женщины. Чрескожное поступление препарата позволяет избежать значительных колебаний сывороточной концентрации эстрадиола, а также его метаболитов, как это происходит в случае проведения пероральной заместительной терапии эстрадиолом. В результате чего существенно уменьшается нагрузка на печень, поскольку исключается большое количество эстрадиола и его метаболитов, которые после приема препаратов ГЗТ внутрь подвергаются пресистемному метаболизму именно в печени (эффект первого прохождения). Трансдермальное введение эстрадиола не влияет на синтез белка в печени. Еженедельная аппликация Климары обеспечивает ровный и стабильный профиль эстрадиола и эстрона в сыворотке в пределах желаемого диапазона. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови прямо пропорциональна площади пластыря. Средняя равновесная концентрация (Css) эстрадиола в крови составляет для пластыря площадью 12,5 см² ~ 35 пг/мл, для пластыря площадью 25 см² ~ 70 пг/мл. С сывороточным альбумином связывается неспецифически ~ 61% эстрадиола, с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) специфически связывается ~ 37%. Кажущийся объем распределения (Vd) эстрадиола после однократной внутривенной инъекции ~ 1 л/кг. Многократные еженедельные аппликации пластыря не вызывают кумуляции эстрадиола и эстрона, поэтому их равновесный сывороточный уровень соответствует таковому, наблюдаемому после однократной аппликации;

метаболизм: в результате трансдермальной аппликации биотрансформация эстрадиола в эстрон и конъюгаты остается в пределах физиологической нормы, наблюдаемой в раннюю фолликулярную фазу у женщин в репродуктивном периоде жизни. Соотношение сывороточных уровней эстрадиол ÷ эстрон составляет примерно 1, в противовес нефизиологически высокому уровню эстрона, являющемуся результатом интенсивного метаболизма гормона вследствие первого прохождения через печень при пероральной ЗГТ эстрадиолом, когда наблюдаемое соотношение эстрадиол ÷ эстрон менее 0,1. Метаболизм эстрадиола при трансдермальном поступлении в системный кровоток подобен таковому у эндогенных гормонов и преимущественно происходит в печени, а также внепеченочно, в почках, скелетной мускулатуре, кишечнике и органах-мишенях, с образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их сульфатных и глюкуронидных конъюгатов, обладающих отчетливо меньшим эстрогенным действием или даже не оказывающим такового;

экскреция: показатель общего сывороточного клиренса эстрадиола в результате однократной внутривенной инъекции находится в диапазоне 10-30 мл/мин/кг и отличается высокой вариабельностью. Частично метаболиты эстрадиола выводятся с желчью, подвергаясь т. н. энтерогепатической циркуляции, но в конечном итоге экскретируются в основном с мочой в виде сульфатов и глюкуронидов.

Показания к применению

ТСС Климара рекомендуется применять с целью проведения ЗГТ для лечения симптомов дефицита эстрогенов, возникающего вследствие естественной менопаузы либо после хирургического удаления яичников.

Препарат также используют для профилактики постменопаузного остеопороза у женщин, подверженных высокому риску переломов, в случае непереносимости или противопоказаний к применению других лекарственных средств профилактического действия, назначаемых при остеопорозе в постменопаузальном периоде.

Противопоказания

Абсолютные:

• рак молочной железы или подозрение на него;
• влагалищные кровотечения невыясненного генеза;
• гормонозависимые злокачественные опухоли, предраковые состояния или подозрение на них;
• доброкачественные/злокачественные новообразования печени в настоящее время либо в анамнезе;
• тромбоз глубоких вен в фазе обострения, тромбоэмболические болезни, наблюдающиеся в настоящее время или в анамнезе;
• период беременности и лактации (грудного вскармливания);
• гиперчувствительность к любым компонентам ТТС.

При диагностировании указанных выше заболеваний/состояний на фоне проведения ЗГТ требуется прервать терапию и проконсультироваться с врачом.

Относительными противопоказаниями для применения Климары, при которых систему следует использовать с осторожностью, являются нарушения функции печени, артериальная гипертензия, миома матки, эндометриоз, сахарный диабет.

Климара, инструкция по применению: способ и дозировка

Трансдермальная терапевтическая система Климара применяется путем накожной аппликации.

Особенности применения:

• терапия симптомов климактерического синдрома: начинать лечение рекомендуется с наименьшей дозы пластыря [площадь – 12,5 см² (4,5 см × 3,3 см) и скорость высвобождения действующего вещества 50 мкг/сут]. Если необходимо, допускается применять более высокодозированный пластырь [площадь – 25 см² (6,3 см × 4,7 см) и скорость высвобождения действующего вещества 100 мкг/сут]. После завершения подбора дозы следует использовать самую низкую эффективную дозировку для облегчения симптомов;
• профилактика остеопороза: начинать профилактику постменопаузной потери костной массы необходимо непосредственно после наступления менопаузы. Рекомендуется проводить длительное лечение. Режим дозирования назначается с учетом индивидуальных особенностей пациентки, курс терапии может быть, как непрерывным, так и циклическим;
• переход с продолжительной непрерывной/циклической терапии: начинать терапию следует на следующий день после завершения предыдущего курса. Применение исключительно эстрогенов практикуется у женщин с гистерэктомией. Пациенткам с интактной маткой каждый месяц на 10–14 дней к лечению Климарой следует добавлять прогестаген. В случае применения пластыря, высвобождающего больше 50 мкг гормона/сут, при добавлении прогестагенов протективного влияния на эндометрий выявлено не было.

Пластырь следует прикреплять еженедельно, после удаления использованного, но на другое место. Для лечения в циклическом режиме пластырь в течение 3 последовательных недель прикрепляется еженедельно, после 7-дневного интервала без прикрепления пластыря начинается следующий курс лечения.

Развитие менструальноподобного кровотечения в норме происходит спустя 2–3 дня после прекращения приема гестагенов.

Рекомендации по прикреплению пластыря:

1. Пластырь Климара следует прикреплять клеящейся стороной (после удаления защитной пленки) на сухой чистый участок кожи.
2. Пластырь требуется фиксировать сразу после открытия упаковки и снятия защитной пленки.
3. Прикреплять пластырь рекомендуется вдоль позвоночника либо на ягодицы. Нельзя наклеивать пластырь на молочные железы или вблизи от них, на области талии (при ношении облегающей одежды он может отклеиться). Нужно также избегать участков кожи, на которых он может сместиться в положении пациентки сидя.
4. Выбранный для прикрепления участок не должен быть поврежденным, раздраженным или сальным.
5. Для фиксации пластырь следует твердо прижать ладонью к месту аппликации и удерживать примерно 10 секунд. По завершении процедуры требуется удостовериться, что пластырь хорошо контактирует с кожей, особенно по краям. При неплотном прилегании надо надавить на него для лучшего приклеивания.
6. Место аппликации нужно менять один раз в неделю.
7. При правильно зафиксированном пластыре можно принимать душ и мыться в ванной как обычно. Но он может отклеиваться от кожи в очень горячей воде или при посещении бани/сауны.

Если женщина забыла сменить пластырь вовремя, замену нужно произвести как можно быстрее после установления факта пропуска. Далее использовать следующий новый пластырь в стандартном режиме после окончания 7-дневного периода терапии.

В случае несвоевременной замены/потери пластыря или его отклеивания до истечения 7-дневного курса, можно попробовать приклеить пластырь повторно. Если это не удается, используется новый пластырь на оставшиеся дни из 7-дневного интервала применения.

Побочные действия

• местные реакции: наиболее часто – раздражение кожи в месте аппликации;
• центральная нервная система: головная боль, головокружение, мигрень, депрессия;
• пищеварительная система: тошнота/рвота, метеоризм, боли области эпигастрия, желудочные боли, холестатическая желтуха;
• дерматологические реакции: меланодермия, хлоазма (могут быть персистирующими);
• половая система и молочная железа: прорывные кровотечения, мажущие влагалищные выделения; рост миомы матки; изменение количества влагалищной секреции; болезненность и нагрубание/увеличение молочных желез;
• реакции гиперчувствительности: в отдельных случаях – зуд, аллергический контактный дерматит, генерализованная экзантема;
• прочие реакции: ухудшение течения порфирии, изменение массы тела, отеки, мышечные судороги, изменение либидо.

Передозировка

При накожной аппликации Климары вероятность передозировки незначительна.

Возможные симптомы: тошнота/рвота, иногда – кровотечение отмены.

Рекомендуется удалить пластырь, по необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот эстрадиола неизвестен.

Особые указания

До начала ЗГТ или при повторном назначении, женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское, а также гинекологическое обследование, которое должно включать осмотр органов малого таза (с проведением цитологического исследования цервикальной слизи), молочных желез, брюшной полости, контроль артериального давления, исследование свертывающей системы крови, липидограмму крови. У пациенток с сахарным диабетом не менее одного раза в год необходимо контролировать содержания сахара в крови.

С началом ЗГТ должна быть прекращена гормональная контрацепция, в случае необходимости предохранения пациентки используют негормональные контрацептивные средства.

Следующие состояния и факторы риска, наблюдающиеся перед началом лечения или прогрессирующие, требуют в каждом конкретном случае рассмотрения потенциального риска и ожидаемой пользы от терапии Климарой до начала/продолжения ЗГТ:

• болезни сердечно-сосудистой системы: по результатам ряда эпидемиологических исследований у пациенток, получавших ЗГТ, был выявлен некоторый рост частоты развития ВТЭ (венозной тромбоэмболии), к примеру, тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен. Когда Климару назначают женщинам с наличием факторов риска ВТЭ, требуется оценка соотношения риск/польза проводимой терапии. К факторам риска ВТЭ относятся: индивидуальный/семейный анамнез (наличие ВТЭ у прямых родственников в сравнительно молодом возрасте может свидетельствовать о генетической предрасположенности); выраженное ожирение; возраст пациентки; длительная иммобилизация; серьезное хирургическое вмешательстве или обширное травмирование (с учетом этиологии заболевания и продолжительности иммобилизации рассматривается вопрос о временном прекращении ЗГТ). Специалисты не пришли к единому мнению относительно возможного влияния варикозного расширения вен на развитие ВТЭ. Терапию немедленно прекращают в случае обнаружения симптомов тромбоэмболии или при подозрении на них;
• рак эндометрия: длительное влияние эстрогенов повышает риск развития гиперплазии эндометрия или карциномы. В ходе исследований подтвердилось, что дополнительное применение гестагенов снижает вероятность развития гиперплазии эндометрия и рака тела матки;
• рак молочной железы: по результатам мета-анализа 51 эпидемиологического исследования было выявлено, что у женщин, получавших ЗГТ на протяжении 5 лет, несколько повышен риск развития диагностированного рака молочной железы. Это может быть результатом как более ранней диагностики заболевания, так и биологического влияния ЗГТ, либо комбинацией обоих факторов. Повышение относительного риска происходит по мере увеличения длительности терапии. Что сравнимо с ростом риска развития рака молочной железы, отмечаемого у женщин с каждым годом задержки природной менопаузы. После отмены ЗГТ/окончания лечения повышенный риск в течение первых 5 лет постепенно исчезает. Диагностируемый у женщин, получающих ЗГТ, рак молочной железы метастазирует реже, чем у не получавших такое лечение;
• опухоли печени: после использования гормональных лекарственных средств типа Климары в редких случаях наблюдались доброкачественные, а еще реже злокачественные, опухоли печени. В крайне редких случаях такие опухоли могут приводить к внутрибрюшным кровотечениям, угрожающим жизни. Основные симптомы опухоли печени: боль в области эпигастрия, увеличение размера печени и/или симптомы гемоперитонеума;
• болезни желчного пузыря: поскольку эстрогены увеличивают литогенность желчи, на фоне ЗГТ у некоторых пациенток возрастает предрасположенность к заболеваниям желчного пузыря;
• прочие состояния: требуется немедленное прекращение терапии в случае впервые развивающихся мигренозных/необычно сильных головных болей и других симптомов, являющихся возможными предвестниками нарушения кровообращение в системе сосудов головного и спинного мозга.

Если при смене места аппликации, согласно рекомендациям, наблюдается повторяющееся персистирующее раздражение кожи (эритема либо зуд в области пластыря) следует прекратить применение ТТС.

Взаимосвязь между гормональной заместительной терапией и клинической артериальной гипертензией не установлена. Описаны случаи небольшого повышения артериального давления у женщин, получавших ЗГТ, но его клинически значимый рост при таком лечении бывает крайне редко. При этом, если во время проведения ЗГТ в индивидуальных случаях развивается клинически значимая стойкая гипертензия, рассматривается вопрос о прекращении лечения.

При сниженной функции печени возможно существенное уменьшение метаболизма половых стероидов. Поскольку при чрескожном поступлении активного вещества в организм, оно не подвергается пресистемной биотрансформации путем первого прохождения через печень, пациенткам с нарушением печеночной функции ЗГТ назначают с осторожностью.

В случае рецидива холестатической желтухи/холестатического зуда, развивавшихся ранее во время беременности и при предыдущем применении половых стероидов, требуется немедленно прекратить ЗГТ.

В некоторых случаях у пациенток, получающих ЗГТ, возможно развитие нежелательных проявлений стимуляции эстрогенами, таких как аномальные маточные кровотечения. При частом или персистирующем аномальном маточном кровотечении во время терапии необходимо проведение исследования эндометрия.

Под влиянием эстрогенов возможно увеличение в размере миом матки, в таком случае следует прекратить ЗГТ.

Прекращение терапии также рекомендуется при обострении эндометриоза.

В случае подозрения на пролактиному следует исключить диагноз до начала лечения.

Возможно развитие хлоазмы, особенно при указаниях в анамнезе на хлоазму во время беременности. При таком диагнозе женщинам, получающим терапию ТТС, требуется избегать продолжительного пребывания на солнце и нахождения под действием УФ-облучения.

Состояния, возникающие или усугубляющиеся при ЗГТ: мигрень, доброкачественные заболевания молочных желез, эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка, отосклероз, малая хорея. Окончательно их связь с ЗГТ не установлена, но применяющие ТТС женщины при таких заболеваниях должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Препараты для ЗГТ способны оказывать влияние на результаты некоторых лабораторных исследований, в т. ч. функциональные пробы печени; анализы функций надпочечников, почек и щитовидной железы; определение концентрации транспортных белков в плазме (кортикостероид-связывающего глобулина и фракции липидов/липопротеинов), параметров углеводного обмена, показателей коагуляции и фибринолиза.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Сообщения о каком-либо негативном влиянии Климары на когнитивные и психофизические функции не поступали.

Применение при беременности и лактации

Заместительная терапия гормональными препаратами у беременных и кормящих грудью женщин не проводится.

По результатам обширных эпидемиологических исследований, повышенного риска патологий развития у детей, чьи матери получали ЗГТ/использовали гормональные контрацептивы до беременности и/или тератогенного действия на плод, когда в ранние сроки беременности препараты были приняты по неосторожности, не выявлено.

При лактации половые гормоны в небольшом количестве могут выделяться с грудным молоком.

Применение в детском возрасте

Климару не применяют в педиатрии.

При нарушениях функции печени

Противопоказано применять препарат при наличии доброкачественной/злокачественной опухоли печени в настоящее время и/или в анамнезе.

Лекарственное взаимодействие

Длительное совместное применение ТТС Климара с препаратами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени, например, барбитуратами, производными гидантоина, примидоном, рифампицином, карбамазепином, а также, возможно, с гризеофульвином, топираматом, окскарбамазепином, фелбаматом, может способствовать повышению клиренса половых гормонов; данные препараты способны снижать ее клиническую эффективность. В течение 2–3 недель в начале терапии может не проявляться максимальная индукция ферментов, но после прекращения курса она может сохраняться, самое меньшее, в течение 4 недель.

Употребление больших доз алкоголя при проведении ЗГТ может повышать уровень циркулирующего эстрадиола.

Аналоги

Аналогами Климары являются Дивигель, Эстрофем, Эстрожель и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

После удаления защитной пленки пластырь требуется приклеить немедленно. Нельзя хранить ТТС распечатанной.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Климаре

Женщины, которым необходимо на постоянной основе принимать гормональную заместительную терапию (если нужен только эстроген), отзывы о Климаре оставляют главным образом позитивные. При условии необходимости в непрерывном лечении, ТТС не надо применять каждый день. Пластырь наклеивается 1 раз в неделю и при правильном использовании очень удобен.

В качестве недостатков указывают на возможную индивидуальную непереносимость и высокую стоимость препарата.

Цена на Климару в аптеках

Примерная цена Климары (ТТС 3,9 мг/12,5 см²) за 4 пластыря в упаковке составляет 1214–1285 руб.