Сандиммун Неорал

Сандиммун Неорал – лекарственный препарат иммунодепрессивного действия. Циклический полипептид, состоящий из одиннадцати аминокислот.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в следующих формах:

• капсулы мягкие желатиновые Сандиммун Неорал 10 мг: овальные, желтовато-белые, с красной маркировкой в виде логотипа компании-производителя (S в треугольнике) и кодом «10 mg» (по 10 штук в блистере, в картонной пачке шесть блистеров);
• капсулы мягкие желатиновые Сандиммун Неорал 25 мг: овальные, серо-голубые, с маркировкой красного цвета в виде логотипа компании-производителя (S в треугольнике) и кодом «25 mg» (по 5 штук в блистере, в картонной пачке десять блистеров);
• капсулы мягкие желатиновые Сандиммун Неорал 50 мг: продолговатые, желтовато-белые, с маркировкой красного цвета в виде логотипа компании-производителя (S в треугольнике) и кодом «50 mg» (по 5 штук в блистере, в картонной пачке десять блистеров);
• капсулы мягкие желатиновые Сандиммун Неорал 100 мг: продолговатые, серо-голубые, с маркировкой красного цвета в виде логотипа компании-производителя (S в треугольнике) и кодом «100 mg» (по 5 штук в блистере, в картонной пачке десять блистеров);
• раствор для приема внутрь Сандиммун Неорал: прозрачный, от коричневато-желтого цвета до светло-коричневато-желтого или от желтого цвета до светло-желтого, со специфическим запахом этанола и масла (по 50 мл во флаконах темного стекла, в картонной пачке один флакон в комплекте с дозировочным набором (мерным шприцем и трубкой для забора раствора)).

Каждая пачка также содержит инструкцию по применению Сандиммуна Неорал.

Состав 1 капсулы:

• действующее вещество: циклоспорин – 10 мг, 25 мг, 50 мг или 100 мг;
• вспомогательные компоненты: пропиленгликоль, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, D,L-α-токоферол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, этанол;
• оболочка капсулы: глицерол 85%, желатин, титана диоксид, пропиленгликоль, железа оксид черный.

Состав 1 мл раствора:

• действующее вещество: циклоспорин – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: пропиленгликоль, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, D,L-α-токоферол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, этанол абсолютный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Сандиммун Неорал является иммунодепрессивным препаратом.

Активное вещество – циклоспорин – циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Это селективный иммунодепрессант, который ингибирует активацию кальциневрина лимфоцитов в фазах G₀ или G₁ клеточного цикла. Благодаря этому происходит предотвращение активации Т-лимфоцитов. Кроме того, на клеточном уровне также предотвращается антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (является фактором роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин оказывает воздействие на лимфоциты обратимо и специфично. Циклоспорин от цитостатиков отличает то, что он не оказывает влияния на функцию фагоцитов и не подавляет кроветворение.

Циклоспорин способствует увеличению времени жизни аллогенных трансплантатов легких, поджелудочной железы, кожи, почек, сердца, тонкой кишки, костного мозга. Также вещество подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, экспериментального аллергического энцефаломиелита, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, БТПХ (болезни «трансплантат против хозяина») и образование антител, зависимое от Т-лимфоцитов. Циклоспорин эффективен при пересадке солидных органов и костного мозга у человека при применении с целью предупреждения и терапии отторжения и БТПХ, а также при состояниях, которые являются аутоиммунными по своей природе либо могут считаться таковыми.

У лекарственных форм Сандиммуна Неорала (раствора для приема внутрь и мягких капсул, в которых также заключен раствор) имеется следующая особенность. Раствор является микроэмульсионным преконцентратом, образующим микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкости, с которой смешивается раствор для приема внутрь перед применением, либо в присутствии жидкостей в желудке при приеме препарата в виде капсул). Благодаря этому снижается вариабельность фармакокинетических параметров. Также эта особенность обеспечивает линейную зависимость между дозой препарата и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем всасывания и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. Изучение микроэмульсионного преконцентрата показало, что корреляция между базальной концентрацией вещества и его действием при применении Сандиммуна Неорала выражена больше, чем при терапии Сандиммуном.

Фармакокинетика

При приеме Сандиммуна Неорала отмечается более четкая линейная зависимость дозы и эффекта циклоспорина (AUC_B), более постоянный профиль всасывания и меньшая зависимость от суточного ритма и одновременного приема пищи, которая свойственна Сандиммуну. В совокупности этими свойствами обусловливается невысокая вариабельность фармакокинетических параметров циклоспорина у одного и того же больного и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биологической доступностью (AUC_B). Благодаря этим дополнительным преимуществам нет необходимости принимать во внимание время приема пищи в режиме дозирования препарата. Также применение Сандиммуна Неорала обеспечивает более равномерный эффект циклоспорина как в течение суток, так и на протяжении курса поддерживающего лечения.

Раствор для перорального приема и мягкие желатиновые капсулы биоэквивалентны.

Абсолютная биологическая доступность циклоспорина у разных популяций пациентов варьирует.

T_max (время достижения максимальной концентрации вещества) находится в диапазоне от 1,5 до 2 часов. Абсорбция вещества происходит быстро, в сравнении с Сандиммуном среднее значение C_max (максимальной концентрации вещества) в плазме и биодоступности больше на 59 и 29% соответственно.

Распределение циклоспорина происходит преимущественно вне кровяного русла. В крови от 33 до 47% вещества находится в плазме, в лимфоцитах – 4–9%, в гранулоцитах – 5–12%, в эритроцитах – 41–58%. Связывание с белками плазмы (главным образом липопротеинами) – приблизительно 90%.

Вещество в значительной степени подвергается биологической трансформации изоферментом CYP3A4, в меньшей степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и почках, при этом происходит образование приблизительно 15 метаболитов. Какого-либо одного главного пути метаболизма нет.

Выведение циклоспорина происходит в основном с желчью. С мочой выводится около 6% дозы (из них в неизмененном виде – 0,1%).

Величины конечного T_1/2 (периода полувыведения) циклоспорина имеют значительную вариативность. При неизмененной функции печени значение конечного T_1/2 составляет примерно 6,3 часа, при наличии тяжелых болезней печени – около 20,4 часа.

Показания к применению

• предупреждение отторжения трансплантата после трансплантации костного мозга, профилактика и лечение заболевания «трансплантат против хозяина»;
• предупреждение отторжения аллотрансплантатов сердца, поджелудочной железы, печени, легкого, почки, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата; предупреждение отторжения трансплантата у пациентов, которые ранее получали другие иммунодепрессанты;
• стероидорезистентный и стероидозависимый нефротический синдром у детей и взрослых, обусловленный патологией клубочков (сегментарный и очаговый гломерулосклероз, нефропатия минимальных изменений, мембранозный гломерулонефрит);
• активный угрожающий зрению задний или средний увеит неинфекционного происхождения при отсутствии эффекта от традиционного лечения или при развитии тяжелых побочных явлений; увеит Бехчета с повторяющимися приступами воспаления с вовлечением в процесс сетчатки;
• лечение тяжелых форм псориаза при неэффективности или невозможности проведения традиционной терапии;
• лечение активного ревматоидного артрита в тяжелой форме;
• лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказания

Сандиммун Неорал противопоказан при гиперчувствительности к основному или вспомогательным компонентам препарата.

Для показаний, которые не связаны с трансплантацией, имеются дополнительные противопоказания:

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватному лечению;
• злокачественные опухоли;
• нарушения функции почек (исключение – нефротический синдром с допустимой степенью подобных нарушений).

Сандиммун Неорал с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста.

Применять Сандиммун Неорал во время беременности следует с осторожностью, в период грудного кормления терапия противопоказана.

Сандиммун Неорал, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы и раствор Сандиммун Неорал предназначены для перорального применения до, во время или после еды. Суточную дозу делят на 2 приема.

При переходе на Сандиммун Неорал с препарата Сандиммун необходимо соблюдать следующие правила:

• после трансплантации лечение начинают с той же суточной дозы, что и при предшествующем применении препарата Сандиммун. В течение первых 4–7 дней следует контролировать базальную концентрацию циклоспорина в крови. В течение 2 месяцев после перехода необходимо также контролировать артериальное давление и сывороточный креатинин. При отклонениях от нормы доза циклоспорина корректируется;
• при лечении по показаниям, не связанным с трансплантацией, терапию также начинают с суточной дозы, которая применялась при предшествующем лечении Сандиммуном. Контроль артериального давления и концентрации циклоспорина проводят через 2, 4 и 8 недель после перехода на Сандиммун Неорал.

Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения по показаниям, связанным с трансплантацией:

• трансплантация костного мозга: в первые 2 недели после пересадки костного мозга применяют внутривенное введение препарата Сандиммун (согласно инструкции). Затем пациента переводят на Сандиммун Неорал и назначают поддерживающую дозу около 12,5 мг/кг в сутки в два приема. Прием продолжают в течение не менее 3, а предпочтительнее 6 месяцев. Затем в течение года после пересадки дозу постепенно снижают до полной отмены. При назначении пероральной формы препарата на начальном этапе лечения рекомендованная доза составляет 12,5–15 мг/кг в сутки в два приема (прием начинают со дня, предшествующего трансплантации);
• трансплантация солидных органов: по 10–15 мг/кг массы тела в сутки в два приема. Лечение начинают за 12 часов до операции. В дальнейшем препарат принимают в той же дозе в течение 1–2 недель после пересадки, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей, равной 2–6 мг/кг в сутки в два приема. Если Сандиммун Неорал назначают в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии, уже на начальном этапе лечения возможно уменьшение его дозы до 3–6 мг/кг в сутки в два приема.

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, иногда требуются более высокие дозы Сандиммуна Неорал, а в некоторых случаях внутривенное введение циклоспорина.

При развитии БТПХ (болезнь «трансплантат-против-хозяина») используют Сандиммун Неорал в низких дозах.

Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией:

• эндогенный увеит (для индукции ремиссии): по 5 мг/кг в сутки в два приема до исчезновения признаков воспаления и улучшения зрения. В тяжелых случаях возможно увеличение дозы до 7 мг/кг в сутки на непродолжительное время. В ходе поддерживающего лечения дозу снижают постепенно до наименьшей эффективной, составляющей не более 5 мг/кг в сутки в период ремиссии;
• нефротический синдром (для индукции ремиссии): по 5 мг/кг в сутки взрослым пациентам и по 6 мг/кг в сутки детям (в два приема). При нарушениях функции почек начальная доза циклоспорина – не более 2,5 мг/кг в сутки. В дальнейшем дозу снижают до поддерживающей, являющейся минимальной эффективной;
• ревматоидный артрит: по 3 мг/кг в сутки в два приема в течение первых шести недель. При недостаточной эффективности возможно постепенное увеличение дозы, но не более 5 мг/кг в сутки. Продолжительность применения в начальной дозе – до 12 недель. Поддерживающая доза подбирается индивидуально и зависит от переносимости Сандиммуна Неорал;
• псориаз: для индукции ремиссии циклоспорин назначают в начальной дозе 2,5 мг/кг в сутки в два приема. Если после одного месяца терапии улучшения отсутствуют, возможно постепенное повышение дозы, но не более 5 мг/кг в сутки. При отсутствии удовлетворительного ответа после 6 недель терапии в дозе 5 мг/кг препарат следует отменить. При достижении положительного эффекта Сандиммун Неорал отменяют. Последующий рецидив лечат повторным назначением препарата в предыдущей эффективной дозе. Иногда требуется поддерживающая терапия, доза для которой подбирается индивидуально и является минимальной эффективной (не более 5 мг/кг в сутки);
• атопический дерматит: по 2,5–5 мг/кг в сутки в два приема. Если в течение двух недель лечения удовлетворительный ответ не достигнут, возможно повышение суточной дозы до максимальной, равной 5 мг/кг в сутки. В тяжелых случаях уже в начале терапии применяют максимальную суточную дозу. При достижении положительного ответа дозу постепенно снижают, а при возможности полностью отменяют Сандиммуна Неорал. При рецидивах заболевания назначают повторный курс. Иногда для полного очищения покровов кожи достаточно 8 недель лечения, но более эффективна длительная терапия (до одного года).

Побочные действия

Многие побочные явления, связанные с применением препарата Сандиммун Неорал, зависят от дозы и обратимы при ее уменьшении.

Во время лечения возможны нежелательные эффекты со стороны следующих систем и органов:

• пищеварительная система: часто – тошнота или рвота, диарея, анорексия, нарушение функции печени, боли в животе, гиперплазия десен; редко – панкреатит;
• обмен веществ: очень часто – гиперлипидемия; часто – гипомагниемия, гиперкалиемия, гиперурикемия; редко – гипергликемия;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – повышение артериального давления;
• система кроветворения: иногда – тромбоцитопения, анемия; редко – гемолитический уремический синдром, микроангиопатическая гемолитическая анемия;
• центральная и периферическая нервная система: очень часто – головная боль, тремор; часто – парестезии; иногда – заторможенность, замедленность реакций, нарушение сна, корковая слепота, парезы, судороги, дезориентация, возбуждение, кома, зрительные расстройства; очень редко – отек диска зрительного нерва;
• мочевыделительная система: очень часто – нарушение почечной функции;
• эндокринная система: редко – гинекомастия, сбои в менструальном цикле;
• опорно-двигательный аппарат: часто – миалгии, мышечные спазмы; редко – миопатия, мышечная слабость;
• дерматологические реакции: часто – избыточное оволосение; иногда – сыпь аллергического характера;
• прочие реакции: часто – повышенная утомляемость; иногда – увеличение массы тела, отеки.

Передозировка

Опыт в отношении передозировок Сандиммуна Неорал ограничен.

Возможные симптомы: нарушение почечной функции (вероятно, носит обратимый характер); при применении в дозе до 10 г – незначительно выраженные клинические проявления в виде рвоты, головокружения, головной боли, тахикардии; в отдельных случаях – обратимые нарушения почечной функции умеренной степени.

Есть сведения о тяжелых токсических осложнениях при парентеральной передозировке у недоношенных детей в неонатальном периоде.

Терапия: симптоматическая; на протяжении первых двух часов можно вызвать рвоту либо промыть желудок.

При гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля вещество практически не выводится. Специфического антидота нет.

Особые указания

Препарат Сандиммун Неорал должен использоваться специалистами, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивного лечения и обладают возможностью обеспечить адекватный контроль над пациентом, в том числе регулярное измерение артериального давления и определение сывороточной концентрации креатинина.

Прием циклоспорина и других иммунодепрессантов связан с повышенным риском развития лимфом и других злокачественных опухолей, чаще покровов кожи.

Пациенты, получающие Сандиммун Неорал, должны избегать воздействия фотохимиотерапии, ультрафиолетового излучения и прямых солнечных лучей.

При применении циклоспорина увеличивается вероятность различных грибковых, бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, причем нередко с участием условно-патогенных микроорганизмов. Поэтому во время лечения (особенно длительного комбинированного) иммунодепрессантами должна применяться эффективная система профилактических и терапевтических мероприятий.

Возможно снижение эффективности вакцинации; рекомендуется избегать введения живых ослабленных вакцин.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Данные о влиянии Сандиммуна Неорал на способность управлять автомобилем и выполнять другую потенциально опасную работу отсутствуют.

Применение при беременности и лактации

• беременность: применять Сандиммун Неорал можно только в случаях, когда ожидаемая от терапии польза превышает возможный вред. Адекватные исследования не проводились, опыт применения ограничен. У беременных женщин, которые перенесли трансплантацию органа и получали иммуносупрессивное лечение циклоспорином либо комбинированную терапию, в состав которой входил циклоспорин, существует вероятность преждевременных родов (наступивших до 37 недель). Ограниченное наблюдение за состоянием детей, подвергавшихся воздействию циклоспорина в период внутриутробного развития, нарушений не выявило;
• период лактации: терапия противопоказана, поскольку вещество проникает в грудное молоко.

Согласно проведенным исследованиям, Сандиммун Неорал оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

При нарушениях функции почек

При нарушении функции почек назначать циклоспорин не рекомендуется (для показаний, которые с трансплантацией не связаны). Эти ограничения не относятся к пациентам с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений.

Применение в пожилом возрасте

Терапия Сандиммуном Неоралом у пациентов пожилого возраста должна проводиться с осторожностью под тщательным контролем почечной функции.

Лекарственное взаимодействие

Концентрация циклоспорина снижается при одновременном применении со следующими препаратами: фенитоин, рифампицин, орлистат, барбитураты, октреотид, тиклопидин, тербинафин, карбамазепин, бозентан, нафциллин, сульфинпиразон, пробукол, сульфадимидин (внутривенное введение) и препараты зверобоя продырявленного.

Концентрация циклоспорина повышается при одновременном применении с такими препаратами, как: флуконазол, нефазодон, кетоконазол, колхицин, антибиотики-макролиды, иматиниб, итраконазол, ингибиторы протеаз, вориконазол, холиевая кислота и ее производные, дилтиазем, амиодарон, никардипин, аллопуринол, верапамил, высокие дозы метилпреднизолона, даназол и пероральные контрацептивы.

С осторожностью Сандиммун Неорал применяют одновременно с аминогликозидами, ванкомицином, амфотерицином B, диклофенаком, сулиндаком, напроксеном, ципрофлоксацином, триметопримом (+сульфаметоксазолом), блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, мелфаланом и метотрексатом.

Вопрос об одновременном применении Сандиммун Неорала с другими средствами решает врач, так как циклоспорин обладает высокой активностью и вступает в лекарственное взаимодействие со многими препаратами.

Аналоги

Аналогами Сандиммуна Неорал являются: Циклоспорин Сандоз, Сандиммун, Оргаспорин, Экорал, Лайфмун, Экворал, Сандиммун, Циклоспорин Алкалоид, Иммуноспорин, Панимун Биорал, Неолем, Рестасис.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не более 25 °C (капсулы мягкие желатиновые) или 30 °C (раствор для приема внутрь). При случайном повышении температуры до 30 °C эффективность капсул не изменялась. Беречь от детей. Срок годности – 3 года.

Вскрытый флакон с раствором для приема внутрь необходимо хранить при температуре 15-30 °C и использовать в течение 2 месяцев. При хранении раствора при температуре ниже 20 °C возможен переход препарата в желеобразное состояние. При повышении температуры до 30 °C раствор вновь становится жидким, но могут появиться небольшие хлопья или осадок, что не влияет на безопасность, эффективность и точность дозирования препарата.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Сандиммуне Неорале

Отзывы о Сандиммуне Неорале главным образом положительные. Препарат имеет высокую эффективность, при этом есть указания на развитие побочных действий в виде нарушений сна и кожных реакций.

Цена на Сандиммун Неорал в аптеках

Цена на Сандиммун Неорал зависит от формы выпуска. Примерная стоимость составляет:

• раствор для перорального приема Сандиммун Неорал 100 мг/мл (1 флакон по 50 мл) – 4743–4998 руб.,
• капсулы мягкие Сандиммун Неорал 50 мг или 100 мг (50 шт.) – 2476 или 4490 руб.,
• капсулы желатиновые мягкие Сандиммун Неорал 25 мг или 50 мг (50 шт.) – 1255 или 2387 руб.