Навельбин

Навельбин – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор (по 1 или 5 мл во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном пробкой из бутил- или хлорбутилкаучука, обкатанном алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой; в термоконтейнере из пенопласта 10 флаконов, в картонной коробке 1 термоконтейнер);
• капсулы: мягкие желатиновые; 20 мг – размер №3, овальные, бледно-коричневого цвета, с надписью красного цвета «N20»; 30 мг – размер №4, продолговатые, розового цвета, с надписью красного цвета «N30»; содержимое капсул – вязкий раствор от бледно-желтого до оранжево-желтого цвета [по 1 шт. в блистере из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и алюминиевой фольги, в картонной пачке 1 блистер].

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Навельбина.

В 1 мл концентрата содержатся:

• действующее вещество: винорелбина тартрат – 13,85 мг, что соответствует винорелбин основанию в количестве 10 мг;
• дополнительные компоненты: вода для инъекций, азот (инертный газ).

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: винорелбина тартрат – 27,7 или 41,55 мг, что эквивалентно винорелбину основанию в количестве 20 и 30 мг, соответственно;
• дополнительные компоненты: макрогол 400, этанол безводный, глицерол, вода очищенная;
• оболочка капсулы: глицерин 85%, желатин, Анидрисорб 85/70 (D-сорбитол, 1,4-сорбитан, маннитол, высшие полиолы), триглицериды средней цепи PHOSAL 53 MST (глицериды, фосфатидилхолин, этанол), титана диоксид Е171, железа оксид желтый Е172 (20 мг), железа оксид красный Е172 (30 мг); состав чернил для печати – пропиленгликоль, гипромеллоза, Е120.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Винорелбин является противоопухолевым средством растительного происхождения, входящим в группу полусинтетических винкаалкалоидов и выделенным из растения рода Vinca (барвинок). Он нарушает процесс полимеризации тубулина в ходе клеточного митоза. Ингибируя митотическое деление клеток на стадии метафазы G₂-M, Навельбин приводит к гибели клеток в период интерфазы или при последующих фазах митоза. Средство главным образом оказывает влияние на митотические микротрубочки, а при введении высоких доз воздействует также и на аксональные.

Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем на фоне использования винкристина.

Фармакокинетика

После перорального приема винорелбин активно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальный период абсорбции (T_max) может составлять от 1,5 до 3 ч, а наиболее высокий уровень концентрации действующего вещества в крови (C_max) – примерно 130 нг/мл после его перорального приема в дозе 80 мг/м² поверхности тела. В среднем абсолютная биодоступность равна 40%, прием Навельбина вместе с пищей не оказывает влияния на степень его абсорбции.

У лекарственного средства высокий объем распределения – около 21,2 л/кг (в диапазоне 7,5–39,7 л/кг), что является подтверждением его экстенсивного распределения в тканях организма. Связь препарата с белками плазмы крови незначительная – 13,5%, однако он в большом объеме связывается с клетками крови, преимущественно с тромбоцитами (примерно 78%). Установлено, что винорелбин в значительном количестве поглощается легочной тканью, где его C_max может в 300 раз превышать таковую в плазме крови. В тканях головного мозга активное вещество не обнаруживается.

Процесс биотрансформации осуществляется в печени, отвечает за его протекание фермент CYP3A4 системы цитохрома P450. Все метаболиты винорелбина определены и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетил-винорелбина – основного активного метаболита в плазме крови, сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не обнаружены.

В конечной фазе элиминации винорелбина его средний период полувыведения составляет приблизительно 40 ч (27,7–43,6 ч). Системный клиренс действующего вещества достаточно высокий и близок к скорости кровотока в печени, примерно составляет 0,72 л/ч/кг (в диапазоне 0,32–1,26 л/ч/кг). Большая часть винорелбина экскретируется с желчью в неизмененной форме и в виде метаболитов. Через почки выводится менее 20% введенной внутривенно (в/в) дозы, преимущественно в виде исходного вещества.

Показания к применению

• распространенный рак молочной железы;
• немелкоклеточный рак легкого;
• гормонорезистентный рак предстательной железы, в сочетании с пероральными глюкокортикостероидами (ГКС) в низких дозах – дополнительно для концентрата.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания для обеих форм Навельбина:

• исходное количество тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл крови;
• исходное абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 1500 клеток/мкл крови;
• инфекционные заболевания, имеющиеся в день начала курса терапии или перенесенные на протяжении последних 2 недель;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• одновременное использование с вакциной против желтой лихорадки;
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Дополнительные абсолютные противопоказания для капсул Навельбин:

• указания в анамнезе на значимую резекцию желудка или 12-перстной кишки;
• необходимость в постоянной оксигенотерапии – у пациентов с опухолью легкого;
• заболевания и состояния, вызывающие снижение абсорбции в ЖКТ;
• выраженные нарушения печеночной функции, не связанные с опухолевым процессом.

Относительные противопоказания (следует применять Навельбин с особой осторожностью):

• ишемическая болезнь сердца (ИБС) в анамнезе;
• печеночная недостаточность умеренной и тяжелой (для концентрата) степени тяжести;
• одновременное использование с сильными ингибиторами/индукторами изофермента CYP3A4;
• тяжелое общее состояние (для капсул).

Навельбин, инструкция по применению: способ и дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Раствор для инфузий, приготовленный из концентрата Навельбин, необходимо вводить строго в/в. Интратекальное введение препарата категорически запрещено, т. к. может стать причиной летального исхода.

Режим дозирования, доза Навельбина, кратность его использования и длительность курса лечения устанавливаются лечащим врачом.

Предварительно концентрат необходимо развести в 20–50 мл раствора натрия хлорида для инъекций 0,9%, или раствора декстрозы для инъекций 5%. Приготовленный раствор вводят в виде 6–10-минутной инфузии. Сразу же после вливания препарата, для промывания вены от его остатков, требуется ввести раствор натрия хлорида 0,9% в дозе не менее 250 мл.

Рекомендуемый режим дозирования Навельбина:

• распространенный рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого: стандартная доза составляет 25–30 мг/м², в качестве препарата монотерапии вводят 1 раз в неделю, при проведении комбинированной химиотерапии – каждые 3 недели в дни 1 и 5 или в дни 1 и 8, в зависимости от протокола лечения;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии: стандартная доза составляет 30 мг/м² каждые 3 недели в дни 1 и 8 при комбинации с ежедневным использованием пероральных ГКС в малых дозах (например, гидрокортизон в суточной дозе 40 мг).

В случае снижения АЧН менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении менее 100 000 клеток/мкл крови очередное плановое вливание Навельбина откладывают до восстановления исходного количества этих гематологических показателей.

Подготовка к введению раствора и само введение должны выполнятся медицинским персоналом, обученным работе с противоопухолевыми препаратами. Медицинским работникам требуется использовать средства защиты для глаз, одноразовые маску, перчатки и фартук.

Раствор для инфузий следует применять исключительно в/в, поэтому до начала его введения крайне важно удостовериться в том, что катетер или игла точно находятся в вене. При экстравазации требуется сразу прекратить введение Навельбина, промыть вену раствором натрия хлорида 0,9%, а остаток дозы влить в другую вену. Для снижения риска флебита в случае экстравазации следует срочно применить в/в ГКС.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно вводить немедленно. Если же препарат не был использован незамедлительно, медицинский работник несет полную ответственность за условия и длительность его хранения до инфузионного введения. При температуре от 2 до 8 °C в месте, защищенном от света, продолжительность такого хранения не должна быть более 24 ч.

Капсулы

Капсулы Навельбин принимают перорально, желательно во время еды, проглатывая целиком, не рассасывая и не разжевывая во рту, запивая водой.

Продолжительность курса терапии и кратность приемов Навельбина устанавливаются лечащим врачом.

Рекомендуемые общие разовые дозы препарата (в мг) с учетом площади поверхности тела (BSA) [BSA (м²) – при назначении Навельбина в дозе 60 или 80 (мг/м²)]:

• от 0,95 до 1 – 60/80;
• от 1,05 до 1,14 – 70/90;
• от 1,15 до 1,24 – 70/100;
• от 1,25 до 1,34 – 80/100;
• от 1,35 до 1,44 – 80/110;
• от 1,45 до 1,54 – 90/120;
• от 1,55 до 1,64 – 100/130;
• от 1,65 до 1,74 – 100/140;
• от 1,75 до 1,84 – 110/140;
• от 1,85 до 1,94 – 110/150;
• более 1,95 – 120/160.

Для больных с BSA, составляющей 2 м² и выше, общая разовая доза препарата не должна быть более 120 мг в неделю при рекомендованном использовании средства в дозе 60 мг/м² и 160 мг в неделю – в дозе 80 мг/м².

При назначении Навельбина в режиме монотерапии начальная разовая доза составляет 60 мг/м² 1 раз в неделю. Начиная с четвертого приема рекомендуется повысить дозу до 80 мг/м². Производить данное повышение допускается только в том случае, когда на протяжении 3 недель лечения в дозе 60 мг/м² 1 раз в неделю, ни одного раза не фиксировалось снижение АЧН до значения менее 500 клеток/мкл, либо не более одного раза фиксировалось снижение до значения 500–1000 клеток/мкл.

Рекомендуемая доза Навельбина для начала следующего приема в зависимости от АЧН на протяжении первых трех циклов приема в дозе 60 мг/м² в неделю:

• АЧН >1000, или ≥500 и <1 000 (1 эпизод) – 80 мг/м²;
• АЧН ≥500 и <1000 (2 эпизода), или <500 – 60 мг/м².

Если в процессе использования препарата в дозе 80 мг/м² АЧН становится менее 500 клеток/мкл или более чем 1 раз снижается до уровня 500–1000 клеток/мкл, необходимо отложить следующий прием Навельбина до восстановления АЧН и использовать капсулы в дозе 60 мг/м² в неделю на протяжении 3 последующих недель.

Для того чтобы вновь повысить дозу с 60 до 80 мг/м² следует произвести оценку гематологических показателей. Рекомендуемая доза Навельбина для начала следующего приема с учетом АЧН после приема в дозе 80 мг/м² в неделю:

• АЧН >1000, или >500 и <1000 (1 эпизод) – 80 мг/м²;
• АЧН >500 и <1000 (2 эпизода), или <500 – 60 мг/м².

В ходе использования Навельбина в режиме комбинированной терапии, при которой пероральный прием капсул и в/в введение раствора для инфузий чередуются, необходимо учитывать, что пероральный прием в дозах 60 и 80 мг/м² обеспечивает содержание винорелбина в крови, сопоставимое с уровнем, достигающимся при в/в вливании раствора для инфузий в дозах 25 и 30 мг/м², соответственно.

Если вследствие гематологической токсичности пришлось отказаться от 3 еженедельных пероральных приемов или в/в инфузионных введений Навельбина, его использование рекомендуется прекратить.

Побочные действия

• кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия, лейкопения, миелосупрессия, обусловливающая нейтропению (минимальное количество нейтрофилов отмечается на 7–10 день от начала курса, в последующие 5–7 дней происходит восстановление и не наблюдается кумулирования гематотоксичности), тромбоцитопения; часто (капсулы) – нейтропения IV степени, связанная с повышением температуры тела выше 38 °C, фебрильная нейтропения (концентрат – с неизвестной частотой); нечасто (капсулы) – сепсис, септицемия;
• паразитарные и инфекционные заболевания: очень часто – различных локализаций бактериальные, грибковые и вирусные инфекции без нейтропении; часто – грибковые, вирусные и бактериальные инфекции, ассоциированные с миелосупрессией и/или иммуносупрессией (нейтропенические инфекции), как правило, обратимые при соответствующей терапии; с неизвестной частотой – нейтропенический сепсис;
• нервная система: очень часто – неврологические нарушения, в т. ч. снижение или потеря сухожильных рефлексов; часто (капсулы) – расстройство вкусового восприятия, головокружение, головная боль, бессонница, нейромоторные расстройства; нечасто (концентрат) – тяжелые парестезии с моторными и сенсорными симптомами, как правило, обратимые; атаксия (капсулы); с неизвестной частотой (концентрат) – слабость нижних конечностей на фоне длительной химиотерапии;
• обмен веществ и нарушения питания: редко – тяжелая гипонатриемия;
• орган зрения (капсулы): часто – нарушения зрительного восприятия;
• ЖКТ: очень часто – тошнота, стоматит, запор, рвота, дополнительно для капсул – диарея, боль в животе, анорексия (с неизвестной частотой для концентрата); часто (капсулы) – эзофагит, дисфагия: концентрат – диарея умеренной/средней степени тяжести; редко – панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость (необходимо прекратить введение Навельбина до восстановления нормальной работы кишечника); с неизвестной частотой (капсулы) – желудочно-кишечное кровотечение;
• печень и желчевыводящие пути: очень часто (концентрат) – кратковременное усиление активности печеночных трансаминаз при отсутствии клинической симптоматики; часто (капсулы) – нарушение деятельности печени;
• сердце: нечасто (капсулы) – нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность; редко (концентрат) – ишемическая болезнь сердца, в т. ч. стенокардия, инфаркт миокарда; крайне редко (концентрат) – ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма, тахикардия, фибрилляция;
• сосуды: часто – артериальная гипертензия/гипотензия; нечасто (концентрат) – похолодание конечностей, приливы; редко (концентрат) – выраженная артериальная гипотензия, коллапс;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, кашель, бронхоспазм; редко (концентрат) – интерстициальная пневмония;
• иммунная система (концентрат): с неизвестной частотой – системные аллергические реакции (анафилактический шок, реакции анафилактоидного типа, анафилаксия);
• эндокринная система (концентрат): с неизвестной частотой – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция, как правило, умеренной степени; часто – кожные реакции; редко (концентрат) – генерализованные кожные реакции; с неизвестной частотой (концентрат) – эритема на ладонях и стопах;
• костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия, артралгия;
• почки и мочевыводящие пути (капсулы): часто – дизурия и другие мочеполовые нарушения;
• инструментальные и лабораторные данные: очень часто – снижение веса тела; часто – увеличение веса тела;
• общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – плохое самочувствие, слабость, лихорадка; реакции в месте введения, в т. ч. изменение цвета вены, жгучая боль, эритема и флебит в месте введения; часто – озноб, боль, в т. ч. в области опухоли и в грудной клетке, астения; редко – некроз тканей в месте инъекции.

Передозировка

При передозировке Навельбина основным симптомом является подавление функции костного мозга, в некоторых случаях в сочетании с лихорадкой, инфекцией, динамической непроходимостью кишечника и нарушением деятельности печени.

Специфического антидота нет. При подозрении на передозировку необходимо пациента госпитализировать и осуществить тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Требуется провести переливание крови, антибиотикотерапию, ввести факторы роста, также показан контроль деятельности печени.

Особые указания

Применение Навельбина требуется осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с цитостатическими препаратами. В период курса терапии необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей – перед каждым очередным введением Навельбина определять уровень гемоглобина и число нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Если в первый день начала лечения имеются подозрения на сопутствующую инфекцию, пациента следует обследовать и произвести оценку соотношения пользы и риска при решении вопроса о введении Навельбина.

В случае развития кашля, одышки или гипоксии невыясненной природы рекомендуется обследовать пациента в целях исключения легочной токсичности.

На фоне приема капсул усугубляется риск развития тошноты/рвоты. В качестве первичной профилактики рекомендовано применение противорвотных средств. Если рвота возникает на протяжении нескольких первых часов после приема Навельбина, использовать повторную дозу не следует.

При попадании на кожу, слизистые оболочки или в глаза жидкого содержимого капсул в случае их механического повреждения, или концентрата, может возникнуть ожог. Если препарат все же попал на вышеуказанные участки, следует их незамедлительно промыть раствором натрия хлорида 0,9% или водой. Если капсулу по ошибке разжевали или рассосали, ротовую полость также необходимо срочно промыть раствором натрия хлорида или водой.

Навельбин не следует использовать одновременно с осуществлением рентгенотерапии, в особенности захватывающей область печени.

Не рекомендуется сочетать применение препарата с введением итраконазола, фенитоина, живых аттенуированных вакцин.

Капсулы не следует принимать больным с непереносимостью фруктозы, т. к. в состав их оболочки включен сорбитол.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

До настоящего времени влияние Навельбина на скорость реакций при вождении автотранспорта или управлении другими механизмами не исследовалась. Однако пациентам, у которых фиксировалось развитие нежелательных эффектов, способных повлиять на выполнение подобной деятельности (нарушение зрительного восприятия, головокружение и другие), не следует управлять транспортными средствами и другой сложной потенциально опасной техникой.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности, вследствие эмбриотоксического действия, оказываемого Навельбином, его применение противопоказано.

В период лактации лечение противоопухолевым препаратом противопоказано. Грудное вскармливание необходимо прекратить до начала использования средства.

Применение в детском возрасте

Терапия Навельбином пациентам младше 18 лет противопоказана ввиду отсутствия данных, свидетельствующих о безопасности и эффективности ее проведения у детей и подростков.

При нарушениях функции почек

При наличии нарушений деятельности почек фармакокинетические параметры винорелбина не изучались. Вместе с тем, учитывая низкий уровень почечной экскреции, у пациентов со сниженной функцией почек уменьшать дозу Навельбина не требуется.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности фармакокинетика лекарственного средства не изменяется. Однако в качестве меры предосторожности при использовании Навельбина в форме концентрата у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности следует уменьшать дозу до 20 мг/м² и тщательно контролировать гематологические показатели.

Навельбин в форме капсул при выраженной недостаточности функции печени, не связанной с опухолевым процессом, принимать противопоказано.

Применение в пожилом возрасте

Фармакокинетика винорелбина у лиц пожилого возраста (старше 70 лет) не изменяется, но т. к. пациенты этой возрастной категории могут быть ослаблены, необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы Навельбина.

Лекарственное взаимодействие

• индукторы и ингибиторы цитохрома Р450: может отмечаться изменение фармакокинетических параметров винорелбина;
• живые аттенуированные вакцины: не рекомендуется производить иммунизацию живыми (ослабленными) вакцинами в период осуществления химиотерапии из-за иммунодепрессивного действия Навельбина и возможного возникновения тяжелых инфекций;
• цитостатики: может наблюдаться взаимное усиление нежелательных реакций, прежде всего – миелосупрессии;
• итраконазол, кетоконазол и другие ингибиторы изофермента CYP ЗА4: возрастает нейротоксичность винорелбина из-за повышения его плазменного уровня вследствие понижения метаболизма в печени; использовать данные средства в сочетании с винорелбином следует с осторожностью;
• такролимус, циклоспорин: повышается угроза выраженной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации;
• цисплатин: не фиксируется взаимное влияние при данной комбинации, вместе с тем частота случаев гранулоцитопении при сочетанном использовании винорелбина и цисплатина выше, чем при проведении монотерапии винорелбином;
• фенитоин: может отмечаться ослабление противосудорожного действия данного вещества, а также уменьшение эффективности и усиление токсичности винорелбина;
• митомицин C: повышается пульмонологическая токсичность этого лекарственного средства (угроза развития бронхоспазма и острой дыхательной недостаточности, в редких случаях – интерстициальная пневмония);
• индукторы изофермента CYP ЗА4 (включая рифампицин): снижается эффективность и возрастает токсичность винорелбина в результате усиления его метаболизма в печени; следует проявлять осторожность;
• индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: алкалоиды барвинка представляют собой субстрат для Р-гликопротеина, поэтому необходимо соблюдать осторожность при комбинированном использовании винорелбина и препаратов, изменяющих функцию этого транспортного белка;
• пероральные антикоагулянты: повышается риск взаимного усугубления нежелательных эффектов, рекомендуется проводить систематический мониторинг показателя международного нормализованного отношения (МНО), а также контроль общего состояния больного;
• противорвотные средства – 5НТ_З антагонисты (гранисетрон, ондансетрон): не фиксируется их влияние на фармакокинетику Навельбина;
• щелочные растворы: противопоказано применять для разбавления концентрата ввиду возможного выпадения осадка;
• другие лекарственные средства для в/в введения: не следует смешивать с данными средствами приготовленный раствор для инфузионного вливания.

Аналоги

Аналогами Навельбина являются Велбин, Винкатера, Винорелбин Келун-Казфарм, Маверекс, Винельбин, Винорелбин, Винорелбин медак, Винорелбин-Тева, Цитувин.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, недоступном для детей, при температуре 2–8 °С.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Навельбине

Немногочисленные отзывы о Навельбине специалистов и пациентов, встречающиеся на специализированных сайтах, преимущественно положительные. Врачи относят препарат к жизненно необходимым лекарственным средствам, оказывающим значимое губительное действие на раковые клетки. Пациенты также отмечают положительный эффект Навельбина при терапии рака молочной железы, легких и предстательной железы.

К недостаткам препарата относят серьезные побочные реакции, особенно, в начале курса. Многие пациенты выражают недовольство, что проводить анализ крови требуется после каждого введения раствора, также отмечают высокую стоимость Навельбина.

Цена на Навельбин в аптеках

Цена на Навельбин может составлять:

• капсулы (за 1 шт.): 20 мг – 4500–4600 руб., 30 мг – 5800–6200 руб.;
• концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, (за 10 флаконов по 1 мл) – 25 000–25 700 руб.