Инспра

Инспра – калийсберегающий диуретический препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: ромбовидной формы, желтые, на одной стороне надпись Pfizer, на другой – надпись NSR над цифрой, указывающей дозировку, «25» или «50» (по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке с контролем первого вскрытия 2 блистера; по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке с контролем первого вскрытия 2, 3, 5, 10 или 20 блистеров и инструкция по применению Инспры).

Состав:

• активный компонент: эплеренон – 25 мг или 50 мг в 1 таблетке;
• вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лаурилсульфат натрия, магния стеарат, тальк, лактозы моногидрат;
• пленочная оболочка: Опадрай желтый YS-1-12524-А (титана диоксид, полисорбат-80, гипромеллоза, макрогол, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество препарата – эплеренон, характеризуется высокой селективностью по отношению к минералокортикоидным рецепторам у человека. Он препятствует связыванию этих рецепторов с альдостероном – главным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующим артериальное давление и участвующим в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препарат способствует стойкому увеличению альдостерона в сыворотке крови и активности ренина в плазме крови. Секреция ренина впоследствии подавляется альдостероном по механизму обратной связи, однако повышение концентрации циркулирующего альдостерона и активности ренина не влияет на действие эплеренона.

Эффективность эплеренона изучалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study (EPHESUS), в котором приняло участие 6632 пациента с клиническими признаками сердечной недостаточности, острым инфарктом миокарда и дисфункцией левого желудочка (показатель фракции выброса < 40%). В течение 3–14 дней после острого инфаркта миокарда в дополнение к стандартной базовой терапии больные получали эплеренон или плацебо. Начальная доза составляла 25 мг 1 раз в сутки, к концу 4 недели увеличивалась до 50 мг 1 раз в сутки, при условии, что концентрация калия в сыворотке крови не превышала отметку 5,0 ммоль/л. Стандартная проводимая терапия подразумевала применение ацетилсалициловой кислоты, бета-адреноблокаторов, петлевых диуретиков, нитратов, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ КоА-редуктазы) или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Первостепенной точкой исследования была общая смертность, комбинированной точкой – смертность или госпитализация из-за сердечно-сосудистых заболеваний. По сравнению с плацебо терапия эплереноном снижала риск общей смертности на 15%, преимущественно благодаря снижению смертности вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода/госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при применении эплеренона снижался на 13%. Снижение абсолютного риска для двух исследованных точек составило 2,3% и 3,3% соответственно.

В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы у здоровых добровольцев не было выявлено существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность интервалов QT, PR, QRS.

В клиническом исследовании Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) на протяжении ~ 21 месяца участвовало 2737 пациентов в возрасте до 75 лет, у которых диагностированы хроническая сердечная недостаточность II функционального класса (ХСН II ФК) по классификации New York Heart Association (NYHA) и выраженная систолическая дисфункция. Перед началом активного приема эплеренона пациенты получали бета-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов к ангиотензину II или ингибиторы АПФ. Главной точкой исследования была смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация из-за сердечной недостаточности. По результатам исследований у пациентов с ХСН II ФК, получавших эплеренон в средней дозе 25–50 мг в сутки, смертность снижалась на 37%. Эффективность препарата у лиц пожилого возраста (старше 75 лет) не изучалась.

Фармакокинетика

После перорального приема 100 мг эплеренона абсолютная биодоступность вещества – 69%. Его абсорбция не зависит от режима и рациона питания. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови отмечается через 2 часа. Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) зависят: линейно от дозы ≤ 100 мг, нелинейно – от дозы > 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альфа-1-кислотной группой гликопротеинов) составляет примерно 50%. С эритроцитами вещество не связывается. В равновесном состоянии расчетный объем распределения – 50 (±7) л.

Эплеренон метаболизируется при участии преимущественно изофермента CYP3A4. Активные метаболиты не идентифицированы.

После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 67% принятой дозы выводится через почки, около 32% – через кишечник, при этом не более 5% в неизмененном виде. Период полувыведения – 3–5 часов. Клиренс из плазмы крови составляет примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика эплеренона, назначенного в суточной дозе 100 мг, изучалась у мужчин, женщин и пожилых пациентов старше 65 лет. У мужчин и женщин фармакокинетика существенно не отличалась. Cmax и AUC у пожилых пациентов были выше соответственно на 22% и 45%, чем у пациентов в возрасте от 18 до 45 лет.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax и AUC выше соответственно на 24% и 38% по сравнению с пациентами контрольной группы. У больных, находящихся на гемодиализе, эти же параметры были ниже соответственно на 3% и 26%. Корреляция между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружена. При помощи гемодиализа эплеренон не выводится.

По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов в соответствии с классификацией Чайлда – Пью) равновесные AUC и Cmax при приеме эплеренона в дозе 400 мг выше на 42% и 3,6% соответственно. Фармакокинетика эплеренона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат не назначают этой категории пациентов.

При изучении фармакокинетики эплеренона, назначенного в суточной дозе 50 мг, у больных с сердечной недостаточностью II–IV функционального класса было установлено, что равновесные AUC и Cmax выше соответственно на 38% и 30%, чем у здоровых добровольцев, подобранных по полу, возрасту и массе тела. Показатель клиренса эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью схож с таковым у здоровых пожилых людей.

Показания к применению

Согласно инструкции, Инспра применяется в дополнение к стандартной терапии следующих заболеваний/состояний:

• инфаркт миокарда – для снижения риска смертности и заболеваемости у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда и больных со стабильной дисфункцией левого желудочка (показатель фракции выброса < 40%);
• хроническая сердечная недостаточность – с целью снижения риска смертности и заболеваемости у пациентов с ХСН II ФК, при дисфункции левого желудочка (показатель фракции выброса < 35%).

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• тяжелая печеночная недостаточность (больше 9 баллов по шкале Чайлда – Пью);
• почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов с ХСН II ФК;
• содержание калия в сыворотке крови на момент начала лечения > 5,0 ммоль/л;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• повышенная чувствительность к препарату.

Не следует применять тройную комбинацию эплеренона с антагонистами рецепторов ангиотензина II и ингибитором АПФ.

Относительные (требующие осторожности):

• пожилой возраст;
• одновременное применение варфарина и дигоксина в дозах, близких к максимальным терапевтическим, такролимуса, циклоспорина, препаратов лития, ингибиторов АПФ, сильных индукторов изофермента CYP3A4, антагонистов рецепторов ангиотензина II;
• нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);
• микроальбуминурия и сахарный диабет 2 типа.

Инструкция по применению Инспры: способ и дозировка

Покрытые оболочкой таблетки принимают внутрь 1 раз в сутки. Прием пищи на эффективность Инспры не влияет.

Начальная доза составляет 25 мг, через 4 недели суточную дозировку увеличивают до 50 мг в 1 прием (под контролем уровня калия в сыворотке крови).

Поддерживаемая доза при инфаркте миокарда обычно составляет 50 мг 1 раз в сутки.

При хронической сердечной недостаточности II ФК по классификации NYHA после временного прекращения приема Инспры из-за повышения содержания калия в сыворотке крови ≥ 6 ммоль/л возобновлять терапию можно после достижения уровня калия в сыворотке до отметки < 5 ммоль/л, доза препарата при этом должна составлять 25 мг, принимаемых 1 раз в сутки через день.

При комбинированном применении средств со слабым или умеренно выраженным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (к примеру, верапамила, амиодарона, дилтиазема, флуконазола, саквинавира или эритромицина) доза Инспры (и начальная, и поддерживающая) составляет 25 мг 1 раз в сутки.

Подбор дозы после начала лечения в зависимости от содержания калия в сыворотке крови:

• < 5,0 ммоль/л: дозу увеличивают до 25 мг 1 раз в сутки, если была назначена доза 25 мг через день; до 50 мг 1 раз в сутки, если была назначена доза 25 мг 1 раз в сутки;
• 5,0–5,4 ммоль/л: доза остается прежней;
• 5,5–5,9 ммоль/л: дозу снижают до 25 мг 1 раз в сутки, если была назначена доза 50 мг 1 раз в сутки; до 25 мг через день, если была назначена доза 25 мг 1 раз в сутки, временно отменяют препарат, если была назначена до 25 мг через день;
• > 6,0 ммоль/л: препарат отменяют.

Побочные действия

Распределение нежелательных реакций по частоте: часто – от > 1/100 до < 1/10; нечасто – от > 1/1000 до < 1/100, частота неизвестна – по имеющимся данным частота не может быть подсчитана.

Возможные побочные эффекты по системно-органным классам:

• нервная система: часто – головокружение, обморок; нечасто – астения, недомогание, гипестезия, головная боль;
• дыхательная система: часто – кашель, нечасто – фарингит;
• сердечно-сосудистая система: часто – выраженное снижение артериального давления, инфаркт миокарда; нечасто – фибрилляция предсердий, тахикардия, тромбоз артерий нижних конечностей, недостаточность левого желудочка, ортостатическая гипотензия;
• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): часто – запор, диарея, тошнота; нечасто – метеоризм, рвота;
• почки и мочевыводящие пути: часто – нарушение функции почек;
• печень и желчевыводящие пути: нечасто – холецистит;
• система кроветворения и лимфатическая система: нечасто – эозинофилия;
• опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто – мышечно-скелетные боли, судороги в икроножных мышцах; нечасто – боль в спине;
• кожные покровы и подкожно-жировая клетчатка: часто – зуд кожи; нечасто – сыпь, повышенное потоотделение; частота неизвестна – ангионевротический отек;
• психические расстройства: нечасто – бессонница;
• инфекции: нечасто – гинекомастия, пиелонефрит;
• нарушения метаболизма и питания: часто – гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, дегидратация; нечасто – гипотиреоз, гипонатриемия;
• лабораторные показатели: нечасто – рост концентрации глюкозы в сыворотке крови, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации остаточного азота мочевины и креатинина.

Передозировка

Сообщения о случаях передозировки эплеренона не поступали. Наиболее вероятными симптомами могут быть гиперкалиемия и выраженное снижение артериального давления. При гиперкалиемии рекомендуется проведение стандартной терапии, при снижении артериального давления – поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. Эплеренон активно связывается с активированным углем.

Особые указания

До начала терапии, в течение первой недели лечения, через месяц после назначения препарата и далее периодически следует определять содержание калия в сыворотке крови.

Инспра может способствовать развитию гиперкалиемии, что обусловлено механизмом действия эплеренона. В связи с этим перед назначением препарата и при изменении дозы необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови. При продолжении лечения контроль концентрации калия стоит проводить пациентам, относящимся к группе риска развития гиперкалиемии. К таковым относятся пожилые лица, больные сахарным диабетом и люди с почечной недостаточностью. По этой же причине не рекомендуется после окончания курса лечения Инспрой принимать препараты калия. Уменьшение дозы эплеренона способствует снижению содержания калия в сыворотке крови. В ходе исследования было установлено, что одновременное применение гидрохлортиазида препятствует повышению уровня калия в сыворотке крови.

В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 применение препарата Инспра не рекомендуется.

Также следует избегать сочетанного назначения препаратов, содержащих литий, такролимуса и циклоспорина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние эплеренона на психомоторные и когнитивные функции не изучалось, однако препарат может вызывать головокружение и обморок, поэтому во время терапии следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с возможными опасными последствиями.

Применение при беременности и лактации

Данных о безопасности применения Инспры у беременных нет. Препарат может быть назначен только в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза для женщины значительно превышает потенциальные риски для плода.

Выделяется ли эплеренон с грудным молоком неизвестно, поэтому необходимо оценивать ситуацию индивидуально с врачом – стоит прервать грудное вскармливание либо воздержаться от назначения препарата.

Применение в детском возрасте

Опыт применения эплеренона у пациентов возрастной группы до 18 лет отсутствует. Детям и подросткам назначать препарат не рекомендуется.

При нарушениях функции почек

Тяжелая недостаточность функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) является противопоказанием к применению препарата.

С осторожностью препарат Инспра необходимо применять при лечении пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Пациентам с ХСН II ФК и сопутствующими нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/минуту) начинать лечения следует с дозы 25 мг через день, далее возможна коррекция дозировки в зависимости от уровня калия в сыворотке крови.

При легких нарушениях функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку в случае ухудшения состояния почек увеличивается степень гиперкалиемии, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

При нарушениях функции печени

Тяжелые нарушения функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью) являются противопоказанием к применению Инспры.

При нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести не требуется коррекция начальной дозы эплеренона.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста коррекция начальной дозы препарата не требуется.

Вследствие возрастного снижения функции почек у пожилых людей повышается риск развития гиперкалиемии, особенно если имеются сопутствующие заболевания, которые способствуют повышению концентрации эплеренона в сыворотке крови – нарушения функции печени легкой или умеренной степени тяжести. По этой причине периодически во время лечения Инспрой показано определение концентрации калия в сыворотке крови.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

• препараты, содержащие литий: есть риск повышения концентрации лития и развития интоксикации. В случаях, когда одновременное применение средств клинически обосновано, необходим контроль концентрации лития в плазме крови;
• нестероидные противовоспалительные средства: риск развития острой почечной недостаточности, особенно у пациентов из группы риска (дегидратация, пожилой возраст). Если одновременное применение средств клинически обосновано, необходимо обеспечить контроль функции почек и адекватный водный режим;
• калийсберегающие диуретики и препараты калия: возрастает риск развития гиперкалиемии (нерекомендуемая комбинация);
• триметоприм: повышается риск развития гиперкалиемии. Если одновременное применение средств клинически обосновано, необходим контроль содержания калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пожилых людей и пациентов с почечной недостаточностью;
• амифостин, баклофен, нейролептики, трициклические антидепрессанты: может усиливаться антигипертензивное действие и/или повыситься риск развития ортостатической гипотензии;
• антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ: возрастает вероятность развития гиперкалиемии, особенно у пожилых людей и больных с нарушением функции почек, вследствие этого необходим тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови, не следует применять тройную комбинацию эплеренона с ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II;
• тетракозактид, глюкокортикоиды: возможна задержка натрия и жидкости;
• альфа1-адреноблокаторы (альфузозин, празозин): может усиливаться антигипертензивное действия, повышаться риск развития ортостатической гипотензии, по этой причине показан контроль артериального давления, особенно при изменении положения тела;
• такролимус, циклоспорин: появляется риск нарушения функции почек, повышается вероятность развития гиперкалиемии. По возможности следует избегать подобных комбинаций. Если во время лечения Инспрой требуется назначение такролимуса или циклоспорина, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Фармакокинетические взаимодействия

• варфарин: клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не выявлено. Следует соблюдать осторожностью, если варфарин показано применять в дозе, близкой к максимальной терапевтической;
• дигоксин: его AUC увеличивается на 16%. Следует соблюдать осторожность, если дигоксин показано применять в дозе, близкой к максимальной терапевтической;
• субстраты изофермента CYP3A4 (например, мидазолам, цизаприд): признаки фармакокинетического взаимодействия не выявлены;
• антациды: значительное взаимодействие не предполагается;
• индукторы изофермента CYP3A4: зверобой продырявленный – снижается AUC эплеренона на 30%, рифампицин и другие более сильные индукторы – возможно более выраженное снижение AUC и эффективности эплеренона (нерекомендуемая комбинация);
• слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (амиодарон, эритромицин, верапамил, флуконазол, дилтиазем, саквинавир): степень увеличения AUC варьирует от 98% до 187%. При необходимости применения подобной комбинации, доза эплеренона не должна превышать 25 мг;
• сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (нефазод, телитромицин, кларитромицин, ритонавир, итраконазол, нелфинавир, кетоконазол): возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие (противопоказанные комбинации).

Согласно данным исследований in vitro, эплеренон не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2. Вещество не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Аналоги

Аналогами Инспры являются: Декриз, Эспиро, Рениаль, Эплетор.

Срок и условия хранения

Срок годности – 3 года.

Беречь от детей. Хранить не превышая температуру 30 °С.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Инспре

Отзывы об Инспре врачей, которые назначают препарат по показаниям, положительные. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и больных, перенесших инфаркт миокарда, уменьшаются отеки мягких тканей и застойные явления, снижается повышенное артериальное давление, улучшается диастолическая функция желудочка, отмечается значительное снижение пред- и постнагрузки на сердце, замедляется развитие и прогрессирование гипертрофии левого желудочка сердца.

Цена на Инспру в аптеках

Цена на Инспру составляет 2250–2800 за 30 таблеток в дозе 25 мг, 2450–3200 за 30 таблеток в дозе 50 мг.