Дифлазон

Дифлазон – противогрибковое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Дифлазона:

• Капсулы твердые желатиновые: №4 – с белым корпусом и светло-голубой крышечкой, №2 – с белым корпусом и голубой крышечкой, №1 – с корпусом и крышечкой светло-голубого цвета, №0 – с белым корпусом и темно-фиолетовой крышечкой; капсулы содержат порошок почти белого или белого цвета (№4 – по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 блистер; №2 – по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 4 блистера; №1 – по 1, 2 или 4 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 блистер; №0 – по 7 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 блистер, или по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 2 блистера);
• Раствор для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость, без видимых включений (по 100 мл во флаконах, в картонной пачке 1 флакон в комплекте с пластмассовым держателем).

Действующее вещество Дифлазона – флуконазол:

• 1 капсула: №4 – 50 мг, №2 – 100 мг, №1 – 150 мг, №0 – 200 мг;
• 1 мл раствора – 2 мг.

Вспомогательные компоненты:

• Капсулы: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;
• Раствор: натрия хлорид, вода для инъекций.

Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е171).

Кроме этого, дополнительно в составе оболочки капсул:

• Капсулы №4 и №2: крышка – краситель синий патентованный (Е131);
• Капсулы №1: корпус и крышка – краситель синий патентованный (Е131);
• Капсулы №0: крышка – красители индигокармин FD&C азорубин (Е122), синий (Е132).

Фармакодинамика и фармакокинетика

Дифлазон относится к классу триазольных противогрибковых препаратов и представляет собой мощный селективный ингибитор грибкового фермента 14-а-деметилазы и других ферментов, зависимых от цитохрома Р₄₅₀. Лекарственное средство предотвращает превращение ланостерола в эргостерол – основной элемент клеточных мембран грибов. Доказана эффективность Дифлазона при оппортунистических микозах, включая вызванные Trichophyton spp., Candida spp. (Candida tropicalis, Candida albicans), Microsporum spp., Cryptococcus neoformans. При эндемичных микозах, включая инфекционные заболевания, обусловленные Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, также рекомендуется применение флуконазола.

После перорального приема флуконазол хорошо всасывается, а его биодоступность достигает 90%. Максимальная концентрация вещества при приеме внутрь натощак в количестве 150 мг составляет 90% от уровня в плазме при инфузии в дозе 2,5–3,5 мг/кг. Сочетание с приемом пищи не влияет на абсорбцию Дифлазона, принятого внутрь. Пик содержания флуконазола в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема. Концентрации в плазме прямо пропорционально зависят от дозы. 90%-й уровень равновесной концентрации наблюдается на 4-5-й день терапии препаратом (при приеме 1 раз в день).

Назначение в первый день дозы, в два раза превышающей стандартную суточную дозу, дает возможность достигать уровня флуконазола в плазме, составляющего 90% от значения равновесной концентрации, ко второму дню. Очевидный объем распределения практически равен общему объему воды в организме. Связывание действующего вещества с белками плазмы незначительное и составляет 11–12%.

Флуконазол в значительной степени проникает во все биологические жидкости организма, в том числе в ликвор. Содержание препарата в мокроте и слюне идентично его концентрации в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости составляет примерно 80% от его содержания в плазме крови.

В потовой жидкости, дерме, эпидермисе и роговом слое накапливаются высокие концентрации активного вещества, которые превышают сывороточные. Менее 5% флуконазола переходит в метаболиты при первом прохождении через печень. Период его полувыведения равен примерно 30 часам. Благодаря этому достаточно принять препарат однократно при лечении влагалищного кандидоза и применять его 1 раз в день при других показаниях. Выведение флуконазола осуществляется преимущественно через почки, причем приблизительно 80% принятой дозы выводится в неизмененном виде. Существует пропорциональная зависимость между клиренсом флуконазола и клиренсом креатинина. Метаболиты активного вещества Дифлазона в периферической крови не регистрируются.

Показания к применению

• Генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз, инвазивные кандидозные инфекции глаз, дыхательной системы, брюшины, эндокарда, мочевых путей, в том числе у пациентов отделений интенсивной терапии, больных со злокачественными новообразованиями или находящихся на цитотоксической либо иммуносупрессивной терапии, с другими факторами, предрасполагающими развитие кандидоза;
• Кандидоз слизистых оболочек рта (поверхностный и хронический атрофический кандидоз), глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи, включая профилактику рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
• Острый и хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз;
• Криптококковый менингит и другие локализации криптококкоза (включая кожу, легкие), в том числе при различных формах иммуносупрессии (СПИД, трансплантация органов);
• Дерматомикозы, особенно при резистентности к местной терапии тяжелых грибковых инфекций кожи, микозов гладкой кожи, дерматофитии стоп, отрубевидного (разноцветного) лишая, вызванного дерматофитами и грибами рода Candida;
• Профилактика грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях у больных, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате лучевой терапии и цитотоксической химиотерапии.

Кроме этого, применение капсул показано:

• Кандидозный баланит, профилактика рецидивов вагинального кандидоза при наличии трех и более эпизодов в год;
• Кокцидиоидомикоз, глубокие эндемические микозы, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, споротрихоз (у пациентов с нормальным иммунитетом);
• Профилактика криптококкоза у больных СПИДом.

Также раствор Дифлазона применяют для профилактики кандидоза перед трансплантацией костного мозга.

Противопоказания

• Одновременное применение цизаприда, астемизола или терфенадина (на фоне приема флуконазола по 400 мг в сутки и выше) и других средств, способствующих удлинению интервала QT и повышающих риск развития выраженных нарушений ритма;
• Период грудного вскармливания;
• Гиперчувствительность к азольным соединениям и компонентам препарата.

Согласно инструкции, Дифлазон следует с осторожностью назначать: пациентам с инвазивной, системной или поверхностной грибковой инфекцией при появлении сыпи на фоне приема препарата; при печеночной и почечной недостаточности, сочетании с терфенадином флуконазола в дозе меньше 400 мг в сутки, потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, вызывающие аритмии, больных с нарушением электролитного баланса, органическими заболеваниями сердца и другими факторами риска.

Применение флуконазола в период беременности показано только в случае потенциальной угрозы для жизни женщины, если предполагаемый терапевтический эффект превышает вред для плода.

Кроме этого, капсулы противопоказано принимать детям в возрасте до 3 лет.

С осторожностью применяют Дифлазон при непереносимости ацетилсалициловой кислоты.

Под тщательным наблюдением врача следует использовать раствор при гипохлоргидрии и ахлоргидрии, лечении детей в возрасте до 6 месяцев и пациентов, страдающих алкоголизмом.

Инструкция по применению Дифлазона: способ и дозировка

Раствор Дифлазон применяют для внутривенных (в/в) инфузий у больных, которые не могут принимать препарат перорально. Скорость инфузии – 200 мг в час. Как только появляется возможность, больного переводят на прием препарата внутрь, не меняя суточную дозу.

Рекомендованное дозирование Дифлазона:

• Криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: в первые сутки – 400 мг, затем в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Обычно терапия длится 6-8 недель, ее продолжительность зависит от клинического эффекта, подтвержденного микологическим исследованием. У больных СПИДом профилактику рецидива криптококкового менингита проводят в дозе 200 мг в сутки в течение длительного периода;
• Системный кандидоз: в первые сутки – 400 мг, затем по 200-400 мг 1 раз в сутки, в зависимости от клинической эффективности и тяжести заболевания возможно повышение суточной дозы до 800 мг. Лечение продолжают после полного исчезновения симптомов болезни и получения отрицательной гемокультуры еще в течение 2 недель;
• Кандидоз слизистых оболочек: по 50-100 мг 1 раз в сутки в течение 1-2 недель, у больных с иммунодефицитом – 3 недель. При тяжелых формах слизистого кандидоза назначают по 100-200 мг в сутки с продолжительностью лечения до 4 недель. После завершения курса первичной терапии у больных СПИДом для профилактики рецидивов может быть назначен флуконазол в дозе 150 мг 1 раз в неделю;
• Профилактика кандидоза: 50-400 мг в сутки (в зависимости от тяжести нейтропении и предполагаемого риска грибковой инфекции после миелотрансплантации и/или перед цитостатической либо лучевой терапией при злокачественных новообразованиях). Флуконазол необходимо назначать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать применять не менее 1 недели после достижения количества нейтрофилов более 1000/мм³.

Кроме этого, режим дозирования для капсул Дифлазон (капсулы принимают внутрь):

• Атрофический кандидоз полости рта, вызванный ношением зубных протезов: по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с одновременной обработкой протеза антисептическими средствами;
• Вагинальный кандидоз: однократно – 150 мг. Для профилактики рецидивов – по 150 мг 1 раз в 4 недели. Длительность лечения индивидуальна, варьирует в пределах 4-12 курсов;
• Баланит, вызванный Candida: однократно – 150 мг;
• Микоз кожи, включая кандидоз кожи, микозы гладкой кожи, стоп, паховой области: по 150 мг 1 раз в неделю или по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 недель, при микозах стоп – 6 недель;
• Отрубевидный лишай: 300 мг 1 раз в неделю, курс лечения – 2-3 недели, или по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 недель;
• Онихомикоз: 150 мг 1 раз в неделю в течение периода, необходимого для полного замещения инфицированного ногтя здоровым;
• Глубокие эндемические микозы: 200-400 мг в сутки. Предполагаемая длительность терапии при кокцидиоидомикозе составляет 11-24 месяца, при споротрихозе – 1-16 месяцев, при паракокцидиоидомикозе – 2-17 месяцев, при гистоплазмозе – 3-17 месяцев.

Детям с кандидозом слизистых оболочек препарат назначают в первый день из расчета 6 мг на 1 кг веса, затем по 3 мг на 1 кг в сутки.

Детям дозу Дифлазона рекомендуется назначать с учетом тяжести клинического состояния и веса ребенка: при генерализованном кандидозе и криптококковой инфекции – от 6 до 12 мг на 1 кг веса ребенка в сутки; для профилактики грибковых инфекций при сниженном иммунитете после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии – по 3-12 мг на 1 кг в сутки.

В возрасте 5-13 лет суточная доза не должна превышать таковую у взрослых пациентов (до 400 мг).

При однократном приеме капсул изменение дозы у больных с нарушениями функции почек не требуется.

Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

При клиренсе креатинина (КК) менее 50 мл/мин дозу препарата у взрослых больных и детей следует снизить в зависимости от степени почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на регулярном гемодиализе, следует вводить одну дозу препарата после каждого сеанса.

Побочные действия

• Сердечно-сосудистая система: удлинение на электрокардиограмме интервала QT, трепетание или мерцание желудочков;
• Пищеварительная система: боль в животе, тошнота, метеоризм, рвота, диарея, изменение вкуса; редко – повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (гипербилирубинемия, желтуха, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит), в том числе с летальным исходом;
• Система кроветворения: редко – агранулоцитоз, нейтропения; при тяжелых грибковых инфекциях – тромбоцитопения, лейкопения;
• Аллергические реакции: кожная сыпь, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхиальная астма (как правило, при непереносимости ацетилсалициловой кислоты), анафилактоидные реакции, включая кожный зуд, отек лица, крапивницу, ангионевротический отек;
• Нервная система: головная боль, головокружение; редко – судороги;
• Прочие: редко – алопеция, нарушение функции почек, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, гипертриглицеридемия.

Кроме этого, применение раствора может вызывать снижение аппетита и запор.

Передозировка

Симптомами передозировки Дифлазона являются галлюцинации, параноидальное поведение, гиперглицеридемия, усиление выраженности побочных эффектов. В этом случае прибегают к срочному промыванию желудка и экстренному проведению форсированного диуреза. При использовании гемодиализа концентрация препарата в организме снижается наполовину за 3 часа.

Особые указания

Прием капсул возможен до получения результатов лабораторных анализов, однако после их получения рекомендовано скорректировать режим дозирования.

Лечение многократными дозами Дифлазона должно сопровождаться контролем функции почек, при почечной недостаточности режим дозирования следует назначать с учетом КК.

Необходимо проводить наблюдение за больными с функциональным расстройством печени, регулярно мониторить уровень печеночных ферментов. При повышении их активности врач должен сопоставить пользу терапии и риск возможного токсического поражения печени в тяжелой форме. Гепатотоксическое действие обычно носит обратимый характер и после прекращения терапии его симптомы исчезают.

При появлении сыпи, вызванной приемом флуконазола, у больных с поверхностной грибковой инфекцией препарат следует отменить. У пациентов с системными или инвазивными грибковыми патологиями сыпь следует наблюдать и отменить терапию в случае многоформной эритемы или появления буллезных изменений.

При одновременном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового ряда следует тщательно контролировать протромбиновое время. Необходимо продолжать лечение до наступления клинико-гематологической ремиссии, преждевременное прекращение терапии может привести к рецидивам.

Входящий в состав капсул №0 (200 мг) краситель Е122 может вызвать аллергию, включая бронхиальную астму.

У больных с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты аллергические реакции появляются чаще.

Отрицательное влияние Дифлазона на способность больного к управлению транспортными средствами и механизмами не установлено.

Беременность и период лактации

Применение Дифлазона у беременных женщин нецелесообразно, исключая тяжелые или угрожающие жизни формы грибковых инфекций, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Содержание флуконазола в грудном молоке совпадает с его концентрацией в плазме крови, поэтому назначать его в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Нарушения функции почек

Больные с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) нуждаются в коррекции режима дозирования. При КК более 50 мл/мин назначается средняя рекомендуемая доза Дифлазона, при КК 11–50 мл/мин дозу препарата уменьшают до 50% от рекомендуемой.

У детей с дисфункциями почек суточную дозу Дифлазона необходимо уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых пациентов, учитывая степень выраженности почечной недостаточности.

Нарушения функции печени

В единичных случаях при применении Дифлазона отмечались токсические изменения печени, иногда приводившие к летальному исходу, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие флуконазола преимущественно является обратимым, а его симптомы исчезают после прекращения лечения. При возникновении клинических признаков поражения печени, связанных с приемом препарата, Дифлазон отменяют.

Лекарственное взаимодействие

В период лечения Дифлазоном одновременное применение любых лекарственных препаратов необходимо согласовать с лечащим врачом.

Аналоги

Аналогами Дифлазона являются: Диафлу, Дифлюзол, Дифлюкан, Кандизол, Медофлюкон, Микомакс, Микосист, Тиерлит, Флугал, Флузамед, Флузон, Флуконаз, Флуконазол, Флукорус, Флукомабол, Флунол, Флюзак, Флюкостат, Форкан, Фуцис.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре: капсулы – до 25 °C, раствор – до 30 °C.

Срок годности: капсулы – 5 лет, раствор – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Раствор отпускается по рецепту, капсулы отпускаются без рецепта.

Отзывы о Дифлазоне

Согласно отзывам, Дифлазон хорошо переносится и считается эффективным препаратом при использовании строго по показаниям и при соблюдении правил, содержащихся в инструкции по применению.

Цена на Дифлазон в аптеках

Цена на Дифлазон в среднем составляет 170–240 рублей за упаковку, содержащую 1 капсулу 150 мг. Упаковка препарата, включающая 7 капсул, обойдется примерно в 470–500 рублей. Стоимость раствора для инфузий Дифлазон в аптеках варьируется в диапазоне от 680 до 770 рублей.