Бонефос

Бонефос – ингибитор костной резорбции при метастазах в кости.

Форма выпуска и состав

• Капсулы 400 мг (в блистерах по 10 штук и флаконах по 100 штук);
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг (в блистерах по 10 штук);
• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 60 мг/мл (в стеклянных ампулах по 5 штук в упаковке).

Действующее вещество – динатрия клодроната тетрагидрат.

Капсулы в качестве вспомогательных компонентов содержат:

• Кремния диоксид коллоидный безводный – 2,85 мг;
• Лактозы моногидрат – 41,5 мг;
• Кальция стеарат – 2,85 мг;
• Тальк – 22,8 мг.

В составе оболочки капсул:

• Диоксид титана;
• Желатин;
• Железа оксид желтый;
• Железа оксид красный.

Вспомогательными компонентами таблеток, покрытых пленочной оболочкой, являются:

• Кроскармеллоза натрия – 22 мг;
• Магния стеарат – 8 мг;
• Целлюлоза микрокристаллическая силицинизированная – 165 мг;
• Стеариновая кислота – 15 мг.

Оболочка таблеток содержит Opadry II белый (титана диоксид 25%, тальк 14,8%, поливиниловый спирт, частично гидролизованный 40%, макрогол 3350 20,2%).

Концентрат для приготовления раствора в качестве вспомогательных компонентов содержит:

• Натрия гидроксид – до рН 5;
• Вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Активный компонент Бонефоса – динатрия клодроната тетрагидрат – после поступления в организм преобразуется в клодроновую кислоту, относящуюся к группе бисфосфонатов и являющуюся аналогом природного пирофосфата. Механизм действия клодроновой кислоты заключается в угнетении активности остеокластов и снижении обусловленной ими резорбции костной ткани. Подтверждение этих свойств было получено в результате биохимических, кинетических и гистологических исследований, однако точный механизм данного процесса еще не изучен.

Клодроновая кислота ингибирует активность остеокластов, снижая содержание кальция в сыворотке крови, а также уменьшая экскрецию гидроксипролина и кальция через почки. In vitro соединение замедляет преципитацию фосфата кальция, предотвращает его преобразование в гидроксиапатит, тормозит агрегацию кристаллов апатитов в кристаллы большего размера и снижает скорость процесса растворения данных кристаллов. При использовании Бонефоса как средства монотерапии в дозах, достаточных для уменьшения резорбции костной ткани, воздействия на нормальную минерализацию кости у пациентов не наблюдалось.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы прием препарата снижает вероятность переломов костей. Клодроновая кислота уменьшает риск развития метастазов в кости при первичном онкологическом заболевании молочной железы. Применение лекарственного средства для профилактики метастазов в костях у пациентов с операбельным раком молочной железы снижает процент смертности в этой категории больных.

Фармакокинетика

Клодроновая кислота быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте в количестве примерно 2%. После перорального приема одной дозы Бонефоса максимальный уровень действующего вещества в сыворотке крови отмечается через 30 минут. Поскольку клодроновая кислота обладает выраженным сродством к кальцию и другим двухвалентным катионам, ее всасывание значительно уменьшается при приеме лекарственного средства с пищей либо другими препаратами, в состав которых входят двухвалентные катионы.

При приеме Бонефоса внутрь за 1 час до еды относительная биодоступность равна 91%, за 30 минут до еды – 69%. Значительное варьирование показателей всасываемости клодроновой кислоты в органах желудочно-кишечного тракта также наблюдается как у различных пациентов, так и у одного и того же больного. Несмотря на существенные колебания показателей всасываемости у одного и того же пациента, количество клодроновой кислоты, поступающей в организм в ходе длительной терапии, остается постоянным.

Уровень связывания динатрия клодроната тетрагидрата с белками плазмы невысокий. Объем распределения составляет 20–50 л.

Для выведения клодроновой кислоты из сыворотки крови характерны две фазы: фаза распределения, в которой период полувыведения равен примерно 2 часам, и фаза элиминации, протекающая очень медленно вследствие прочного связывания клодроновой кислоты с костной тканью. Соединение выводится из организма преимущественно через почки, причем приблизительно 80% его обнаруживается в моче на протяжении нескольких дней после приема Бонефоса. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (что составляет примерно 20% всосавшегося количества), выводится из организма с меньшей скоростью. Почечный клиренс составляет примерно 75% от плазменного клиренса.

Четкой связи между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и лечебным эффектом либо побочными реакциями не наблюдается. Фармакокинетический профиль Бонефоса не зависит от функциональных нарушений (исключая почечную недостаточность, являющуюся причиной снижения почечного клиренса клодроновой кислоты), метаболизма препарата или возраста.

Показания к применению

• Гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями;
• Множественная миелома (миеломная болезнь);
• Остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости.

Противопоказания

• Тяжелая (терминальная) почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• Сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
• Повышенная чувствительность пациента к компонентам препарата, а также к другим бисфосфонатам;
• Период беременности и лактации;
• Детский возраст.

С осторожностью препарат назначается пациентам, страдающим нарушением функции почек.

Инструкция по применению Бонефоса: способ и дозировка

Капсулы и таблетки

Капсулы и таблетки предназначены для приема внутрь.

• Капсулы необходимо глотать, не нарушая целостности желатиновой оболочки, таблетки можно разделить на 2 части, но принять их следует одновременно (растворять или измельчать таблетки перед применением не рекомендуется);
• Суточная доза препарата составляет 1600 мг, принимать ее необходимо в один прием, утром натощак, запивая стаканом воды;
• При назначении лекарства в суточной дозе, превышающей 1600 мг, ее рекомендуется разделить на 2 приема. Первый прием осуществляется так же, как описано выше, второй – за 1 час до или за 2 часа после приема пищи, лекарственных препаратов, питья (кроме воды);
• В течение часа после приема препарата необходимо воздержаться от приема пищи и других лекарственных препаратов, пить можно только воду;
• Запрещается принимать лекарство с пищей, молоком и препаратами, в состав которых входит кальций либо другие двухвалентные катионы, так как это препятствует всасыванию клодроновой кислоты.

Раствор для инфузий

Для приготовления раствора, необходимую дозу растворяют в 500 мл 5% раствора декстрозы или в 0,9% раствора хлорида натрия.

В процессе терапии необходимо контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови, а также обеспечить поступление достаточного объема жидкости в организм пациента.

При лечении гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями:

• Назначается ежедневное (не более 7 дней подряд) внутривенное капельное введение 300 мг препарата в течение 2 часов (не менее), до достижения нормального уровня кальция в сыворотке крови (как правило, результат достигается в течение 5 дней);
• Также допускается однократное внутривенное капельное введение лекарства в течение 4 часов в дозе, составляющей 1500 мг. В случае необходимости возможна повторная инфузия или назначение Бонефоса внутрь;
• При развитии гипокальциемии рекомендуется на короткий период времени прервать терапию;
• При невозможности внутривенного введения препарата лекарство принимают внутрь. Начальная доза в этом случае составляет 2400-3200 мг ежедневно. Исходя из индивидуальной реакции пациента на терапию, при нормализации уровня кальция в крови суточная доза препарата сокращается до 1600 мг.

При лечении остеолитических изменений костей, обусловленных злокачественными опухолями без гиперкальциемии:

• Точная дозировка определяется индивидуально;
• Рекомендуемая начальная суточная доза – 1600 мг;
• При необходимости (в соответствии с клиническими показаниями) доза может быть увеличена до 3200 мг в сутки.

Лечение пациентов с почечной недостаточностью

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Не рекомендуется в течение длительного времени принимать препарат внутрь в дозах, превышающих 1600 мг в сутки. Суточная доза Бонефоса при приеме внутрь уменьшается в соответствии со следующими рекомендациями:

• Тяжелая степень почечной недостаточности (КК – 10-30 мл/мин) – 800 мг;
• Умеренная степень (КК – 30-50 мл/мин) – 1200 мг;
• Легкая степень (КК – 50-80 мл/мин) – 1600 мг.

Согласно инструкции, Бонефос противопоказан пациентам с КК < 10.

Побочные действия

Наиболее частой побочной реакцией препарата является диарея, чаще всего она отмечается при приеме высоких доз лекарства и проявляется в легкой форме.

Возможные нежелательные эффекты:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота и рвота, диарея;
• Со стороны кожи и ее придатков: редко – кожные реакции повышенной чувствительности;
• Со стороны метаболизма: часто – бессимптомная гипокальциемия, редко – повышение уровня паратиреоидного гормона и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями;
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение трансаминаз (как правило, в пределах нормы), редко – повышение трансаминаз в 2 раза (по сравнению с нормой) без нарушения функции печени;

В рамках постмаркетингового применения лекарственного средства сообщалось о следующих побочных реакциях:

• Со стороны почек и мочевыводящих путей: тяжелая почечная недостаточность (особенно после быстрого внутривенного введения препарат в высоких дозах), нарушения функции почек (протеинурия, повышение уровня креатина сыворотки крови);
• Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: единичные сообщения о развитии остеонекроза челюсти (преимущественно среди пациентов, получивших предшествующую терапию аминобисфосфонатами). Зафиксированы случаи сильной боли в суставах и мышцах, костях, однако такие сообщения были нечастыми и последующие клинические исследования не установили различия в частоте встречаемости подобных явлений среди пациентов из группы плацебо и пациентов, проходящих терапию Бонефосом;
• Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, нарушения функции дыхания (у пациентов с бронхиальной астмой, а также с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе);
• Со стороны органов зрения: увеит, конъюнктивит (был отмечен только у 1 пациента).

Передозировка

При внутривенном введении Бонефоса в высоких дозах отмечалось увеличение содержания креатинина в сыворотке крови и дисфункция почек. Подобные симптомы не наблюдались при приеме больших доз препарата внутрь.

В случае передозировки рекомендуется назначение симптоматической терапии. Следует обеспечить пациенту строгий питьевой режим с поступлением в организм большого количества жидкости, а также проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови и функции почек.

Особые указания

При введении препарата внутривенно в больших дозах, значительно превышающих рекомендованные, могут развиваться тяжелые повреждения почек, особенно при высокой скорости введения.

Перед началом терапии и в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и функцию почек, а также обеспечивать поступление достаточного объема жидкости в организм пациента. Такие меры особенно важны в случаях назначения препарата в виде внутривенных инфузий, а также при наличии у больного почечной недостаточности и гиперкальциемии.

Разбавлять и разводить раствор Бонефос следует только в соответствии с рекомендациями, описанными в инструкции.

В процессе терапии бисфосфонатами необходимо избегать инвазивных стоматологических вмешательств. При наличии у пациента факторов риска (таких как лучевая терапия, химиотерапия, прием кортикостероидов, рак, неудовлетворительная гигиена полости рта и др.) рекомендуется обсудить вопрос необходимости профилактической санации зубов перед началом терапии бисфосфонатами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В ходе исследований не было выявлено влияние Бонефоса на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Неизвестно, проникает ли динатрия клодроната тетрагидрат через плацентарный барьер у человека, а также может ли оно спровоцировать развитие аномалий у плода или нарушения репродуктивной функции. Установлено, что клодроновая кислота преодолевает плацентарный барьер у животных. Не выяснено, проникает ли данное соединение в грудное молоко. В связи с вышеизложенной информацией применение Бонефоса в период беременности и лактации противопоказано.

Применение в пожилом возрасте

При применении Бонефоса необходимость в коррекции дозы у пациентов преклонного возраста отсутствует. Клинические испытания, в которых участвовали больные старше 65 лет, подтвердили, что для препарата нехарактерны побочные действия, специфичные для данной категории пациентов.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказан одновременный прием других бисфосфонатов.

Согласно результатам некоторых исследований, наблюдается прямая связь между приемом препарата и нарушениями работы почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных препаратов, преимущественно диклофенака.

При приеме клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами необходимо соблюдать осторожность во избежание развития гипокалиемии.

Одновременное применение Бонефоса с эстрамустином обуславливает увеличение концентрации последнего в сыворотке крови до 80%. При соединении клодроновой кислоты с двухвалентными катионами (к примеру, кальция и железа) образуются плохо растворимые комплексы, поэтому таблетки данного лекарственного средства нежелательно принимать одновременно с препаратами или пищевыми продуктами, содержащими двухвалентные катионы (в частности, железосодержащими средствами или антацидами). Это может вызвать снижение биодоступности клодроновой кислоты.

Аналоги

Аналогом Бонефоса является Клобир.

Сроки и условия хранения

Срок годности таблеток и капсул – 5 лет, раствора – 3 года. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор для инфузии хранится не более суток при температуре 2-8 °С.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Бонефосе

Согласно отзывам, Бонефос жизненно необходим пациентам, страдающим от онкологических заболеваний. По этой причине он выдается таким больным бесплатно. Во время лечения важно постоянно контролировать биохимические показатели крови.

Врачи отмечают, что при концентрации кальция в крови 2,2 ммоль/л и меньше, терапию препаратом необходимо сочетать с приемом дополнительных препаратов, содержащих кальций и витамин D. По мнению специалистов, таблетки можно чередовать с использованием раствора для инфузий. Не рекомендуется принимать лекарственное средство вместе с молоком и молочными продуктами из-за их медленного переваривания. Некоторые пациенты жалуются на тошноту, боль в животе, понос и изжогу во время лечения препаратом.

Цена на Бонефос в аптеках

Цена за упаковку Бонефоса в виде концентрата для раствора 60 мг/мл составляет 5000–5600 рублей (в нее входит 5 ампул). Приобрести Бонефос в таблетках в дозе 800 мг можно за 9300–11 000 рублей (за упаковку 60 шт.). Стоимость капсул 400 мг варьируется в диапазоне 9000–9600 рублей (за упаковку 100 шт.).